La retinopatia associata al cancro (Cancer Associated Retinopathy; CAR) è una malattia degenerativa autoimmune della retina che si verifica in concomitanza con tumori maligni. È considerata una delle manifestazioni oftalmiche della sindrome paraneoplastica 1).
Il concetto di malattia e il meccanismo autoimmune sono stati chiariti tra gli anni ‘70 e ‘80. Le cellule tumorali esprimono antigeni che reagiscono in modo crociato con le proteine retiniche, portando alla produzione di autoanticorpi che danneggiano i fotorecettori.
Nella classificazione della retinopatia autoimmune (AIR), si distinguono il tipo associato a tumore (tumoral AIR) e il tipo non associato a tumore (non-tumoral AIR; npAIR). Il tipo associato a tumore include la CAR e la retinopatia associata a melanoma (MAR)1).
Il tumore causale più frequente è il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), seguito da tumori gastrointestinali, ginecologici, mammari, renali, pancreatici e linfomi. L’età di insorgenza è compresa tra 40 e 85 anni, senza una chiara differenza di genere. Nella serie di 209 casi di Adamus è stata riportata una predominanza femminile.
Sono stati segnalati eventi avversi immuno-correlati oculari associati agli ICI, e la diagnosi differenziale con i sintomi retinici simili a CAR/MAR può essere problematica3).
In molti casi, i sintomi oculari precedono la diagnosi di cancro. Sebbene sia una malattia relativamente rara, la diagnosi oftalmica può portare alla scoperta di un cancro sistemico. In pazienti di età superiore a 50 anni con reperti del fondo oculare simili alla retinite pigmentosa (RP) e senza storia familiare, si deve sospettare la CAR e considerare una ricerca sistemica 4).
I sintomi soggettivi della CAR sono caratterizzati da una riduzione indolore e subacuta della vista bilaterale (spesso asimmetrica). Progredisce nell’arco di settimane o mesi.
Le caratteristiche dei sintomi variano a seconda dell’anticorpo causale. I casi positivi per anticorpi anti-recoverina presentano un rapido e grave calo della vista, spesso con formazione di scotomi paracentrali fino all’equatore. I casi positivi per anticorpi anti-enolasi tendono a mostrare una riduzione della vista centrale relativamente lenta e asimmetrica.
Come caso rappresentativo, è stato riportato quanto segue 1).
Bordin et al. (2023) caso 1: donna di 58 anni. Dopo lobectomia per tumore polmonare destro, ha riferito progressiva riduzione dell’acuità visiva, restringimento del campo visivo e scotomi bilaterali. La migliore acuità visiva corretta era 20/401). Caso 2: uomo di 66 anni. Anamnesi di nefrectomia per tumore renale 1,5 anni prima, con progressiva e indolore riduzione dell’acuità visiva. Occhio destro: 20/200, occhio sinistro: movimento della mano.
In caso di rapido calo della vista durante la somministrazione di ICI, è necessario valutare contemporaneamente l’infiammazione oculare correlata al farmaco, l’AIR correlata al tumore e le lesioni metastatiche 3).
Tipo a prevalenza bastoncellare
Sintomi principali: cecità notturna, restringimento del campo visivo, scotoma anulare
Anticorpo rappresentativo: anticorpo anti-recoversina
Velocità di progressione: rapida (da settimane a mesi)
Caratteristiche: improvvisa e grave riduzione dell’acuità visiva. Tipico scotoma paracentrale fino all’equatore.
Forma a predominanza conica
Sintomi principali: fotofobia, scotoma centrale, anomalie della visione dei colori
Anticorpo rappresentativo: anticorpo anti-enolasi
Velocità di progressione: relativamente lenta e asimmetrica
Caratteristica: la visione centrale viene compromessa precocemente.
Nelle fasi iniziali, il fondo oculare può apparire quasi normale, rendendo difficile la diagnosi.
La tabella seguente mostra le principali caratteristiche cliniche in base all’autoanticorpo.
| Autoanticorpo | Sintomi principali | Velocità di progressione |
|---|---|---|
| Anti-recoverina | Grave e rapida riduzione dell’acuità visiva | Rapida |
| Anti-enolasi | Riduzione asimmetrica della visione centrale | Lenta |
Le cellule tumorali esprimono in modo ectopico proteine retiniche normalmente dotate di privilegio immunitario, portando alla produzione di autoanticorpi contro di esse. Il mimetismo molecolare (molecular mimicry) gioca un ruolo importante 1). I principali autoanticorpi sono i seguenti.
Gli ICI rimuovono i checkpoint immunitari, predisponendo a eventi avversi oculari autoimmuni. In caso di sintomi retinici, è importante distinguere tra eventi avversi oculari correlati al farmaco e AIR correlati al tumore3).
Il carcinoma polmonare a piccole cellule è il più frequente, seguito da cancro al seno, tumori gastrointestinali, tumori ginecologici, cancro renale, cancro pancreatico e linfoma. Nel caso della MAR, il melanoma maligno è il principale tumore causale.
Non esistono criteri diagnostici stabiliti; la diagnosi viene effettuata combinando reperti clinici, esami elettrofisiologici, test degli autoanticorpi e screening oncologico sistemico.
È l’esame più importante per la diagnosi. È indispensabile anche per la differenziazione tra CAR e MAR.
In un rapporto su un bambino di 2 anni con APECED (poliendocrinopatia autoimmune-candidosi-displasia ectodermica), l’elettroretinogramma non era registrabile e l’OCT ha mostrato la scomparsa di ELM ed EZ 2).
Gli autoanticorpi retinici possono essere positivi anche in soggetti sani e in npAIR, quindi non è possibile una diagnosi definitiva da soli. Poiché il titolo anticorpale varia, si raccomandano almeno tre misurazioni.
Per la ricerca di tumori sistemici, si considerano radiografia del torace, TC, esami del sangue, TC addominale, PET, colonscopia, valutazione della mammella e dell’apparato urogenitale. In pazienti di età ≥50 anni con quadro fundoscopico simile alla RP e senza storia familiare, si deve tenere presente una ricerca sistemica 4).
La tabella seguente mostra le principali differenze tra CAR e MAR.
| Caratteristica | CAR | MAR |
|---|---|---|
| Cellule danneggiate | Fotorecettori | Cellule bipolari |
| Reperti elettroretinografici | Riduzione delle onde a e b | Elettroretinogramma negativo |
| Tumore causale | Vari, come carcinoma polmonare | Melanoma maligno |
La sola positività degli autoanticorpi anti-retina non è sufficiente per la diagnosi definitiva di CAR. Possono risultare positivi anche in soggetti sani o in npAIR, e il titolo anticorpale può variare. È necessario valutare complessivamente i reperti elettrofisiologici e morfologici come elettroretinogramma, OCT e FAF, nonché la presenza o assenza di tumori maligni sistemici.
Il reperto elettroretinografico è il principale punto di differenziazione. Nella CAR, sia le onde a che b dei coni e dei bastoncelli sono ridotte, mentre nella MAR si osserva un elettroretinogramma negativo (onda a normale, onda b marcatamente ridotta). Inoltre, nella MAR il tumore causale è spesso il melanoma maligno, mentre nella CAR prevalgono il carcinoma polmonare a piccole cellule e altri. Anche le cellule danneggiate differiscono: nella CAR sono i fotorecettori, nella MAR le cellule bipolari.
Non esistono linee guida terapeutiche stabilite. L’obiettivo del trattamento non è il recupero completo ma la stabilizzazione della funzione, con l’attenzione principale rivolta a rallentare la progressione 1).
Nel rapporto di Bordin et al. (2023), in un caso in cui gli steroidi orali e gli steroidi sottotenoniani erano inefficaci e i farmaci immunosoppressori sistemici erano intollerabili, la somministrazione di Ozurdex ogni 6 mesi ha portato a una stabilizzazione funzionale 1).
Si ritiene che Ozurdex controlli l’infiammazione locale attraverso un rilascio sostenuto del farmaco per 3-4 mesi e contribuisca alla ricostruzione della barriera emato-retinica (BRB). Anche nel monitoraggio del titolo anticorpale anti-recoveirina, è stata confermata una diminuzione del titolo anticorpale dopo la somministrazione di Ozurdex 1).
L’anticorpo anti-recettore dell’IL-6 (tocilizumab, sarilumab) è stato riportato per l’applicazione nella npAIR con edema maculare cistoide refrattario 1).
Anche dopo la resezione del tumore primario, la chemioterapia e la radioterapia, spesso non si ottiene un miglioramento della vista a causa degli autoanticorpi già circolanti nell’organismo 1). Il trattamento del tumore viene effettuato come gestione sistemica, ma è difficile aspettarsi un miglioramento delle lesioni oculari solo con questo.
Nei casi di retinopatia associata ad APECED, è stato riportato che la progressione della degenerazione retinica non si è arrestata nonostante la terapia immunosoppressiva 2).
Anche trattando il tumore primario, gli autoanticorpi già prodotti e circolanti nell’organismo difficilmente scompaiono, quindi spesso non si ottiene un recupero della vista1). Il trattamento del tumore è indispensabile per la gestione sistemica, ma l’effetto di miglioramento sulle lesioni oculari è limitato. L’obiettivo del trattamento dovrebbe essere la stabilizzazione della funzione visiva.
Quando le cellule tumorali esprimono ectopicamente proteine normalmente espresse solo in siti immunologicamente privilegiati (retina), il sistema immunitario le riconosce e produce autoanticorpi. Questo mimetismo molecolare è il punto di partenza del danno retinico1).
Si ritiene che gli anticorpi anti-recoversina penetrino nelle cellule, alterino l’omeostasi del calcio e inducano l’apoptosi. Nella CAR, sia i fotorecettori a bastoncello che quelli a cono vengono danneggiati contemporaneamente4).
La MAR ha meccanismi diversi e coinvolge autoanticorpi contro la proteina di membrana delle cellule bipolari (TRPM1). La differenza nelle cellule danneggiate si manifesta come differenza nei reperti elettroretinografici sopra menzionati (nella CAR riduzione delle onde a+b, nella MAR ERG negativo).
Gli ICI potenziano la risposta dei linfociti T e possono indurre infiammazione autoimmune. In ambito oftalmologico sono stati riportati eventi avversi come uveite, infiammazione oculare e secchezza oculare3).
In caso di sintomi retinici durante l’uso di ICI, è necessario differenziare tra eventi avversi oculari correlati al farmaco, retinopatia autoimmune paraneoplastica e metastasi tumorali, basandosi sul decorso clinico e sugli esami di imaging.
Ozurdex sta attirando l’attenzione come opzione di trattamento locale per i casi in cui la terapia immunosoppressiva sistemica è difficile. Nel rapporto di caso di Bordin et al. (2023), la somministrazione ripetuta ogni 6 mesi ha portato alla stabilizzazione della funzione e a una riduzione del titolo anticorpale anti-recoveirina 1). La combinazione con il monitoraggio degli autoanticorpi dopo la somministrazione potrebbe consentire la valutazione della risposta al trattamento.
Con la diffusione degli ICI, è cresciuta la necessità di distinguere gli eventi avversi oculari correlati ai farmaci da CAR/MAR 3). La diagnosi precoce e lo sviluppo di protocolli di intervento appropriati sono sfide future.
Anticorpi anti-recettore dell’IL-6 come tocilizumab e sarilumab sono utilizzati per l’AIR con edema maculare cistoide refrattario, e si sta valutando la loro applicazione anche per la CAR1).
Nei modelli di ratto con CAR, i bloccanti dei canali del calcio si sono dimostrati efficaci, e si prevedono future ricerche come intervento sul disturbo dell’omeostasi del calcio causato dagli anticorpi anti-recoveirina.
Nell’APECED causata da mutazioni del gene AIRE, sono stati riportati casi di retinopatia autoimmune che si manifesta già nell’infanzia 2). Nel rapporto di Sakaguchi et al. (2021), l’elettroretinogramma era già non registrabile all’età di 2 anni, suggerendo l’importanza di un intervento precoce, ma non esiste ancora una terapia efficace consolidata 2).
