Tam tip cCSNB
Konjenital Durağan Gece Körlüğü
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Konjenital Durağan Gece Körlüğü Nedir?
Section titled “1. Konjenital Durağan Gece Körlüğü Nedir?”Konjenital Stationer Gece Körlüğü (Congenital Stationary Night Blindness; CSNB), fundus neredeyse normal olmasına rağmen elektroretinografi (ERG) ile tanı konulan bir hastalıktır. “Stasyoner” terimi, durumun ilerleyici olmadığı anlamına gelir ve retinitis pigmentosa gibi ilerleyici fotoreseptör dejenerasyonunun görülmemesi karakteristiktir.
Hastalık tipi, tam tip (complete CSNB; cCSNB) ve eksik tip (incomplete CSNB; iCSNB) olmak üzere ikiye ayrılır. Sorumlu genler tanımlanmadan önce ERG ile klinik sınıflandırma yapılmış ve daha sonraki genetik analizler, o zamanki klinik tanıların genetik olarak da doğru sınıflandırıldığını kanıtlamıştır. Bu durum, klinik tanının ne kadar önemli olduğunu gösteren iyi bir örnek olarak bilinir.
ERG bulgularına dayanan klasik sınıflandırmada, karanlık adaptasyonunda negatif tip ERG gösteren Schubert-Bornschein tipi (cCSNB ve iCSNB dahil) ve çubuk fotoreseptörlerin kendisindeki işlev bozukluğunu yansıtan Riggs tipi bulunur1).
CSNB genel olarak normal fundus tipi ve anormal fundus tipi olarak sınıflandırılır. Normal fundus tipi, Schubert-Bornschein tipi (tam ve eksik) ile Riggs tipini içerirken, anormal fundus tipi Fundus albipunctatus ve Oguchi hastalığını içerir. Genetik arka plan çeşitlidir ve CSNB ile ilişkili 18 gen ve 360’tan fazla mutasyon bulunmaktadır2).
Eksik tip iCSNB
Riggs tipi CSNB
Fonksiyon bozukluğu bölgesi: Çubuk fotoreseptörler
ERG özellikleri: DA 3.0’da a dalgası ve b dalgası amplitüdünde azalma. LA normal
Başlıca neden olan genler: GNAT1, PDE6B, RHO, SLC24A1
Epidemiyoloji
Section titled “Epidemiyoloji”CSNB, nadir görülen kalıtsal retina hastalıkları arasında sınıflandırılır. Fransa’da prevalansın yaklaşık 1/10.000 olduğu bildirilmiştir2). X’e bağlı çekinik kalıtım sık olduğu için erkeklerde daha fazla hasta görülür. Hem tam hem de eksik tip için otozomal çekinik kalıtım bildirilmiştir.
Tarihçe
Section titled “Tarihçe”İlk kez 1838’de Florent Cunier tarafından tanımlanmıştır. Gece körlüğü olan hastaların 11 kuşak ve 56 kişi boyunca takip edildiği Jean Nougaret ailesi ilk ayrıntılı kayıt olarak kabul edilir1). Genetik çağdan önce bile ERG kullanılarak klinik sınıflandırmanın oluşturulduğu tarihsel bir geçmişe sahip bir hastalıktır.
Q
"Durağan" ne anlama geliyor?
A
Gece körlüğü veya görme azlığının ilerlemediği anlamına gelir. Retinitis pigmentozadaki gibi fotoreseptör dejenerasyonu veya kaybı olmaz. Çoğu vakada görme keskinliği ve ERG zamanla değişmez. Ancak, nadiren CACNA1F gen mutasyonu taşıyan eksik tip vakalarda retina ve optik sinir atrofisinin yavaş ilerlediği bildirilmiştir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Tam tip ve inkomplet tipte subjektif semptomlar ve klinik bulgular büyük ölçüde farklılık gösterir. Aşağıda karşılaştırma sunulmuştur.
Tam Tip (cCSNB)
Ana şikayetler: Gece körlüğü (erken çocukluktan itibaren fark edilir), görme azlığı, nistagmus
Refraksiyon: Sıklıkla yüksek miyopi eşlik eder (rapor edilen kohortta medyan −7.4 D)1)
Fundus: Yüksek miyopiye bağlı olarak eğimli optik disk, temporal solukluk, retina ve koroid atrofisi görülebilir
Görme keskinliği: 0.1 ile 1.0 arasında değişir ancak çoğunlukla hafif azalma görülür (medyan logMAR 0.30, yaklaşık 20/40)1)
İnkomplet Tip (iCSNB)
Ana şikayet: Görme azalması (gece körlüğü neredeyse hiç bildirilmez)
Refraksiyon: Refraksiyonda belirli bir eğilim yok (kohort medyanı −4.8 D)1)
Fundus: Normal
Görme keskinliği: Değişken
Nistagmus: Görülebilir
Renk Görme
Section titled “Renk Görme”Renk görme genellikle normaldir. Komplet tipte, Blue on Yellow görme alanı testinde 15 derecenin dışındaki periferik alanlarda mavi duyarlılıkta azalma saptanır.
Fotofobi
Section titled “Fotofobi”Fotofobi (ışığa hassasiyet) inkomplet tipte sık görülen bir semptomdur3). CABP4 ile ilişkili hastalıklarda gece körlüğü neredeyse hiç görülmez ve karanlık ortamları tercih etme (parlak ışıktan kaçınma) eğilimi karakteristik olarak kabul edilir3). iCSNB’li çocukların yalnızca %54’ü başvuru şikayeti olarak gece körlüğünü belirtirken, geri kalanların çoğuna ambliyopi veya miyopi tanısı konulmaktadır7).
Şaşılık ve Nistagmus
Section titled “Şaşılık ve Nistagmus”En sık içe şaşılık (ezotropya) görülür1). Nistagmus sarkaç tipinde olup, yüksek frekanslı, düşük amplitüdlü ve konjuge olmayan bir özellik gösterir1). Şaşılık %50-70 oranında görülür2).
OKT Bulguları
Section titled “OKT Bulguları”Komplet tipin bir kısmında spektral domain optik koherens tomografi (SD-OKT) ile iç nükleer tabakada (İNT) incelme bildirilmiştir1). Yüksek miyopi ile ilişkili olabileceği düşünülmekle birlikte, mekanizma henüz aydınlatılamamıştır1). Bazı hastalarda RNFL incelmesi ve mGCC incelmesi de rapor edilmiştir2). CABP4 ile ilişkili hastalıklarda foveal hipoplazi, elipsoid zon düzensizliği, foveal elevasyon ve subfoveal hiporeflektif zon bildirilmiştir3).
Fundus Anormalliği Tipinin Karakteristik Bulguları
Section titled “Fundus Anormalliği Tipinin Karakteristik Bulguları”- Beyaz noktalı retina: Arka kutupta (makula hariç) ve orta periferde dağınık sarı-beyaz noktalar
- Oguchi hastalığı: Mizuo-Nakamura fenomeni (karanlık adaptasyonundan sonra fundus normal görünürken, ışığa maruziyet sonrası retina altın sarısı bir parlaklık gösterir)
Q
Komplet ve inkomplet tipler semptomlarla ayırt edilebilir mi?
A
Sadece semptomlarla ayırım bazen zordur. Komplet tipte niktalopi, nistagmus ve yüksek miyopi üçlüsü sıklıkla bir arada görülürken, inkomplet tipte niktalopi sık görülmez ve hastalar genellikle sadece görme azlığı ile başvurur. Kesin ayırım için ayrıntılı ERG testi (rod ve kon yanıtlarının ayrı ayrı ölçümü) gereklidir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Kalıtım Şekilleri ve Başlıca Sorumlu Genler
Section titled “Kalıtım Şekilleri ve Başlıca Sorumlu Genler”CSNB, tek gen hastalıklarının bir koleksiyonudur ve birden fazla kalıtım şekli bilinmektedir. X’e bağlı resesif kalıtım en sık görülür ve erkeklerde daha yaygındır, ancak otozomal resesif ve otozomal dominant vakalar da bildirilmiştir.
| Gen | Kalıtım Şekli | Hastalık Tipi | Fonksiyonel Yolak |
|---|---|---|---|
| NYX | X’e bağlı resesif | cCSNB | Niktalopin (LRR proteini). TRPM1’in stabilizasyonunda rol oynar. “Nyx” Yunan mitolojisindeki gece tanrıçasından gelir1) |
| CACNA1F | X’e bağlı resesif | iCSNB | Voltaj kapılı L tipi Ca kanalı α1F alt birimi. Fotoreseptör sinaps terminallerinde nörotransmitter salınımını düzenler1) |
| GRM6 | Otozomal resesif | cCSNB | Metabotropik glutamat reseptörü (mGluR6). ON tipi bipolar hücrelerin sinaptik iletimi 1) |
| TRPM1 | Otozomal resesif | cCSNB | ON tipi bipolar hücre dendrit uçlarındaki katyon kanalı. Işık uyarımıyla depolarizasyonu sağlar 1) |
| GPR179 | Otozomal resesif | cCSNB | Yetim GPCR. mGluR6/TRPM1 sinyal kaskadının düzenleyici iskelesi1) |
| LRIT3 | Otozomal resesif | cCSNB | ON tipi bipolar hücre fonksiyonu için gerekli LRR proteini1) |
| GNAT1 | Otozomal dominant | Riggs tipi | Rod transdüsin alfa alt birimi |
| SLC24A1 | Otozomal resesif | Riggs tipi | Na/K/Ca iyon değiştirici (rod karanlık akım geri kazanımında rol oynar) |
| CABP4 | Otozomal resesif | iCSNB | Cav1.4 düzenleyici protein. “Konjenital koni-çubuk sinaptik bozukluk” olarak adlandırılır 3) |
| CACNA2D4 | Otozomal resesif | iCSNB | Voltaj kapılı Ca kanal yardımcı alt birimi |
| RDH5 | Otozomal resesif | Beyaz noktalı retina | RPE içinde görsel döngü enzimi |
| GRK1 | Otozomal resesif | Oguchi hastalığı | Rodopsin kinaz |
| SAG | Otozomal resesif | Oguchi hastalığı | Arrestin (fosforile rodopsine bağlanan) |
Kalıtım şekli, tam ve eksik tiplerde çoğunlukla X’e bağlı resesif olmakla birlikte, tam tip için sorumlu gen NYX, eksik tip için CACNA1F’tir. Son yıllarda her iki tipte de otozomal resesif kalıtım bildirilmiştir.
Risk faktörleri
Section titled “Risk faktörleri”En sık X’e bağlı resesif kalıtım görüldüğünden, hastaların anneleri neredeyse her zaman taşıyıcıdır. Otozomal resesif durumda, kardeşlerin %25’inde hastalık görülme riski vardır. Genetik test ile nedensel mutasyon belirlenirse, taşıyıcı tanısı ve doğum öncesi tanı mümkündür.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”ERG Tanısı (En Önemli Test)
Section titled “ERG Tanısı (En Önemli Test)”ERG, CSNB tanısında belirleyici bir rol oynar. Fundus normal olmasına rağmen görme azlığı veya nistagmus gösteren çocuklarda ERG testi zorunludur.
Standart Flaş ERG
Section titled “Standart Flaş ERG”Hem tam tip hem de eksik tip, karanlığa adapte olmuş durumda flaş uyarımı ile negatif tip ERG gösterir. Negatif tip, a dalgasının nispeten korunmasına rağmen b dalgasının belirgin şekilde azaldığı veya kaybolduğu bir dalga paternidir ve bu Schubert-Bornschein tipinin karakteristiğidir.
Detaylı ERG (Tam Tip ve Eksik Tip Ayrımı)
Section titled “Detaylı ERG (Tam Tip ve Eksik Tip Ayrımı)”Standart flaş ERG ile tam tip ve eksik tip ayrımı yapılamadığından, çubuk ve koni yanıtlarını ayıran detaylı ERG testi gereklidir.
| ERG bulgusu | Komplet tip (cCSNB) | İnkomplet tip (iCSNB) |
|---|---|---|
| Karanlığa adapte çubuk yanıtı (DA 0.01) | Kaybolmuş | Kalmış (azalmış) |
| Karanlığa adapte karışık yanıt (DA 3.0) | Negatif tip (b dalgası kaybolmuş) | Negatif tip (b dalgası azalmış) |
| Aydınlık adapte koni yanıtı (LA 3.0) | Korunur | Azalır |
| 30Hz flicker | Normal-hafif azalmış | Azalmış |
Komplet tipte DA 0.01’de b dalgası kaybolur ve ON tipi bipolar hücrelerin tam fonksiyon kaybını yansıtır1). İnkomplet tipte hem rod hem de koni yanıtları azalır ancak kaybolmaz. Koni sistem yanıtlarının küçük olması inkomplet tipin karakteristiğidir.
ERG sınıflaması özeti
Section titled “ERG sınıflaması özeti”| Sınıflandırma | ERG paterni | Etkilenen bölge |
|---|---|---|
| Schubert-Bornschein tam tip | DA negatif tip, çubuk yanıtı kaybolmuş, koni korunmuş | ON tip bipolar hücreler |
| Schubert-Bornschein eksik tip | DA negatif tip, çubuk ve koni yanıtları azalmış | ON/OFF tip bipolar hücreler |
| Riggs tipi | a dalgasının kendisinde anormallik | Çubuk fotoreseptörleri |
OCT (Optik Koherens Tomografi)
Section titled “OCT (Optik Koherens Tomografi)”SD-OCT ile tam tipin bir kısmında INL incelmesi gözlenir1). Standart yardımcı tanı testi olarak önerilir.
Genetik Test
Section titled “Genetik Test”Yeni nesil dizileme (NGS) ile kesin tanı mümkündür ve standart gen paneli testi ile %70-80 oranında genetik tanı konulabilir8). Tayvan kohortunda, yeni CACNA1F mutasyonlarının yanı sıra RHO, SLC24A1, GNAT1, CABP4, CACNA2D4, GRK1, RDH5, RLBP1, RPE65, SAG, PDE6B gibi diğer kalıtsal retina hastalığı ilişkili genlerdeki mutasyonların CSNB benzeri fenotiplere yol açabileceği bildirilmiştir1). Normal ekzom analizi ile tespit edilmesi zor olan yapısal varyantlar için tüm genom dizileme (WGS) üstün tespit yeteneği gösterir8). Çocuklarda taşınabilir ERG (RETeval) de tanıya yardımcı olarak faydalıdır7).
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”- Ambliyopi: Fundus normal ve ERG normal. ERG, CSNB ile kesin ayırıcı tanı noktasıdır.
- Retinitis pigmentoza (RP): Progresif, fundusta kemik spikülü şeklinde pigment birikimleri görülür.
- Leber konjenital amaurosis (LCA): Daha şiddetli görme kaybı, ERG belirgin düşük veya yok.
- Akromatopsi (tam renk körlüğü): Fotopik ERG anormalliği gösterir.
- Oguchi hastalığı, fundus albipunctatus: Durağan gece körlüğü kategorisinde ancak karakteristik fundus bulguları ile ayırt edilebilir.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Tedavinin Temel İlkeleri
Section titled “Tedavinin Temel İlkeleri”CSNB için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavinin odağı semptom yönetimi ve komplikasyonların önlenmesidir.
Kırma Kusurunun Düzeltilmesi
Section titled “Kırma Kusurunun Düzeltilmesi”Tam tipte sıklıkla yüksek miyopi eşlik ettiğinden, uygun gözlük veya kontakt lens reçetesi önemlidir. Ambliyopi varsa ambliyopi tedavisi de eş zamanlı yapılır, ancak CSNB’de ambliyopi tedavisinin etkisinin sınırlı olabileceği unutulmamalıdır7). Görme keskinliğini iyileştirme potansiyelini en üst düzeye çıkarmak için erken düzeltme önerilir. Fotofobi varsa ışık filtreli lensler faydalıdır.
Düzenli Takip
Section titled “Düzenli Takip”Düzenli ERG ve görme keskinliği takibi yapılarak ilerleyici olmadığı doğrulanır. Yetişkinlikte glokom komplikasyonuna dikkat edilmelidir. Özellikle yüksek miyopinin eşlik ettiği tam tipte göz içi basıncı yönetimi önemlidir.
Yaşam Tarzı Önerileri
Section titled “Yaşam Tarzı Önerileri”- Karanlık ortamlardaki aktiviteler (gece yürüyüşü, gece araç kullanma vb.) konusunda uygun uyarılar yapılmalıdır.
- Ehliyet konusunda, gece körlüğünün derecesine göre bireysel değerlendirme gerekebilir.
- Spor aktiviteleri ve meslek seçiminde ışık ortamına dikkat edilmesi önerilir.
Genetik Danışmanlık
Section titled “Genetik Danışmanlık”En sık X’e bağlı resesif kalıtım görüldüğünden, taşıyıcı (anne) tespiti önemlidir. Otozomal resesif durumlarda kardeşlerin %25’inde hastalık riski vardır. Nedensel mutasyon belirlenirse taşıyıcı ve doğum öncesi tanı mümkün olur. Psikolojik desteği de içeren kapsamlı genetik danışmanlık önerilir.
Q
Genetik danışmanlık nereden alınabilir?
A
Üniversite hastaneleri ve uzman tıp merkezlerinin genetik, çocuk hastalıkları veya göz bölümlerinden alınabilir. Klinik genetik uzmanları veya sertifikalı genetik danışmanlar hizmet verir. CSNB sıklıkla X’e bağlı resesif kalıtım gösterdiğinden ailede taşıyıcı olma olasılığı yüksektir; tanı konulduktan sonra erken başvuru önerilir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Mekanizma
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Mekanizma”Normal Işık Sinyal İletimi
Section titled “Normal Işık Sinyal İletimi”Çubuk hücreleri ışık aldığında glutamat salınımı azalır. ON tipi bipolar hücrelerde, mGluR6 (metabotropik glutamat reseptörü tip 6) bu değişikliği algılar ve Gαoβ3γ13 aktivasyonu sona erer, TRPM1 kanalı açılır ve hücre depolarize olur. Bu kaskad, retinanın ışık sinyali işlemesinin temelini oluşturur. TRPM1 kanalının tam açılması, mGluR6 aktivasyonundan yaklaşık 100 milisaniye sonra gerçekleşir ve çubuk hücrelerindeki cGMP bağımlı kanal açılmasından 5 kat daha hızlı olduğu bildirilmiştir1).
Komple tip (cCSNB) anormallikleri
Section titled “Komple tip (cCSNB) anormallikleri”Komple tipin patofizyolojisi, ON tipi bipolar hücrelerin fonksiyon kaybına bağlıdır. TRPM1, mGluR6 ve niktalopin (NYX) üçlü bir kompleks oluşturarak ON tipi bipolar hücre fonksiyonu için gerekli yapıyı sağlar1). Bu kompleksin bozulması, ON tipi bipolar hücrelerin depolarize olamamasına ve ERG’de b dalgasının kaybolmasına yol açar. OFF tipi bipolar hücrelerin fonksiyonu korunduğu için koni sistemi ERG yanıtı kalır.
- NYX mutasyonu: Niktalopin, TRPM1’in hücre yüzeyine taşınması ve stabilizasyonunda rol oynar
- GRM6 mutasyonu: mGluR6 fonksiyon kaybı, ışık yanıt sinyalinin Gαo’ya iletilmemesine neden olur
- TRPM1 mutasyonu: Kanalın kendisinin fonksiyon kaybı
- GPR179 mutasyonu: mGluR6/TRPM1 sinyal kaskadının iskele protein fonksiyonu kaybolur
- LRIT3 mutasyonu: ON tipi bipolar hücre fonksiyonunun sürdürülmesi için gerekli proteinin eksikliği
Eksik tip (iCSNB) anormalliği
Section titled “Eksik tip (iCSNB) anormalliği”Eksik tipin patofizyolojisi, hem ON tipi hem de OFF tipi bipolar hücrelerin işlev bozukluğundan kaynaklanır. Başlıca sorumlu gen olan CACNA1F’teki (voltaj bağımlı L tipi Ca kanalı α1F alt birimi) anormallik, fotoreseptör sinaps terminallerinde Ca²⁺ girişini bozar. Sonuç olarak, nörotransmitter salınımı anormal hale gelir ve hem ON hem de OFF bipolar hücre fonksiyonları azalır. Bu durum, fotoreseptör-bipolar hücre arasındaki sinaptik işlev bozukluğu olarak anlaşılır.
Riggs tipi anormalliği
Section titled “Riggs tipi anormalliği”Riggs tipi, çubuk fotoreseptörlerinin kendisindeki ışık sinyali iletim anormalliğinden kaynaklanır. GNAT1 (çubuk transdüsin α alt birimi) veya SLC24A1 (Na/K/Ca iyon değiştirici) gibi genlerdeki mutasyonlar, fotoreseptör seviyesinde ışık sinyali dönüşümünü bozar. ERG’de a dalgasının kendisinde anormallik gözlenir ve Schubert-Bornschein tipinden farklı bir patern sergiler.
Yüksek miyopi ile ilişki
Section titled “Yüksek miyopi ile ilişki”NYX nakavt farelerinde miyopi gelişimine yatkınlık ve dopamin düşüklüğü gözlenmiştir ve bu, CSNB’ye eşlik eden yüksek miyopinin patofizyolojisini anlamak için ipuçları sağlamaktadır1). Göz içi dopamin sisteminin, ON tipi bipolar hücre aktivitesi ile bağlantılı olarak aksiyel uzunluk kontrolünde rol oynayabileceği araştırılmaktadır.
Prognoz
Section titled “Prognoz”Çoğu vakada hastalık ilerleyici değildir; görme keskinliği ve ERG zamanla değişmez. Nadiren, CACNA1F gen mutasyonu taşıyan bireylerde retina ve optik sinir atrofisinin ilerlediği bildirilmiştir. Yetişkinlikten sonra glokom gibi eşlik eden hastalıklara karşı dikkatli olunması gerekir.
7. En son araştırmalar ve geleceğe bakış
Section titled “7. En son araştırmalar ve geleceğe bakış”Gen değiştirme tedavisi (hayvan modelleri)
Section titled “Gen değiştirme tedavisi (hayvan modelleri)”CSNB için onaylanmış bir gen tedavisi şu anda mevcut değildir. Ancak hayvan modellerinde yoğun araştırmalar devam etmektedir1).
NYX ile ilişkili cCSNB modeli (Nyxnob fare):
AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx’in P2 (doğum sonrası 2. gün) intravitreal enjeksiyonu ile b-dalgası iyileşmesi ve TRPM1 lokalizasyonunun düzeldiği gözlenmiştir. P30’da etki görülmemiş olup, erken gelişim döneminde müdahalenin önemli olduğu düşünülmektedir1).
LRIT3 ile ilişkili cCSNB modeli (Lrit3−/− fare):
P5 uygulaması ile rAAV RHO::Lrit3, TRPM1 lokalizasyonunu geri kazandırdı ve DA b dalgasında %50 iyileşme sağlandı. Etki, P35 (yetişkin) farelerde de doğrulandı ve yetişkin başlangıçlı vakalara uygulanabilirlik olasılığını düşündürmektedir. P30’da AAV2-7m8 uygulaması ile DA b dalgasında %58 iyileşme sağlandı ve etki 4 ay sonra da devam etti1).
GRM6 ile ilişkili cCSNB modeli (Grm6−/− fareler):
AAV2-7m8 uygulaması mGluR6 ekspresyonunu geri kazandırmasına rağmen, ERG’de iyileşme sağlanamadı. Bunun gelişim dönemindeki yapısal anormalliklerden kaynaklandığı tahmin edilmektedir ve bu genotipte erken müdahalenin önemi vurgulanmaktadır1).
Köpek modeli (CSNB beagle köpekleri):
AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE uygulaması, ERG b dalgasını vahşi tipin %30’una kadar istikrarlı bir şekilde geri kazandırdı ve etkinin 1,2 yıldan uzun sürdüğü doğrulandı1).
Gen düzenleme teknolojileri ve AAV vektörlerinin zorlukları
Section titled “Gen düzenleme teknolojileri ve AAV vektörlerinin zorlukları”CRISPR/Cas9, baz düzenleme ve prime düzenlemenin CSNB’ye klinik uygulaması henüz bildirilmemiştir, ancak CEP290 mutasyonlu LCA10’da retinal SaCas9, Faz 1/2 klinik çalışmasına kadar ilerlemiştir1). AAV7m8, primatlarda beklenen etkiyi göstermemiş olup tür farklılıkları bir zorluk oluşturmaktadır. Viral olmayan vektörler olarak lipid nanopartiküller (LNP’ler) ve virüs benzeri partiküllerin (VLP’ler) geliştirilmesi de devam etmektedir1).
Tüm genom dizilemenin tanısal avantajı
Section titled “Tüm genom dizilemenin tanısal avantajı”Geleneksel ekzom analizi ile tespit edilmesi zor olan yapısal varyantların, WGS ile tanımlanabildiği gösterilmiştir8).
Martinez Sanchez ve ark. (2025), geleneksel dizileme ile tanısı zor olan CSNB olgularını WGS ile teşhis etmiş ve CACNA1F geninde yeni bir yapısal varyant tanımlamıştır8).
Transkriptom analizi
Section titled “Transkriptom analizi”Tanımlanmamış CSNB ile ilişkili genlerin araştırılmasında RNA-seq (tüm transkriptom analizi) uygulanmakta ve yeni neden genlerin tanımlanması beklenmektedir1).
Gen paneli testlerinin genişletilmesi
Section titled “Gen paneli testlerinin genişletilmesi”Son yıllarda gen paneli testlerinin (NGS) yaygınlaşmasıyla, CSNB’ye benzer fenotip gösteren diğer hastalıklardan (RPE65, SAG, PDE6B vb. mutasyonlarına bağlı kalıtsal retina hastalıkları) ayırıcı tanı doğruluğu artmaktadır1).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, Rinaldi C, Scalinci SZ, Abate G, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Progress in retinal and eye research. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405. PMID:40998214.
- Zhang Y, Lin S, Yu L, Lin X, Qu S, Ye Q, et al. Gene therapy shines light on congenital stationary night blindness for future cures. Journal of translational medicine. 2025;23(1):392. doi:10.1186/s12967-025-06392-8. PMID:40181393; PMCID:PMC11969737.
- Tan JK, Arno G, Josifova D, Mohamed MD, Mahroo OA.. Unusual OCT findings in a patient with CABP4-associated cone-rod synaptic disorder. Doc Ophthalmol. 2024;148(2):115-120. doi:10.1007/s10633-023-09961-8. PMID:38206458; PMCID:PMC10954985.
- Koschak A, Fernandez-Quintero ML, Heigl T, Ruzza M, Seitter H, Zanetti L. Cav1.4 dysfunction and congenital stationary night blindness type 2. Pflugers Archiv : European journal of physiology. 2021;473(9):1437-1454. doi:10.1007/s00424-021-02570-x. PMID:34212239; PMCID:PMC8370969.
- Cammarata G, Mihalich A, Manfredini E, Lamperti C, Bianchi Marzoli S, Di Blasio AM.. Optic Neuropathy AFG3L2 Related in a Patient Affected by Congenital Stationary Night Blindness. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:8581090. doi:10.1155/2024/8581090. PMID:39564550; PMCID:PMC11576081.
- Hauser BM, Place E, Huckfeldt R, Vavvas DG. A novel homozygous nonsense variant in CABP4 causing stationary cone/rod synaptic dysfunction. Ophthalmic genetics. 2024;45(6):640-645. doi:10.1080/13816810.2024.2371875. PMID:39148310; PMCID:PMC11629301.
- Wen L, Liu Y, Yang Z, Mei S, Xin Y, Li S. Novel CACNA1F pathogenic variant in pediatric incomplete X-linked CSNB: integrating portable ERG and genetic analysis. Documenta ophthalmologica. Advances in ophthalmology. 2025;150(1):33-39. doi:10.1007/s10633-024-09998-3. PMID:39652271; PMCID:PMC11807014.
- Martinez Sanchez M, Meher N, DeBruyn H, Jain A, Sun L, Gulkas S, et al. Novel structural variant in CACNA1F causing congenital stationary night blindness identified with whole genome sequencing. Ophthalmic genetics. 2025;46(6):692-696. doi:10.1080/13816810.2025.2540407. PMID:40744901; PMCID:PMC12569788.
- Mahmood U, Méjécase C, Ali SMA, Moosajee M, Kozak I. A Novel Splice-Site Variant in CACNA1F Causes a Phenotype Synonymous with Åland Island Eye Disease and Incomplete Congenital Stationary Night Blindness. Genes. 2021;12(2). doi:10.3390/genes12020171. PMID:33513752; PMCID:PMC7911795.