Das Enhanced S-Cone-Syndrom (ESCS) ist eine autosomal-rezessive, fortschreitende Netzhautdegeneration, bei der die Stäbchen (für das Dämmerungssehen zuständige Photorezeptoren) fehlen und die S-Zapfen (kurzwelliges, blaues Licht wahrnehmende Zapfen) abnormal vermehrt sind. Es wurde erstmals 1990 von Marmor und Jacobson beschrieben 1).
Das Hauptverantwortliche Gen ist NR2E3 (15q22.32; nukleäre Rezeptor-Superfamilie), bei dem über 75 Mutationen identifiziert wurden 2). Auch Mutationen in NRL (Neural Retina Leucine zipper) können denselben Phänotyp verursachen 1, 3).
Das Goldmann-Favre-Syndrom (GFS) wird als Phänotyp desselben Krankheitsspektrums wie ESCS angesehen 3), und es wurde über Fälle berichtet, bei denen die Diagnose über Jahrzehnte hinweg verwechselt wurde. García Caride et al. (2021) berichteten von einem Fall, der 30 Jahre lang fälschlicherweise als gyrate Atrophie diagnostiziert wurde und bei dem die genetische Analyse eine homozygote NRL: c.238C>T (p.Gln80*)-Mutation ergab, die ESCS bestätigte 3).
In der normalen Netzhaut machen S-Zapfen etwa 8–10 % aller Zapfen aus. In postmortalen Netzhautgeweben von ESCS-Patienten wurde berichtet, dass etwa 92 % der Photorezeptoren S-Zapfen waren 2), was das Ausmaß der abnormalen Vermehrung verdeutlicht.
Derzeit wird angenommen, dass es sich um Phänotypen innerhalb desselben Krankheitsspektrums handelt. Sie weisen gemeinsame NR2E3/NRL-Genmutationen auf und teilen charakteristische elektroretinografische Befunde. Klinisch gibt es viele Überschneidungen, und in der Vergangenheit wurden Fälle mit diagnostischer Verwirrung berichtet3).
Fundusbefund
Münzenförmige Pigmentablagerungen: Typischer Befund bei etwa 85% der Patienten1).
Makulaschisis: Schichtspaltung der inneren Netzhaut. Wichtiger Befund, der mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) nachgewiesen werden kann1, 2, 4).
Geschlängelte Netzhautgefäße: Abnormer Verlauf der Blutgefäße2).
Subkapsulärer Katarakt: Tritt in fortgeschrittenen Fällen auf3).
Bildgebende und Untersuchungsbefunde
SD-OCT: Zeigt Makulaschisis, Netzhautverdickung und eine charakteristische zweischichtige Struktur1).
FAF (Fundus-Autofluoreszenz): Charakteristisch ist ein doppelter hyperautofluoreszenter Ring2).
Glaskörperbefund: Vorhandensein von Glaskörperzellen1).
CME (zystoides Makulaödem): Tritt als eine Form der Makulaveränderung auf1, 4).
da Palma et al. (2023) berichteten über eine 33-jährige Frau mit ESCS, die einen doppelten hyperfluoreszierenden Ring in der FAF zeigte2). Dieses Ringmuster wurde bei einer Patientin mit NR2E3-Mutation (p.Arg309Gly) dokumentiert und durch einen 322-Gen-Panel-Test bestätigt.
Mit fortschreitender Erkrankung nimmt die Sehkraft ab, jedoch mit großen individuellen Unterschieden. Bei etwa 30% der Patienten sinkt die Sehkraft auf 20/100 (0,1) oder weniger. Makulaschisis oder zystoides Makulaödem (CME) sind oft die Hauptursachen für den Sehverlust. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Diagnose und Untersuchungsmethoden“.
Übersicht über die ursächlichen Gene und den Pathomechanismus der ESCS.
| Gen | Chromosomenlokus | Hauptfunktion |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Unterdrückung von Zapfengenen in Stabvorläuferzellen |
| NRL | — | Transkriptionskontrolle der Photorezeptordifferenzierung |
NR2E3 fungiert in Stabvorläuferzellen während der Entwicklung als Transkriptionsfaktor, der die Differenzierung zu Zapfen unterdrückt1). Mutationen in diesem Gen beeinträchtigen die Stabdifferenzierung und führen zu einer übermäßigen Differenzierung der Photorezeptoren in den „Standardweg“ der S-Zapfen1). Für NR2E3 wurden über 75 krankheitsverursachende Mutationen berichtet2), und die Aminosäuresubstitution p.Arg309Gly führt nachweislich zu einer verringerten Proteinstabilität2).
NRL-Mutationen (z. B. c.238C>T; p.Gln80* homozygot) führen ebenfalls zum gleichen Phänotyp3). NRL ist ein Transkriptionsfaktor, der stromaufwärts von NR2E3 liegt und für die Induktion der Stabdifferenzierung unerlässlich ist.
Da es autosomal-rezessiv vererbt wird, wurden Fälle in Familien mit Blutsverwandtschaft berichtet4).
Das Elektroretinogramm ist die wichtigste und charakteristischste Untersuchung für die Diagnose von ESCS.
Die folgenden Befunde gelten als pathognomonisch für ESCS1):
In atypischen Fällen wurde auch über normale Stäbchen-ERG berichtet; der erste Bericht über ein normales Stäbchen-ERG bei ESCS liegt vor2). Die Existenz solcher atypischer Fälle unterstreicht die Bedeutung einer breiten genetischen Testung.
| Untersuchung | Hauptbefunde |
|---|---|
| SD-OCT | Makulaschisis, Netzhautverdickung, zweischichtige Struktur |
| FAF | Doppelter hyperfluoreszierender Ring |
| AOSLO | Zapfendichte 2- bis 3-fach normal |
AOSLO (adaptive Optik Scanning-Laser-Ophthalmoskop) ermöglicht die Visualisierung des Zapfenmosaiks bei ESCS in vivo und zeigte, dass die Zapfendichte 2- bis 3-fach höher ist als bei gesunden Kontrollen1). Die gesamte Photorezeptordichte war jedoch niedriger als normal, was darauf hindeutet, dass nur ein Teil der Photorezeptoren in den Zapfentyp umgewandelt wird1).
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die Gyratatrophie (gyrate atrophy). Beide Erkrankungen zeigen ähnliche Fundusbefunde (münzförmige Pigmentablagerungen, Nachtblindheit), aber bei der Gyratatrophie ist der Ornithinspiegel im Blut erhöht. Bei ESCS ist der Ornithinspiegel im Blut normal, was der Schlüssel zur Differenzierung ist3). Im Fall von García Caride et al. wurde der normale Ornithinspiegel übersehen, was zu einer 30-jährigen Fehldiagnose führte3).
Charakteristische Befunde im Elektroretinogramm (Ähnlichkeit der skotopischen und photopischen Wellenformen, fehlende Stäbchenantwort) gelten als krankheitsspezifisch für ESCS 1). Durch Bestimmung des Ornithinspiegels im Blut wird eine gyrate Atrophie ausgeschlossen, und mittels Genpanel-Test werden NR2E3/NRL-Mutationen bestätigt 2, 3). In atypischen Fällen kann das Stäbchen-ERG erhalten sein, was die genetische Testung wichtiger macht.
Eine kausale Therapie für ESCS ist derzeit nicht etabliert. Die Behandlung konzentriert sich hauptsächlich auf die symptomatische Therapie von Komplikationen.
Medikamentöse Therapie
Carboanhydrasehemmer (CAI): Erste Wahl bei Makulaschisis und zystoidem Makulaödem. Acetazolamid 500 mg/Tag systemisch 2) oder Dorzolamid-Augentropfen 4) werden eingesetzt.
Anti-VEGF-Therapie: Bei Fällen mit Typ-3-Neovaskularisation (NV3) wurde über die Wirksamkeit von Bevacizumab berichtet 4).
Chirurgische Therapie
Kataraktoperation: Wird bei fortgeschrittenen Fällen mit hinterer subkapsulärer Katarakt durchgeführt 3).
Grenzen der Behandlung: Es wurde bestätigt, dass Steroide bei Makulaschisis unwirksam sind1). Eine grundlegende Ersatz- oder Reparaturtherapie der Photorezeptoren befindet sich derzeit in der Forschungsphase.
Maldonado et al. (2021) berichteten, dass bei einem ESCS-Patienten mit fortschreitender Sehverschlechterung (20/200) nach Diagnose eines Typ-3-Neovaskularisationsgefäßes und achtmaliger Gabe von Bevacizumab die Sehschärfe auf 20/50 verbessert und stabilisiert werden konnte4). In diesem Fall wurde parallel auch eine Behandlung des zystoiden Makulaödems mit Dorzolamid-Augentropfen durchgeführt4).
Carboanhydrasehemmer (CAH) sind die erste Wahl. Durch systemische Gabe von Acetazolamid2) oder Dorzolamid-Augentropfen4) kann eine Verringerung der Schisis erwartet werden. Steroide gelten als unwirksam1) und werden nicht empfohlen. Bei Vorliegen eines Typ-3-Neovaskularisationsgefäßes wird eine Anti-VEGF-Therapie hinzugefügt.
Im Zentrum der Pathogenese von ESCS steht die Störung der Stäbchendifferenzierung durch Funktionsverlust von NR2E3/NRL.
Bei der normalen Entwicklung haben Netzhautvorläuferzellen einen „Standardweg“ zur Differenzierung in Zapfen (einschließlich S-Zapfen). NRL lenkt diesen Weg in Richtung Stäbchen, und NR2E3 stabilisiert die Expression stäbchenspezifischer Gene, wodurch das normale Photorezeptorverhältnis (95 % Stäbchen, 5 % Zapfen) erreicht wird. Mutationen in NR2E3 oder NRL führen zu 1):
Beobachtungen mit AOSLO zeigen hingegen, dass die Zapfendichte zwar auf das 2- bis 3-Fache des Normalwerts erhöht ist, die gesamte Photorezeptorendichte jedoch niedriger als normal ist 1). Dies deutet darauf hin, dass nur ein Teil der Photorezeptoren in den Zapfentyp umgewandelt wird. Es wird vermutet, dass die verbleibenden Photorezeptoren möglicherweise Hybrid-Photorezeptoren umfassen, die sowohl Eigenschaften von Stäbchen als auch von Zapfen aufweisen, und es wird auf Ähnlichkeiten mit der rd7-Maus (NR2E3-Defizienzmodell) hingewiesen 1).
Maldonado et al. (2021) berichteten über multimodale Hinweise auf Typ-3-Neovaskularisation (intraretinale Neovaskularisation) bei ESCS4).
78% der im SD-OCT in der äußeren Körnerschicht (ONL) nachgewiesenen hyperreflektiven Foci (punktförmige hyperintense Läsionen) wurden später als Vorläuferläsionen von Typ-3-Neovaskularisationen bestätigt 4). Dieser Befund trägt in Kombination mit der Blutflussbeurteilung mittels OCT-A zur Früherkennung von Neovaskularisationen bei.
Netzhautvorläuferzellen besitzen standardmäßig einen „Default-Pfad“ zur Differenzierung in S-Zapfen. Normalerweise lenken NRL und NR2E3 diesen Pfad in Richtung Stäbchen um. Bei Mutationen in diesen Genen unterbleibt die Umleitung, und die Vorläuferzellen differenzieren übermäßig als S-Zapfen gemäß dem Default-Pfad 1). Infolgedessen fehlen Stäbchen nahezu vollständig, und S-Zapfen nehmen den Großteil der Netzhaut ein.
Ammar et al. (2021) visualisierten erstmals detailliert das Zapfenmosaik bei ESCS-Patienten in vivo mittels AOSLO1).
Die mit AOSLO gemessene Zapfendichte war 2- bis 3-mal höher als bei gesunden Kontrollen, während die gesamte Photorezeptordichte niedriger war1). Bei jungen Patienten wurde auch der histologische Erhalt der zentralen Netzhautschichten bestätigt. Dieser Befund deutet darauf hin, dass möglicherweise funktionelles Gewebe erhalten bleibt, das ein Ziel für zukünftige Gentherapien sein könnte.
da Palma et al. (2023) diagnostizierten einen atypischen Fall von ESCS mittels eines 322-Gen-Panels2). In diesem Fall blieb die Stäbchenantwort im Elektroretinogramm erhalten (erster Bericht eines ESCS mit normalem Stäbchen-ERG), was die Diagnose allein anhand klinischer Befunde erschwerte. Es wurde gezeigt, dass umfassende Genpanel-Tests zur Verbesserung der Diagnosegenauigkeit bei atypischen Fällen beitragen.
García Caride et al. (2021) identifizierten eine neue NRL-Mutation bei einem ESCS-Patienten mit homozygoter NRL c.238C>T (p.Gln80*)-Mutation3). Dieser Fall wurde lange als GFS behandelt, aber die genetische Analyse bestätigte erneut, dass ESCS und GFS dasselbe Spektrum darstellen. Dies unterstützt die Bedeutung von Gentests bei Verdacht auf GFS.
Bei jungen Patienten wurden Fälle bestätigt, bei denen die Schichtenstruktur der zentralen Netzhaut erhalten ist1), was sie zu einem vielversprechenden zukünftigen Kandidaten für die Gentherapie macht. Das Konzept der NR2E3-Gen-Ersatztherapie wurde im rd7-Mausmodell untersucht, und die Grundlagenforschung für eine Anwendung beim Menschen ist im Gange.
