Komplette cCSNB
Angeborene stationäre Nachtblindheit
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist angeborene stationäre Nachtblindheit?
Abschnitt betitelt „1. Was ist angeborene stationäre Nachtblindheit?“Die angeborene stationäre Nachtblindheit (Congenital Stationary Night Blindness; CSNB) ist eine Erkrankung, die mittels Elektroretinogramm (ERG) diagnostiziert wird, obwohl der Augenhintergrund nahezu normal ist. „Stationär“ bedeutet, dass der Zustand nicht fortschreitend ist; im Gegensatz zur Retinitis pigmentosa kommt es nicht zu einer fortschreitenden Degeneration der Photorezeptoren.
Die Krankheitstypen werden in zwei Kategorien eingeteilt: den kompletten Typ (cCSNB) und den inkompletten Typ (iCSNB). Vor der Identifizierung der verursachenden Gene wurde eine klinische Klassifikation mittels ERG durchgeführt, und spätere genetische Analysen bestätigten, dass die damaligen klinischen Diagnosen genetisch korrekt waren. Dies ist ein bekanntes Beispiel für die Bedeutung der klinischen Diagnose.
Die klassische Klassifikation basierend auf ERG-Befunden unterscheidet den Schubert-Bornschein-Typ (einschließlich cCSNB und iCSNB), der unter Dunkeladaptation ein negatives ERG zeigt, und den Riggs-Typ, der eine Funktionsstörung der Stäbchen-Photorezeptoren widerspiegelt 1).
CSNB wird grob in Typ mit normalem Fundus und Typ mit abnormalem Fundus eingeteilt. Der Typ mit normalem Fundus umfasst den Schubert-Bornschein-Typ (komplett und inkomplett) und den Riggs-Typ, während der Typ mit abnormalem Fundus Fundus albipunctatus und Oguchi-Krankheit umfasst. Der genetische Hintergrund ist vielfältig; 18 Gene und über 360 Mutationen sind mit CSNB assoziiert 2).
Inkomplettes iCSNB
Riggs-Typ CSNB
Funktionelle Defektstelle : Stäbchen-Photorezeptoren
ERG-Merkmale: Verminderte Amplitude der a- und b-Welle bei DA 3.0. LA normal.
Hauptverursachende Gene: GNAT1, PDE6B, RHO, SLC24A1
Epidemiologie
Abschnitt betitelt „Epidemiologie“CSNB wird zu den seltenen erblichen Netzhauterkrankungen gezählt. In Frankreich wird die Prävalenz mit etwa 1/10.000 angegeben 2). Aufgrund des häufigen X-chromosomal-rezessiven Erbgangs sind Männer häufiger betroffen. Sowohl für die komplette als auch für die inkomplette Form wurden autosomal-rezessive Fälle berichtet.
Geschichte
Abschnitt betitelt „Geschichte“Erstmals beschrieben wurde die Erkrankung 1838 von Florent Cunier. Die Familie Nougaret, die von Jean Nougaret über 11 Generationen und 56 Personen hinweg verfolgt wurde, gilt als die erste detaillierte Aufzeichnung von Patienten mit Nachtblindheit 1). Bereits vor der genetischen Ära war die klinische Klassifikation mittels ERG für diese Erkrankung etabliert.
Q
Was bedeutet „stationär“?
A
Es bedeutet, dass die Nachtblindheit und die Sehverschlechterung nicht fortschreiten. Im Gegensatz zur Retinitis pigmentosa kommt es nicht zu einer Degeneration oder einem Verlust der Photorezeptoren. In den meisten Fällen ändern sich die Sehschärfe und das ERG im Laufe der Zeit nicht. In seltenen Fällen einer inkompletten Form mit CACNA1F-Genmutation wurde jedoch eine langsam fortschreitende Atrophie der Netzhaut und des Sehnervs berichtet.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Die subjektiven Symptome und klinischen Befunde unterscheiden sich erheblich zwischen der kompletten und der inkompletten Form. Ein Vergleich ist unten dargestellt.
Komplette Form (cCSNB)
Hauptbeschwerde : Nachtblindheit (seit der Kindheit bemerkt), Sehverschlechterung, Nystagmus
Refraktion : Häufig mit hoher Myopie assoziiert (Median −7,4 D in berichteten Kohorten) 1)
Fundus : Bei hoher Myopie können schräge Papille, temporale Abblassung der Papille und Aderhaut-Netzhaut-Atrophie auftreten
Sehschärfe : Variiert von 0,1 bis 1,0, aber meist leichte Verminderung (Median logMAR 0,30, etwa 20/40) 1)
Inkomplette Form (iCSNB)
Hauptbeschwerde : Sehverschlechterung (Nachtblindheit wird kaum berichtet)
Refraktion : kein einheitlicher Trend (Median der Kohorte −4,8 D) 1)
Fundus : unauffällig
Sehschärfe : variabel
Nystagmus : kann vorhanden sein
Farbsehen
Abschnitt betitelt „Farbsehen“Das Farbsehen ist in der Regel normal. Bei der vollständigen Form zeigt die Blue-on-Yellow-Gesichtsfelduntersuchung eine verminderte Blauempfindlichkeit im peripheren Bereich jenseits von 15 Grad.
Lichtscheu
Abschnitt betitelt „Lichtscheu“Photophobie (Lichtempfindlichkeit) ist ein häufiges Symptom bei inkompletten Formen3). Bei CABP4-assoziierten Erkrankungen tritt fast keine Nachtblindheit auf, und eine Vorliebe für dunkle Umgebungen (Vermeidung von hellem Licht) wird als charakteristisch beschrieben3). Bei Kindern mit iCSNB stellen sich nur 54% mit Nachtblindheit als Hauptbeschwerde vor, und die meisten anderen werden mit Amblyopie oder Myopie diagnostiziert7).
Schielen und Nystagmus
Abschnitt betitelt „Schielen und Nystagmus“Am häufigsten wird ein Einwärtsschielen (Esotropie) beobachtet 1). Der Nystagmus ist pendelförmig, hochfrequent und niedrigamplitudig und nicht konjugiert 1). Schielen tritt bei 50–70 % der Fälle auf 2).
OCT-Befunde
Abschnitt betitelt „OCT-Befunde“Bei einigen Fällen der vollständigen Form wurde mittels optischer Kohärenztomographie (SD-OCT) eine Ausdünnung der inneren Körnerschicht (INL) berichtet1). Ein Zusammenhang mit hoher Myopie wird vermutet, der Mechanismus ist jedoch noch nicht geklärt1). Bei einigen Patienten wurde auch eine Ausdünnung der RNFL und des mGCC berichtet2). Bei CABP4-assoziierten Erkrankungen wurden foveale Hypoplasie, Diskontinuität der Ellipsoidzone, foveale Elevation und eine subfoveale hyporeflektive Zone berichtet3).
Charakteristische Befunde des Fundus-Anomalie-Typs
Abschnitt betitelt „Charakteristische Befunde des Fundus-Anomalie-Typs“- Weißpunktretina : Gelb-weiße Flecken, verstreut im hinteren Pol (außer Makula) bis zur mittleren Peripherie
- Oguchi-Krankheit : Mizuo-Nakamura-Phänomen (nach Dunkeladaptation erscheint der Fundus normal, aber nach Lichteinwirkung zeigt die Netzhaut einen goldenen Glanz)
Q
Kann man die komplette von der inkompletten Form durch Symptome unterscheiden?
A
Die Unterscheidung allein anhand der Symptome kann schwierig sein. Bei der kompletten Form treten Nachtblindheit, Nystagmus und hohe Myopie häufig als Trias auf, während bei der inkompletten Form die Patienten oft keine Nachtblindheit beklagen und nur wegen einer Sehverschlechterung zum Arzt kommen. Für eine sichere Unterscheidung ist eine präzise ERG-Untersuchung (getrennte Messung der Stäbchen- und Zapfenantwort) erforderlich.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Vererbungsmodus und Hauptverursachergene
Abschnitt betitelt „Vererbungsmodus und Hauptverursachergene“CSNB ist eine Gruppe monogener Erkrankungen mit mehreren bekannten Vererbungsmodi. Der X-chromosomal rezessive Modus ist am häufigsten und betrifft vor allem Männer, aber es gibt auch Berichte über autosomal-rezessive und autosomal-dominante Formen.
| Gen | Vererbungsmodus | Krankheitstyp | Funktioneller Pfad |
|---|---|---|---|
| NYX | X-chromosomal rezessiv | cCSNB | Nyctalopin (LRR-Protein). Beteiligt an der Stabilisierung von TRPM1. „Nyx“ stammt von der griechischen Göttin der Nacht 1) |
| CACNA1F | X-chromosomal rezessiv | iCSNB | Spannungsabhängige L-Typ-Ca-Kanal-α1F-Untereinheit. Steuert die Neurotransmitterfreisetzung an den synaptischen Endigungen der Photorezeptoren 1) |
| GRM6 | autosomal-rezessiv | cCSNB | Metabotroper Glutamatrezeptor (mGluR6). Synaptische Übertragung von ON-bipolaren Zellen 1) |
| TRPM1 | autosomal-rezessiv | cCSNB | Kationenkanal an den Dendritenspitzen von ON-bipolaren Zellen. Verantwortlich für die Depolarisation durch Lichtstimulation 1) |
| GPR179 | autosomal-rezessiv | cCSNB | Orphan-GPCR. Regulatorisches Gerüst der mGluR6/TRPM1-Signalkaskade1) |
| LRIT3 | autosomal-rezessiv | cCSNB | LRR-Protein, das für die Funktion von ON-bipolaren Zellen erforderlich ist1) |
| GNAT1 | autosomal-dominant | Riggs-Typ | Stäbchen-Transducin-α-Untereinheit |
| SLC24A1 | autosomal-rezessiv | Riggs-Typ | Na/K/Ca-Ionenaustauscher (beteiligt an der Erholung des Dunkelstroms der Stäbchen) |
| CABP4 | autosomal-rezessiv | iCSNB | Cav1.4-Regulatorprotein. Wird als „angeborene Zapfen-Stäbchen-Synapsenstörung“ bezeichnet 3) |
| CACNA2D4 | autosomal-rezessiv | iCSNB | Hilfsuntereinheit des spannungsabhängigen Ca-Kanals |
| RDH5 | autosomal-rezessiv | Retinitis punctata albescens | visuelles Zyklusenzym im RPE |
| GRK1 | autosomal-rezessiv | Morbus Oguchi | Rhodopsinkinase |
| SAG | autosomal-rezessiv | Oguchi-Krankheit | Arrestin (Bindung an phosphoryliertes Rhodopsin) |
Der Erbgang ist sowohl bei der vollständigen als auch bei der unvollständigen Form meist X-chromosomal rezessiv, wobei das verantwortliche Gen für die vollständige Form NYX und für die unvollständige Form CACNA1F ist. In den letzten Jahren wurden auch autosomal-rezessive Erbgänge für beide Typen berichtet.
Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „Risikofaktoren“Da die X-chromosomal-rezessive Vererbung am häufigsten ist, ist die Mutter eines Betroffenen fast immer Überträgerin. Bei autosomal-rezessiver Vererbung haben Geschwister ein Risiko von 25 %, ebenfalls zu erkranken. Wird die ursächliche Mutation durch Gentests identifiziert, sind Trägerdiagnostik und Pränataldiagnostik möglich.
4. Diagnose- und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose- und Untersuchungsmethoden“ERG-Diagnostik (wichtigste Untersuchung)
Abschnitt betitelt „ERG-Diagnostik (wichtigste Untersuchung)“Das ERG spielt eine entscheidende Rolle bei der Diagnose der CSNB. Bei Kindern, die trotz normalem Augenhintergrund eine schlechte Sehschärfe oder Nystagmus aufweisen, ist eine ERG-Untersuchung obligatorisch.
Normales Blitz-ERG
Abschnitt betitelt „Normales Blitz-ERG“Sowohl die komplette als auch die inkomplette Form zeigen bei Dunkeladaptation auf einen Blitzreiz ein negatives ERG. Das negative ERG ist ein Wellenmuster, bei dem die a-Welle relativ erhalten bleibt, während die b-Welle deutlich reduziert oder fehlt, was charakteristisch für den Schubert-Bornschein-Typ ist.
Präzises ERG (Unterscheidung zwischen kompletter und inkompletter Form)
Abschnitt betitelt „Präzises ERG (Unterscheidung zwischen kompletter und inkompletter Form)“Da das normale Blitz-ERG keine Unterscheidung zwischen kompletter und inkompletter Form ermöglicht, ist ein präzises ERG erforderlich, das die Stäbchen- und Zapfenantworten trennt.
| ERG-Befunde | Komplette Form (cCSNB) | Inkomplette Form (iCSNB) |
|---|---|---|
| Dunkeladaptierte Stäbchenantwort (DA 0.01) | Verschwunden | Vorhanden (abgeschwächt) |
| Dunkeladaptierte Mischantwort (DA 3.0) | Negativer Typ (b-Welle verschwunden) | Negativer Typ (b-Welle abgeschwächt) |
| Helladaptierte Zapfenantwort (LA 3.0) | Erhalten | Abgeschwächt |
| 30-Hz-Flicker | Normal bis leicht vermindert | Vermindert |
Bei der kompletten Form fehlt die b-Welle bei DA 0,01, was einen vollständigen Funktionsverlust der ON-Typ-Bipolarzellen widerspiegelt 1). Bei der inkompletten Form sind sowohl die Stäbchen- als auch die Zapfenantwort abgeschwächt, aber nicht verschwunden. Eine kleine Zapfenantwort ist charakteristisch für die inkomplette Form.
ERG-Klassifikationszusammenfassung
Abschnitt betitelt „ERG-Klassifikationszusammenfassung“| Klassifikation | ERG-Muster | Ursprungsort |
|---|---|---|
| Schubert-Bornschein komplette Form | DA-negativer Typ, Stäbchenantwort fehlt, Zapfen erhalten | ON-Typ-Bipolarzellen |
| Schubert-Bornschein inkompletter Typ | DA-negativer Typ, Stäbchen und Zapfen abgeschwächt | ON/OFF-Bipolarzellen |
| Riggs-Typ | Anomalie der a-Welle selbst | Stäbchen-Photorezeptoren |
OCT (Optische Kohärenztomographie)
Abschnitt betitelt „OCT (Optische Kohärenztomographie)“Die SD-OCT zeigt bei einigen Fällen der kompletten Form eine Ausdünnung der INL1). Sie wird als standardmäßige ergänzende Diagnostik empfohlen.
Gentest
Abschnitt betitelt „Gentest“Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) ermöglicht eine definitive Diagnose, und mit einem standardmäßigen Genpanel ist in 70–80 % der Fälle eine genetische Diagnose möglich8). Ein taiwanesisches Kohortenbericht zeigte, dass neben neuen CACNA1F-Mutationen auch Mutationen in anderen Genen hereditärer Netzhauterkrankungen wie RHO, SLC24A1, GNAT1, CABP4, CACNA2D4, GRK1, RDH5, RLBP1, RPE65, SAG, PDE6B einen CSNB-ähnlichen Phänotyp aufweisen können1). Für strukturelle Varianten, die mit der üblichen Exom-Analyse schwer nachweisbar sind, zeigt die Ganzgenomsequenzierung (WGS) eine überlegene Detektionsfähigkeit8). Bei Kindern ist auch das tragbare ERG (RETeval) für die Diagnosehilfe nützlich7).
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“- Amblyopie : Normaler Fundus und normales ERG. Das ERG ist der entscheidende Unterscheidungspunkt zur CSNB.
- Retinitis pigmentosa (RP) : progredient, knochenbälkchenartige Pigmentablagerungen im Fundus
- Lebersche kongenitale Amaurose (LCA) : schwerere Sehbehinderung, ERG deutlich reduziert bis fehlend
- Achromatopsie : Auffälligkeiten im photopischen ERG
- Morbus Oguchi / Fundus albipunctatus : stationäre Nachtblindheit, aber durch charakteristische Fundusbefunde abgrenzbar
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Grundprinzipien der Behandlung
Abschnitt betitelt „Grundprinzipien der Behandlung“Derzeit gibt es keine kausale Behandlung für CSNB. Der Schwerpunkt der Behandlung liegt auf Symptommanagement und Prävention von Komplikationen.
Refraktionskorrektur
Abschnitt betitelt „Refraktionskorrektur“Da die komplette Form oft mit hoher Myopie einhergeht, ist die Verordnung geeigneter Brillen oder Kontaktlinsen wichtig. Bei begleitender Amblyopie wird auch eine Amblyopiebehandlung durchgeführt, wobei zu beachten ist, dass die Wirksamkeit der Amblyopiebehandlung bei CSNB begrenzt sein kann7). Eine frühzeitige Korrektur wird empfohlen, um das Potenzial für eine Sehverbesserung zu maximieren. Bei Photophobie sind lichtfilternde Gläser hilfreich.
Regelmäßige Nachsorge
Abschnitt betitelt „Regelmäßige Nachsorge“Regelmäßige ERG- und Sehschärfekontrollen durchführen, um sicherzustellen, dass die Erkrankung nicht fortschreitet. Im Erwachsenenalter ist auf die Komplikation eines Glaukoms zu achten. Insbesondere bei der vollständigen Form mit hoher Myopie ist das Augeninnendruckmanagement wichtig.
Lebensführung
Abschnitt betitelt „Lebensführung“- Angemessene Warnhinweise zu Aktivitäten im Dunkeln (Nachtgehen, Nachtfahren usw.) geben
- Beim Führerschein kann je nach Schweregrad der Nachtblindheit eine individuelle Anpassung erforderlich sein.
- Auch bei sportlichen Aktivitäten und der Berufswahl auf die Lichtverhältnisse achten.
Genetische Beratung
Abschnitt betitelt „Genetische Beratung“Da die X-chromosomal-rezessive Vererbung am häufigsten ist, ist die Identifizierung von Konduktorinnen (Müttern) wichtig. Bei autosomal-rezessiver Vererbung haben 25 % der Geschwister ein Erkrankungsrisiko. Wenn die ursächliche Mutation identifiziert ist, sind Trägerdiagnostik und Pränataldiagnostik möglich. Eine umfassende genetische Beratung einschließlich psychologischer Unterstützung wird empfohlen.
Q
Wo kann man eine genetische Beratung erhalten?
A
Sie kann in der Genetik-, Pädiatrie- oder Augenheilkundeabteilung von Universitätskliniken oder spezialisierten medizinischen Einrichtungen in Anspruch genommen werden. Fachärzte für klinische Genetik oder zertifizierte genetische Berater führen die Beratung durch. Da CSNB häufig X-chromosomal-rezessiv vererbt wird und eine hohe Wahrscheinlichkeit für Konduktorinnen in der Familie besteht, wird eine frühzeitige Konsultation nach der Diagnosebestätigung empfohlen.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“Normale Lichtsignalübertragung
Abschnitt betitelt „Normale Lichtsignalübertragung“Wenn Stäbchen Licht empfangen, nimmt die Glutamatfreisetzung ab. In ON-bipolaren Zellen erkennt der mGluR6-Rezeptor (metabotroper Glutamatrezeptor Typ 6) diese Veränderung, wodurch die Aktivierung von Gαoβ3γ13 aufgehoben wird, der TRPM1-Kanal öffnet sich und die Zelle depolarisiert. Diese Kaskade bildet die Grundlage der Lichtsignalverarbeitung in der Netzhaut. Der TRPM1-Kanal öffnet sich etwa 100 Millisekunden nach der mGluR6-Aktivierung vollständig, was fünfmal schneller ist als die Öffnung des cGMP-abhängigen Kanals der Stäbchen 1).
Anomalien des kompletten Typs (cCSNB)
Abschnitt betitelt „Anomalien des kompletten Typs (cCSNB)“Die Pathologie des kompletten Typs beruht auf einem Funktionsdefizit der ON-bipolaren Zellen. TRPM1, mGluR6 und Nyctalopin (NYX) bilden einen trimolekularen Komplex, der eine für die Funktion der ON-bipolaren Zellen essentielle Struktur darstellt1). Der Zusammenbruch dieses Komplexes verhindert die Depolarisation der ON-bipolaren Zellen, was zum Verschwinden der b-Welle im ERG führt. Da die Funktion der OFF-bipolaren Zellen erhalten bleibt, persistiert die ERG-Antwort des Zapfensystems.
- NYX-Mutation: Nyctalopin ist am Transport und der Stabilisierung von TRPM1 an der Zelloberfläche beteiligt
- GRM6-Mutation: Der Funktionsverlust von mGluR6 verhindert die Übertragung des Lichtantwort-Signals auf Gαo
- TRPM1-Mutation: Funktionsdefizit des Kanals selbst
- GPR179-Mutation: Verlust der Gerüstproteinfunktion der mGluR6/TRPM1-Signalkaskade
- LRIT3-Mutation: Mangel an Protein, das für die Aufrechterhaltung der Funktion der ON-bipolaren Zellen erforderlich ist
Anomalien des inkompletten Typs (iCSNB)
Abschnitt betitelt „Anomalien des inkompletten Typs (iCSNB)“Die Pathologie des inkompletten Typs beruht auf einer Funktionsstörung sowohl der ON- als auch der OFF-bipolaren Zellen. Die Anomalie des Hauptgens CACNA1F (spannungsabhängige L-Typ-Ca-Kanal-α1F-Untereinheit) beeinträchtigt den Ca²⁺-Einstrom an den synaptischen Endigungen der Photorezeptoren. Infolgedessen ist die Freisetzung von Neurotransmittern abnormal, und die Funktion sowohl der ON- als auch der OFF-bipolaren Zellen ist vermindert. Dies wird als synaptische Dysfunktion zwischen Photorezeptoren und bipolaren Zellen verstanden.
Anomalien des Riggs-Typs
Abschnitt betitelt „Anomalien des Riggs-Typs“Der Riggs-Typ wird durch eine Störung der Lichtsignalübertragung in den Stäbchen-Photorezeptoren selbst verursacht. Mutationen in GNAT1 (α-Untereinheit der Stäbchen-Transducin) oder SLC24A1 (Na/K/Ca-Ionenaustauscher) beeinträchtigen die Umwandlung des Lichtsignals auf der Ebene der Photorezeptoren. Im ERG wird eine Anomalie der a-Welle selbst beobachtet, ein Muster, das sich vom Schubert-Bornschein-Typ unterscheidet.
Assoziation mit hoher Myopie
Abschnitt betitelt „Assoziation mit hoher Myopie“Bei NYX-Knockout-Mäusen wurden eine Prädisposition für Myopie und ein verminderter Dopaminspiegel beobachtet, was Hinweise auf die Pathogenese der mit CSNB assoziierten hohen Myopie liefert1). Es wird untersucht, ob das intraokuläre Dopaminsystem in Verbindung mit der Aktivität ON-bipolarer Zellen an der Regulation der Achsenlänge beteiligt ist.
Prognose
Abschnitt betitelt „Prognose“In den meisten Fällen ist die Erkrankung nicht fortschreitend, und weder Sehschärfe noch ERG verändern sich im Laufe der Zeit. Selten wurde über Fälle mit fortschreitender Netzhaut- und Sehnervenatrophie bei Personen mit CACNA1F-Genmutationen berichtet. Im Erwachsenenalter ist eine fortlaufende Überwachung auf Begleiterkrankungen wie Glaukom erforderlich.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven“Gentherapie durch Genersatz (Tiermodelle)
Abschnitt betitelt „Gentherapie durch Genersatz (Tiermodelle)“Derzeit gibt es keine zugelassene Gentherapie für CSNB. Es wird jedoch intensiv an Tiermodellen geforscht1).
NYX-assoziiertes cCSNB-Modell (Nyxnob-Mäuse) :
Die intravitreale Injektion von AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx an P2 (2 Tage nach der Geburt) führte zur Wiederherstellung der b-Welle und der TRPM1-Lokalisation. An P30 wurde kein Effekt beobachtet, was die Bedeutung eines frühen Eingriffs in der Entwicklung unterstreicht1).
LRIT3-assoziiertes cCSNB-Modell (Lrit3−/−-Mäuse) :
Die Gabe von rAAV RHO::Lrit3 an P5 stellte die TRPM1-Lokalisation wieder her und erzielte eine 50%ige Wiederherstellung der DA-b-Welle. Auch an P35 (erwachsenen) Mäusen wurde ein Effekt beobachtet, was auf eine mögliche Anwendung bei erwachsenen Patienten hindeutet. Die Injektion von AAV2-7m8 an P30 führte zu einer 58%igen Wiederherstellung der DA-b-Welle, die nach 4 Monaten noch anhielt1).
GRM6-assoziiertes cCSNB-Modell (Grm6−/− Maus):
Die Verabreichung von AAV2-7m8 stellt die mGluR6-Expression wieder her, jedoch nicht die ERG-Antwort. Ursache werden strukturelle Anomalien in der Entwicklung vermutet, was auf die Bedeutung einer frühen Intervention bei diesem Genotyp hinweist1).
Hundemodell (CSNB-Beagle):
Die Verabreichung von AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE führte zu einer stabilen Wiederherstellung der ERG-b-Welle auf 30% des Wildtyps, mit einer Wirkdauer von über 1,2 Jahren1).
Herausforderungen der Gen-Editierung und AAV-Vektoren
Abschnitt betitelt „Herausforderungen der Gen-Editierung und AAV-Vektoren“CRISPR/Cas9, Basen-Editierung und Prime-Editierung wurden für CSNB noch nicht klinisch angewendet, aber bei der CEP290-Mutation LCA10 hat intrazelluläres SaCas9 die klinische Phase 1/2 erreicht1). AAV7m8 zeigte bei Primaten nicht die erwartete Wirkung, wobei Artunterschiede eine Herausforderung darstellen. Als nicht-virale Vektoren werden auch Lipid-Nanopartikel (LNPs) und virusähnliche Partikel (VLPs) entwickelt1).
Diagnostischer Vorteil der Ganzgenomsequenzierung
Abschnitt betitelt „Diagnostischer Vorteil der Ganzgenomsequenzierung“Es wurde gezeigt, dass WGS strukturelle Varianten identifizieren kann, die mit der üblichen Exom-Analyse schwer nachweisbar sind 8).
Martinez Sanchez et al. (2025) diagnostizierten einen mit herkömmlicher Sequenzierung schwer zu diagnostizierenden CSNB-Fall mittels WGS und identifizierten eine neue strukturelle Mutation im CACNA1F-Gen8).
Transkriptomanalyse
Abschnitt betitelt „Transkriptomanalyse“RNA-seq (vollständige Transkriptomanalyse) wird zur Suche nach nicht identifizierten CSNB-assoziierten Genen eingesetzt, und die Identifizierung neuer ursächlicher Gene wird erwartet 1).
Erweiterung der Gen-Panel-Tests
Abschnitt betitelt „Erweiterung der Gen-Panel-Tests“Durch die zunehmende Verbreitung von Genpanel-Tests (NGS) in den letzten Jahren verbessert sich die Genauigkeit der Differenzialdiagnose zu anderen Erkrankungen mit ähnlichem Phänotyp wie CSNB (hereditäre Netzhauterkrankungen durch Mutationen in RPE65, SAG, PDE6B usw.) 1).
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
- Zhang Y, Lin S, Yu L, et al. Gene therapy shines light on congenital stationary night blindness for future cures. J Transl Med. 2025;23:392.
- Tan JK, Arno G, Josifova D, et al. Unusual OCT findings in a patient with CABP4-associated cone-rod synaptic disorder. Doc Ophthalmol. 2024;148:115-120.
- Koschak A, Fernandez-Quintero ML, Heigl T, et al. Cav1.4 dysfunction and congenital stationary night blindness type 2. Pflugers Arch. 2021;473:1437-1454.
- Cammarata G, Mihalich A, Manfredini E, et al. Optic neuropathy AFG3L2 related in a patient affected by congenital stationary night blindness. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:8581090.
- Hauser BM, Place E, Huckfeldt R, et al. A novel homozygous nonsense variant in CABP4 causing stationary cone/rod synaptic dysfunction. Ophthalmic Genet. 2024;45(6):640-645.
- Wen L, Liu Y, Yang Z, et al. Novel CACNA1F pathogenic variant in pediatric incomplete X-linked CSNB: integrating portable ERG and genetic analysis. Doc Ophthalmol. 2025;150:33-39.
- Martinez Sanchez M, Meher N, DeBruyn H, et al. Novel structural variant in CACNA1F causing congenital stationary night blindness identified with whole genome sequencing. Ophthalmic Genet. 2025;46(6):692-696.
- Mahmood U, Mejecase C, Ali SMA, et al. A novel splice-site variant in CACNA1F causes a phenotype synonymous with Aland Island eye disease and incomplete congenital stationary night blindness. Genes. 2021;12:171.