Die Krebs-assoziierte Retinopathie (Cancer Associated Retinopathy; CAR) ist eine autoimmune Netzhautdegeneration, die im Zusammenhang mit bösartigen Tumoren auftritt. Sie wird als eine ophthalmologische Manifestation des paraneoplastischen Syndroms betrachtet 1).
In den 1970er- und 1980er-Jahren wurden das Krankheitskonzept und der autoimmune Mechanismus geklärt. Tumorzellen exprimieren ektop Antigene, die mit retinalen Proteinen kreuzreagieren, was zur Produktion von Autoantikörpern führt, die die Photorezeptoren schädigen.
Bei der Klassifikation der Autoimmunretinopathie (AIR) wird zwischen tumorassoziierten (tumoral AIR) und nichttumorassoziierten Formen (non-tumoral AIR; npAIR) unterschieden. Zu den tumorassoziierten Formen gehören CAR und die Melanom-assoziierte Retinopathie (MAR)1).
Der häufigste auslösende Tumor ist das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC), gefolgt von gastrointestinalen, gynäkologischen, Brust-, Nieren-, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Lymphomen. Das Erkrankungsalter liegt zwischen 40 und 85 Jahren, ein Geschlechtsunterschied ist nicht eindeutig. In einer Serie von 209 Fällen von Adamus wurde eine weibliche Dominanz berichtet.
Es gibt Berichte über okuläre immunbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit ICI, und die Abgrenzung zu CAR/MAR-ähnlichen Netzhautsymptomen kann problematisch sein3).
In vielen Fällen treten die Augensymptome vor der Krebsdiagnose auf. Obwohl es sich um eine relativ seltene Erkrankung handelt, kann die augenärztliche Diagnose zur Entdeckung eines systemischen Krebses führen. Bei Patienten über 50 Jahren mit Fundusbefunden ähnlich einer Retinitis pigmentosa (RP) ohne Familienanamnese sollte ein CAR in Betracht gezogen und eine systemische Untersuchung erwogen werden 4).
Die subjektiven Symptome der CAR sind gekennzeichnet durch einen subakuten, bilateralen (oft asymmetrischen), schmerzlosen Sehverlust, der über Wochen bis Monate fortschreitet.
Die Symptome variieren je nach verantwortlichem Antikörper. Bei Patienten mit Anti-Recoverin-Antikörpern kommt es zu einem schnellen und schweren Sehverlust, wobei häufig parazentrale bis äquatoriale Skotome auftreten. Bei Patienten mit Anti-Enolase-Antikörpern zeigt sich tendenziell ein relativ langsamer, asymmetrischer zentraler Sehverlust.
Als typischer Fall wird folgender Bericht angeführt 1).
Bordin et al. (2023) Fall 1: 58-jährige Frau. Nach einer Lobektomie eines Lungentumors der rechten Seite klagte sie über fortschreitende Sehverschlechterung, Gesichtsfeldeinschränkung und beidseitige Skotome. Der bestkorrigierte Visus betrug 20/401). Fall 2: 66-jähriger Mann. Er hatte vor 1,5 Jahren eine Nephrektomie wegen eines Nierentumors erhalten und zeigte eine fortschreitende, schmerzlose Sehverschlechterung. Rechtes Auge 20/200, linkes Auge Handbewegungen.
Bei einem raschen Sehverlust unter ICI-Therapie sollten medikamentenbedingte Augenentzündungen, tumorassoziierte AIR und metastatische Läsionen parallel beurteilt werden 3).
Stäbchen-dominanter Typ
Hauptsymptome: Nachtblindheit, Gesichtsfeldeinschränkung, Ringskotom
Repräsentativer Antikörper: Anti-Recoverin-Antikörper
Progressionsgeschwindigkeit: rasch (Wochen bis Monate)
Merkmale: Plötzlicher schwerer Sehverlust. Typisch sind parazentrale bis äquatoriale Skotome.
Zapfen-dominanter Typ
Hauptsymptome: Photophobie, zentrales Skotom, Farbsehstörungen
Typischer Antikörper: Anti-Enolase-Antikörper
Fortschrittsgeschwindigkeit: relativ langsam, asymmetrisch
Merkmal: Das zentrale Sehen wird früh beeinträchtigt.
Im Frühstadium kann der Augenhintergrund nahezu normal erscheinen, was die Diagnose erschwert.
Die folgende Tabelle zeigt die wichtigsten klinischen Merkmale nach Autoantikörpern.
| Autoantikörper | Hauptsymptome | Progressionsgeschwindigkeit |
|---|---|---|
| Anti-Recoverin | Akute schwere Sehverschlechterung | Rapid |
| Anti-Enolase | Asymmetrische zentrale Sehverschlechterung | Langsam |
Tumorzellen exprimieren ektopisch normalerweise immunprivilegierte Netzhautproteine, gegen die Autoantikörper produziert werden. Molekulare Mimikry spielt eine wichtige Rolle 1). Die wichtigsten Autoantikörper sind:
ICIs heben Immun-Checkpoints auf und bilden den Hintergrund für autoimmune okuläre unerwünschte Ereignisse. Bei Auftreten von Netzhautsymptomen ist die Unterscheidung zwischen medikamentenbedingten okulären unerwünschten Ereignissen und tumorassoziierten AIR wichtig 3).
Am häufigsten ist das kleinzellige Lungenkarzinom, gefolgt von Brustkrebs, gastrointestinalen Tumoren, gynäkologischen Tumoren, Nierenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Lymphomen. Bei MAR ist das maligne Melanom der Haupttumor.
Es gibt keine etablierten diagnostischen Kriterien; die Diagnose wird durch eine Kombination aus klinischen Befunden, elektrophysiologischen Untersuchungen, Autoantikörpertests und einem Ganzkörper-Krebs-Screening gestellt.
Dies ist die wichtigste Untersuchung für die Diagnose. Sie ist auch für die Unterscheidung zwischen CAR und MAR unerlässlich.
In einem Bericht über ein 2-jähriges Kind mit APECED (Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermale Dystrophie) war das Elektroretinogramm nicht ableitbar, und die OCT zeigte einen Verlust der ELM und EZ 2).
Netzhaut-Autoantikörper können auch bei gesunden Personen und bei npAIR positiv sein, sodass eine alleinige definitive Diagnose nicht möglich ist. Da der Antikörpertiter schwankt, werden mindestens drei Messungen empfohlen.
Als Ganzkörper-Krebs-Screening werden Thorax-Röntgen/CT, Blutuntersuchungen, Abdomen-CT, PET, Koloskopie sowie Beurteilung von Brust und Urogenitaltrakt in Betracht gezogen. Bei Patienten über 50 Jahren mit RP-ähnlichem Fundusbefund ohne Familienanamnese sollte eine systemische Suche in Betracht gezogen werden 4).
Die folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale zwischen CAR und MAR.
| Merkmal | CAR | MAR |
|---|---|---|
| Störungszellen | Sehzellen | Bipolare Zellen |
| Elektroretinogramm-Befund | a-Welle und b-Welle vermindert | Negatives Elektroretinogramm |
| Ursprungstumor | Lungenkrebs u.a. vielfältig | Malignes Melanom |
Ein positiver Anti-Netzhaut-Autoantikörper allein reicht nicht für die Diagnose einer CAR aus. Auch bei gesunden Personen und npAIR kann er positiv sein, und der Antikörpertiter schwankt. Eine Beurteilung erfordert die Kombination von elektrophysiologischen und morphologischen Befunden wie Elektroretinogramm, OCT und FAF sowie das Vorhandensein oder Fehlen eines systemischen malignen Tumors.
Der größte Unterscheidungspunkt ist der Befund im Elektroretinogramm. Bei CAR sind sowohl die a-Welle als auch die b-Welle der Stäbchen und Zapfen reduziert, während bei MAR ein negatives Elektroretinogramm (normale a-Welle, stark reduzierte b-Welle) vorliegt. Zudem ist bei MAR das maligne Melanom der häufigste auslösende Tumor, während bei CAR das kleinzellige Lungenkarzinom häufiger ist. Auch die geschädigten Zellen unterscheiden sich: Bei CAR sind es die Photorezeptoren, bei MAR die Bipolarzellen.
Es gibt keine etablierten Behandlungsleitlinien. Ziel der Behandlung ist nicht die vollständige Genesung, sondern die Stabilisierung der Funktion, wobei der Schwerpunkt auf der Verhinderung des Fortschreitens liegt 1).
Bordin et al. (2023) berichteten, dass bei Patienten, bei denen orale Steroide und subtenonale Steroide unwirksam waren und systemische Immunsuppressiva nicht vertragen wurden, die Gabe von Ozurdex alle sechs Monate zu einer funktionellen Stabilisierung führte1).
Ozurdex kontrolliert durch eine anhaltende Wirkstofffreisetzung über 3–4 Monate die lokale Entzündung und trägt vermutlich zur Wiederherstellung der Blut-Retina-Schranke (BRB) bei. Auch die Überwachung des Anti-Recoverin-Antikörpertiters zeigte nach Ozurdex-Gabe einen Abfall des Antikörpertiters1).
Der Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper (Tocilizumab, Sarilumab) wurde bei therapierefraktärer npAIR mit zystoidem Makulaödem eingesetzt1).
Selbst nach Resektion des Primärtumors, Chemotherapie und Strahlentherapie wird häufig keine Besserung des Sehvermögens erreicht, da bereits zirkulierende Autoantikörper im Körper vorhanden sind 1). Die Tumortherapie wird als systemische Behandlung durchgeführt, aber allein dadurch ist eine Besserung der Augenveränderungen schwierig zu erwarten.
Bei APECED-assoziierten Retinopathiefällen wurde berichtet, dass die Netzhautdegeneration trotz Immunsuppression nicht zum Stillstand kam 2).
Auch wenn der Primärtumor behandelt wird, verschwinden die bereits im Körper produzierten und zirkulierenden Autoantikörper nur schwer, sodass häufig keine Sehverbesserung erreicht wird 1). Die Tumortherapie ist für das systemische Management unerlässlich, aber die Verbesserung der Augenveränderungen ist begrenzt. Das Behandlungsziel sollte auf die Stabilisierung der Sehfunktion ausgerichtet sein.
Wenn Tumorzellen Proteine ektop exprimieren, die normalerweise nur in immunprivilegierten Geweben (Netzhaut) vorkommen, erkennt das Immunsystem diese und produziert Autoantikörper. Diese molekulare Mimikry ist der Ausgangspunkt der Netzhautschädigung 1).
Es wird angenommen, dass Anti-Recoverin-Antikörper in Zellen eindringen, die Kalziumhomöostase stören und Apoptose auslösen. Bei CAR werden sowohl Stäbchen- als auch Zapfenphotorezeptoren gleichzeitig geschädigt 4).
MAR hat unterschiedliche Mechanismen und beinhaltet Autoantikörper gegen das Membranprotein der Bipolarzellen (TRPM1). Der Unterschied in den geschädigten Zellen zeigt sich in den oben genannten Unterschieden der Elektroretinogramm-Befunde (CAR: verminderte a- und b-Welle, MAR: negatives ERG).
ICIs verstärken die T-Zell-Antwort und können autoimmune Entzündungen auslösen. Im ophthalmologischen Bereich wurden unerwünschte Ereignisse wie Uveitis, Augenentzündung und trockenes Auge berichtet3).
Treten während der ICI-Anwendung Netzhautsymptome auf, sollten medikamentenbedingte okuläre unerwünschte Ereignisse, paraneoplastische autoimmune Retinopathie und Tumor metastasen anhand des klinischen Verlaufs und bildgebender Verfahren differenziert werden.
Ozurdex wird als lokale Behandlungsoption für Fälle, bei denen eine systemische Immunsuppression schwierig ist, beachtet. In einem Fallbericht von Bordin et al. (2023) führte die wiederholte Gabe alle sechs Monate zu einer Stabilisierung der Funktion, und es wurde auch ein Rückgang der Anti-Recoverin-Antikörpertiter festgestellt 1). Die Kombination mit einer postoperativen Autoantikörperüberwachung könnte eine Bewertung des Therapieansprechens ermöglichen.
Mit der Verbreitung von ICI steigt die Notwendigkeit, arzneimittelbedingte okuläre unerwünschte Ereignisse von CAR/MAR zu unterscheiden 3). Die Entwicklung von Protokollen für die Frühdiagnose und geeignete Interventionen ist eine zukünftige Herausforderung.
Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper wie Tocilizumab und Sarilumab werden bei AIR mit therapierefraktärem zystoidem Makulaödem eingesetzt, und eine Anwendung bei CAR wird ebenfalls untersucht1).
In CAR-Rattenmodellen wurde gezeigt, dass Kalziumkanalblocker wirksam sind, und zukünftige Forschung wird als Intervention bei der durch Anti-Recoverin-Antikörper verursachten Störung der Kalziumhomöostase erwartet.
Bei APECED, das durch eine Mutation des AIRE-Gens verursacht wird, wurden Fälle berichtet, bei denen bereits im Kindesalter eine autoimmune Retinopathie auftritt 2). Sakaguchi et al. (2021) berichteten, dass das Elektroretinogramm bei einem 2-jährigen Kind nicht mehr ableitbar war, was auf die Bedeutung einer frühzeitigen Intervention hinweist, jedoch ist eine wirksame Behandlung noch nicht etabliert 2).
