Quáng bẩm sinh không tiến triển

Điểm chính cần nhớ

Quáng gà bẩm sinh dừng lại (CSNB) là rối loạn chức năng võng mạc bẩm sinh không tiến triển, được chẩn đoán bằng điện võng mạc (ERG) mặc dù đáy mắt gần như bình thường.
Được phân loại thành hai dạng: dạng hoàn toàn (cCSNB) và dạng không hoàn toàn (iCSNB), với kết quả ERG là điểm khác biệt quyết định.
Di truyền lặn liên kết X là phổ biến nhất, thường gặp ở nam giới. Gen gây bệnh dạng hoàn toàn là NYX, dạng không hoàn toàn là CACNA1F.
Dạng hoàn toàn biểu hiện quáng gà, rung giật nhãn cầu và cận thị nặng, nhưng dạng không hoàn toàn thường không có triệu chứng quáng gà.
Dạng âm tính trên ERG (sóng b giảm rõ hoặc mất dưới thích ứng tối) là yếu tố chẩn đoán quyết định. Đây là xét nghiệm cần thiết để phân biệt với nhược thị.
Không có phương pháp điều trị triệt để, chủ yếu là điều chỉnh khúc xạ, tư vấn di truyền và theo dõi định kỳ.
Bệnh không tiến triển và tiên lượng tương đối tốt, nhưng hiếm gặp trường hợp đột biến CACNA1F có thể dẫn đến teo võng mạc và thần kinh thị giác tiến triển.

1. Quáng gà bẩm sinh dừng lại là gì

Mù bẩm sinh dừng lại (Congenital Stationary Night Blindness; CSNB) là một bệnh được chẩn đoán bằng điện võng mạc (ERG) trong khi đáy mắt gần như bình thường. “Dừng lại” có nghĩa là tình trạng bệnh không tiến triển, đặc điểm là không xảy ra thoái hóa tế bào cảm thụ ánh sáng tiến triển như viêm võng mạc sắc tố.

Bệnh được phân loại thành hai loại: thể hoàn toàn (complete CSNB; cCSNB) và thể không hoàn toàn (incomplete CSNB; iCSNB). Phân loại lâm sàng bằng ERG đã được thực hiện từ trước khi xác định gen gây bệnh, và các phân tích di truyền sau đó đã chứng minh rằng chẩn đoán lâm sàng thời đó được phân loại chính xác về mặt di truyền. Đây được biết đến như một ví dụ điển hình cho thấy tầm quan trọng của chẩn đoán lâm sàng.

Phân loại cổ điển dựa trên kết quả ERG bao gồm thể Schubert-Bornschein (bao gồm cCSNB và iCSNB) biểu hiện ERG dạng âm tính dưới điều kiện thích nghi tối, và thể Riggs phản ánh rối loạn chức năng của chính tế bào cảm thụ ánh sáng hình que¹⁾.

CSNB được phân loại rộng rãi thành thể đáy mắt bình thường và thể đáy mắt bất thường. Thể đáy mắt bình thường bao gồm thể Schubert-Bornschein (thể hoàn toàn và không hoàn toàn) và thể Riggs, trong khi thể đáy mắt bất thường bao gồm võng mạc chấm trắng (Fundus albipunctatus) và bệnh Oguchi (Oguchi disease). Nền tảng di truyền rất đa dạng, với 18 gen và hơn 360 đột biến liên quan đến CSNB²⁾.

cCSNB thể hoàn toàn

Vị trí rối loạn chức năng: Tế bào lưỡng cực loại ON

Đặc điểm ERG: DA 0.01 mất sóng b. ERG dạng âm tính

Các gen nguyên nhân chính: NYX (liên kết X), GRM6, TRPM1, GPR179, LRIT3 (lặn nhiễm sắc thể thường)

iCSNB không hoàn toàn

Vị trí rối loạn chức năng: Tế bào lưỡng cực ON/OFF

Đặc điểm ERG: DA 0.01 cho thấy sóng b giảm nhưng còn tồn tại. ERG dạng âm tính

Các gen nguyên nhân chính: CACNA1F (liên kết X), CABP4, CACNA2D4 (lặn nhiễm sắc thể thường)

CSNB dạng Riggs

Vị trí rối loạn chức năng: Tế bào cảm thụ hình que

Đặc điểm ERG: DA 3.0 cho thấy biên độ sóng a và sóng b giảm. LA bình thường

Các gen nguyên nhân chính: GNAT1, PDE6B, RHO, SLC24A1

Dịch tễ học

CSNB được phân loại là bệnh võng mạc di truyền hiếm gặp. Tỷ lệ mắc bệnh tại Pháp được báo cáo là khoảng 1/10.000 ²⁾. Do di truyền lặn liên kết X phổ biến, nam giới mắc bệnh nhiều hơn. Cả hai dạng hoàn toàn và không hoàn toàn đều có báo cáo di truyền lặn nhiễm sắc thể thường.

Lịch sử

Năm 1838, Florent Cunier lần đầu tiên mô tả bệnh này. Gia đình Jean Nougaret, được theo dõi qua 11 thế hệ với 56 người mắc chứng quáng gà, được coi là ghi chép chi tiết đầu tiên ¹⁾. Đây là bệnh có bối cảnh lịch sử, nơi phân loại lâm sàng dựa trên ERG đã được thiết lập từ trước thời đại gen.

Q “Dừng lại” có nghĩa là gì?

Có nghĩa là quáng gà và giảm thị lực không tiến triển. Không xảy ra thoái hóa hoặc mất tế bào cảm thụ ánh sáng như trong viêm võng mạc sắc tố. Ở hầu hết các trường hợp, thị lực và ERG không thay đổi theo thời gian. Tuy nhiên, hiếm gặp các trường hợp không hoàn toàn có đột biến gen CACANA1F báo cáo teo võng mạc và thần kinh thị giác tiến triển chậm.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Các triệu chứng chủ quan và dấu hiệu lâm sàng khác biệt rõ rệt giữa thể hoàn toàn và thể không hoàn toàn. Dưới đây là so sánh.

Thể hoàn toàn (cCSNB)

Triệu chứng chính: Quáng gà (nhận biết từ nhỏ), giảm thị lực, rung giật nhãn cầu

Tật khúc xạ: Thường kèm cận thị nặng (trung vị của nhóm nghiên cứu −7,4 D)¹⁾

Đáy mắt: Có thể thấy gai thị nghiêng, gai thị nhợt nhạt phía thái dương, teo hắc võng mạc do cận thị nặng

Thị lực: Dao động từ 0,1 đến 1,0 nhưng thường giảm nhẹ (trung vị thị lực logMAR 0,30, khoảng 20/40)¹⁾

Rung giật nhãn cầu: Thường gặp rung giật nhãn cầu dạng lắc

Thể không hoàn toàn (iCSNB)

Triệu chứng chính: Giảm thị lực (hầu như không phàn nàn về quáng gà)

Khúc xạ: Không có xu hướng nhất định về khúc xạ (trung vị của đoàn hệ −4,8 D)¹⁾

Đáy mắt: Không bất thường

Thị lực: Khác nhau

Rung giật nhãn cầu: Có thể gặp

Thị giác màu sắc

Thị giác màu sắc thường bình thường. Ở thể hoàn toàn, kiểm tra thị trường Blue on Yellow cho thấy giảm độ nhạy xanh lam ở vùng ngoại vi hơn 15 độ.

Sợ ánh sáng

Sợ ánh sáng (nhạy cảm với ánh sáng) là triệu chứng thường gặp ở thể không hoàn toàn³⁾. Trong bệnh liên quan đến CABP4, hầu như không có quáng gà, và xu hướng thích nơi tối (tránh ánh sáng mạnh) được cho là đặc trưng³⁾. Ở trẻ em mắc iCSNB, chỉ 54% đến khám với triệu chứng chính là quáng gà, phần lớn còn lại được chẩn đoán là nhược thị hoặc cận thị⁷⁾.

Lác mắt và rung giật nhãn cầu

Lác trong là loại lác thường gặp nhất¹⁾. Rung giật nhãn cầu có dạng hình con lắc, tần số cao, biên độ thấp và không phối hợp¹⁾. Lác mắt gặp ở 50–70% bệnh nhân²⁾.

Hình ảnh OCT

Ở một số bệnh nhân thể hoàn toàn, chụp cắt lớp quang học (SD-OCT) cho thấy lớp hạt trong (INL) mỏng đi¹⁾. Có mối liên quan với cận thị nặng, nhưng cơ chế chưa được làm rõ¹⁾. Ở một số bệnh nhân, cũng ghi nhận mỏng lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) và mỏng phức hợp tế bào hạch vùng hoàng điểm (mGCC)²⁾. Trong bệnh liên quan đến CABP4, đã báo cáo các dấu hiệu: giảm sản hố trung tâm, gián đoạn vùng ellipsoid, nâng hố trung tâm, và vùng giảm âm dưới hố trung tâm³⁾.

Dấu hiệu đặc trưng của thể bất thường đáy mắt

Võng mạc chấm trắng: Các chấm trắng vàng rải rác ở cực sau (trừ vùng hoàng điểm) đến vùng trung gian ngoại vi
Bệnh Oguchi: Hiện tượng Mizuo-Nakamura (sau thích nghi tối, đáy mắt trông bình thường, nhưng sau khi tiếp xúc ánh sáng, võng mạc có ánh vàng kim)

Q Có thể phân biệt thể hoàn toàn và thể không hoàn toàn dựa vào triệu chứng không?

Đôi khi khó phân biệt chỉ dựa vào triệu chứng. Thể hoàn toàn thường có bộ ba triệu chứng: quáng gà, rung giật nhãn cầu và cận thị nặng, trong khi thể không hoàn toàn thường không có quáng gà và thường đến khám chỉ vì giảm thị lực. Để phân biệt chính xác, cần thiết phải thực hiện điện võng mạc (ERG) chi tiết (đo riêng phản ứng tế bào que và tế bào nón).

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Hình thức di truyền và gen chính gây bệnh

CSNB là một tập hợp các bệnh đơn gen, với nhiều hình thức di truyền đã được biết đến. Di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X là phổ biến nhất, thường gặp ở nam giới, nhưng cũng có báo cáo về di truyền lặn nhiễm sắc thể thường và di truyền trội nhiễm sắc thể thường.

Gen	Hình thức di truyền	Thể bệnh	Đường dẫn chức năng
NYX	Liên kết X lặn	cCSNB	Nyctalopin (protein LRR). Tham gia ổn định TRPM1. “Nyx” bắt nguồn từ nữ thần bóng đêm trong thần thoại Hy Lạp¹⁾
CACNA1F	Liên kết X lặn	iCSNB	Tiểu đơn vị α1F của kênh Ca loại L phụ thuộc điện thế. Kiểm soát giải phóng chất dẫn truyền thần kinh tại đầu tận cùng synapse của tế bào cảm thụ ánh sáng¹⁾
GRM6	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	cCSNB	Thụ thể glutamate chuyển hóa (mGluR6). Dẫn truyền synap của tế bào lưỡng cực loại ON¹⁾
TRPM1	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	cCSNB	Kênh cation ở đầu tận cùng nhánh gai của tế bào lưỡng cực loại ON. Chịu trách nhiệm khử cực khi kích thích ánh sáng¹⁾
GPR179	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	cCSNB	GPCR mồ côi. Giàn điều hòa tín hiệu mGluR6/TRPM1¹⁾
LRIT3	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	cCSNB	Protein LRR cần thiết cho chức năng tế bào lưỡng cực loại ON¹⁾
GNAT1	Trội nhiễm sắc thể thường	Thể Riggs	Tiểu đơn vị alpha của transducin tế bào que
SLC24A1	Lặn nhiễm sắc thể thường	Thể Riggs	Chất trao đổi ion Na/K/Ca (tham gia phục hồi dòng tối của tế bào que)
CABP4	Lặn nhiễm sắc thể thường	iCSNB	Protein điều hòa Cav1.4. Được gọi là “rối loạn khớp thần kinh hình nón que bẩm sinh” ³⁾
CACNA2D4	Lặn nhiễm sắc thể thường	iCSNB	Tiểu đơn vị phụ trợ của kênh Ca phụ thuộc điện thế
RDH5	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	Võng mạc có đốm trắng	Enzyme chu trình thị giác trong RPE
GRK1	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	Bệnh Oguchi	Rhodopsin kinase
SAG	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	Bệnh Oguchi	Arrestin (gắn với rhodopsin đã phosphoryl hóa)

Hình thức di truyền của cả thể hoàn toàn và không hoàn toàn chủ yếu là di truyền lặn liên kết X, nhưng gen gây bệnh của thể hoàn toàn là NYX, của thể không hoàn toàn là CACNA1F. Gần đây, cả hai thể cũng được báo cáo có hình thức di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Yếu tố nguy cơ

Vì di truyền lặn liên kết X là phổ biến nhất, hầu hết các bà mẹ của người bệnh đều là người mang gen. Trong trường hợp di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, anh chị em ruột có nguy cơ mắc bệnh là 25%. Nếu xác định được đột biến gây bệnh qua xét nghiệm di truyền, có thể chẩn đoán người mang gen và chẩn đoán trước sinh.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Chẩn đoán ERG (xét nghiệm quan trọng nhất)

ERG đóng vai trò quyết định trong chẩn đoán CSNB. Ở trẻ em có đáy mắt bình thường nhưng thị lực kém hoặc rung giật nhãn cầu, xét nghiệm ERG là bắt buộc.

ERG nháy thông thường

Cả hai dạng hoàn toàn và không hoàn toàn đều cho thấy ERG dạng âm tính khi kích thích nháy trong điều kiện thích nghi tối. Dạng âm tính là dạng sóng trong đó sóng a tương đối được bảo tồn nhưng sóng b giảm rõ rệt hoặc biến mất, đây là đặc điểm của loại Schubert-Bornschein.

ERG chính xác (phân biệt dạng hoàn toàn và không hoàn toàn)

Vì ERG nháy thông thường không thể phân biệt dạng hoàn toàn và không hoàn toàn, cần thực hiện xét nghiệm ERG chính xác tách biệt phản ứng của tế bào que và tế bào nón.

Kết quả ERG	Thể hoàn toàn (cCSNB)	Thể không hoàn toàn (iCSNB)
Phản ứng tế bào que thích ứng tối (DA 0.01)	Mất	Còn (giảm)
Phản ứng hỗn hợp thích ứng tối (DA 3.0)	Dạng âm tính (mất sóng b)	Dạng âm tính (giảm sóng b)
Phản ứng hình nón sáng (LA 3.0)	Được bảo tồn	Giảm
30Hz flicker	Bình thường đến giảm nhẹ	Giảm

Ở thể hoàn toàn, sóng b ở DA 0.01 biến mất, phản ánh sự thiếu hụt chức năng hoàn toàn của tế bào lưỡng cực loại ON ¹⁾. Ở thể không hoàn toàn, cả phản ứng que và phản ứng nón đều giảm nhưng không biến mất. Đặc điểm của thể không hoàn toàn là phản ứng hệ nón nhỏ.

Tổng kết phân loại ERG

Phân loại	Dạng ERG	Vị trí tổn thương
Schubert-Bornschein thể hoàn toàn	DA âm tính, mất đáp ứng tế bào que, tế bào nón còn	Tế bào lưỡng cực loại ON
Schubert-Bornschein thể không hoàn toàn	DA âm tính, cả tế bào que và nón đều giảm	Tế bào lưỡng cực loại ON/OFF
Loại Riggs	Bất thường của bản thân sóng a	Tế bào cảm thụ ánh sáng hình que

OCT (Chụp cắt lớp quang học)

SD-OCT cho thấy mỏng lớp hạt nhân trong (INL) ở một số trường hợp thể hoàn toàn ¹⁾. Được khuyến nghị như một xét nghiệm chẩn đoán hỗ trợ tiêu chuẩn.

Xét nghiệm di truyền

Chẩn đoán xác định bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS) có thể thực hiện được, và với bảng gen tiêu chuẩn, có thể chẩn đoán di truyền ở 70–80% trường hợp ⁸⁾. Báo cáo từ đoàn hệ Đài Loan cho thấy, ngoài đột biến CACNA1F mới, các đột biến ở các gen liên quan đến bệnh võng mạc di truyền khác như RHO, SLC24A1, GNAT1, CABP4, CACNA2D4, GRK1, RDH5, RLBP1, RPE65, SAG, PDE6B cũng có thể biểu hiện kiểu hình tương tự CSNB ¹⁾. Giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS) cho thấy khả năng phát hiện vượt trội đối với các biến thể cấu trúc khó phát hiện bằng giải trình tự exome thông thường ⁸⁾. Ở trẻ em, ERG di động (RETeval) cũng hữu ích trong hỗ trợ chẩn đoán ⁷⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Nhược thị: Đáy mắt bình thường và ERG bình thường. ERG là điểm khác biệt quyết định với CSNB
Viêm võng mạc sắc tố (RP): Tiến triển, có sắc tố hình gai xương ở đáy mắt
Bệnh mù bẩm sinh Leber (LCA): Suy giảm thị lực nặng hơn, ERG giảm rõ rệt đến mất
Mù màu toàn bộ (achromatopsia): ERG sáng bất thường
Bệnh Oguchi, bệnh đốm trắng đáy mắt: Thuộc phạm trù quáng gà không tiến triển nhưng có thể phân biệt bằng dấu hiệu đáy mắt đặc trưng

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Nguyên tắc điều trị cơ bản

Hiện tại chưa có phương pháp điều trị triệt để cho CSNB. Trọng tâm điều trị là kiểm soát triệu chứng và phòng ngừa biến chứng.

Chỉnh khúc xạ

Ở thể hoàn toàn thường kèm cận thị nặng, do đó việc kê đơn kính mắt/kính áp tròng phù hợp là rất quan trọng. Nếu có kèm nhược thị, cần điều trị nhược thị đồng thời, nhưng cần lưu ý rằng hiệu quả điều trị nhược thị ở CSNB có thể hạn chế ⁷⁾. Để tối đa hóa khả năng cải thiện thị lực, nên chỉnh kính từ sớm. Nếu có chói sáng, kính chống chói rất hữu ích.

Theo dõi định kỳ

Thực hiện theo dõi định kỳ ERG và thị lực để xác nhận bệnh không tiến triển. Sau tuổi trưởng thành, cần chú ý đến nguy cơ kèm glôcôm. Đặc biệt ở thể hoàn toàn kèm cận thị nặng, việc quản lý nhãn áp rất quan trọng.

Hướng dẫn sinh hoạt

Đưa ra cảnh báo thích hợp về các hoạt động trong điều kiện thiếu sáng (đi bộ ban đêm, lái xe ban đêm, v.v.)
Đối với giấy phép lái xe, có thể cần có biện pháp xử lý riêng tùy theo mức độ quáng gà
Trong hoạt động thể thao và lựa chọn nghề nghiệp, cần hướng dẫn chú ý đến môi trường ánh sáng

Tư vấn di truyền

Vì di truyền lặn liên kết X là phổ biến nhất, việc xác định người mang gen (mẹ) là quan trọng. Trong trường hợp di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, 25% anh chị em ruột có nguy cơ mắc bệnh. Nếu xác định được đột biến nguyên nhân, có thể chẩn đoán người mang gen và chẩn đoán trước sinh. Tư vấn di truyền toàn diện bao gồm hỗ trợ tâm lý được khuyến nghị.

Q Tư vấn di truyền có thể được thực hiện ở đâu?

Có thể thực hiện tại khoa di truyền, khoa nhi, khoa mắt của bệnh viện đại học hoặc cơ sở y tế chuyên khoa. Bác sĩ chuyên khoa di truyền lâm sàng hoặc chuyên viên tư vấn di truyền được chứng nhận sẽ tư vấn. Vì CSNB thường di truyền lặn liên kết X và có khả năng cao có người mang gen trong gia đình, nên khuyến nghị khám sớm sau khi chẩn đoán xác định.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Truyền tín hiệu ánh sáng bình thường

Khi tế bào que tiếp nhận ánh sáng, sự giải phóng glutamate giảm. Ở tế bào lưỡng cực loại ON, mGluR6 (thụ thể glutamate chuyển hóa loại 6) cảm nhận sự thay đổi này, giải phóng kích hoạt Gαoβ3γ13, kênh TRPM1 mở ra và tế bào khử cực. Chuỗi tầng này là nền tảng của quá trình xử lý tín hiệu ánh sáng võng mạc. Kênh TRPM1 mở hoàn toàn trong khoảng 100 mili giây sau khi kích hoạt mGluR6, nhanh hơn 5 lần so với kênh phụ thuộc cGMP của tế bào que ¹⁾.

Bất thường của thể hoàn toàn (cCSNB)

Cơ chế bệnh sinh của thể hoàn toàn là do thiếu hụt chức năng tế bào lưỡng cực loại ON. TRPM1, mGluR6 và nyctalopin (NYX) tạo thành phức hợp ba phân tử, cấu trúc thiết yếu cho chức năng tế bào lưỡng cực loại ON ¹⁾. Sự phá vỡ phức hợp này khiến tế bào lưỡng cực loại ON không thể khử cực, dẫn đến mất sóng b trên điện võng mạc (ERG). Chức năng tế bào lưỡng cực loại OFF vẫn được duy trì, do đó phản ứng ERG của hệ thống tế bào nón còn tồn tại.

Đột biến NYX: Nyctalopin tham gia vận chuyển và ổn định TRPM1 lên bề mặt tế bào
Đột biến GRM6: Thiếu hụt chức năng mGluR6 khiến tín hiệu đáp ứng ánh sáng không được truyền đến Gαo
Đột biến TRPM1: Thiếu hụt chức năng của chính kênh
Đột biến GPR179: Mất chức năng protein khung của tầng tín hiệu mGluR6/TRPM1
Đột biến LRIT3: Thiếu hụt protein cần thiết để duy trì chức năng tế bào lưỡng cực loại ON

Bất thường của thể không hoàn toàn (iCSNB)

Cơ chế bệnh sinh của thể không hoàn toàn là do rối loạn chức năng của cả tế bào lưỡng cực loại ON và OFF. Bất thường của gen chính CACNA1F (tiểu đơn vị α1F của kênh Ca phụ thuộc điện thế loại L) làm suy giảm dòng Ca²⁺ vào đầu cuối synap của tế bào cảm thụ ánh sáng. Kết quả là sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh bất thường, làm giảm chức năng của cả tế bào lưỡng cực ON và OFF. Điều này được hiểu là rối loạn chức năng synap giữa tế bào cảm thụ ánh sáng và tế bào lưỡng cực.

Bất thường của thể Riggs

Thể Riggs là do bất thường trong truyền tín hiệu ánh sáng của chính tế bào cảm thụ hình que. Các đột biến ở GNAT1 (tiểu đơn vị α của transducin hình que) hoặc SLC24A1 (chất trao đổi Na/K/Ca) gây rối loạn chuyển đổi tín hiệu ánh sáng ở mức tế bào cảm thụ. Trên ERG, quan sát thấy bất thường của bản thân sóng a, cho thấy kiểu hình khác với thể Schubert-Bornschein.

Liên quan đến cận thị nặng

Ở chuột bị loại bỏ gen NYX, quan sát thấy yếu tố khởi phát cận thị và giảm dopamine, cung cấp manh mối cho việc làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của cận thị nặng kèm theo CSNB ¹⁾. Có nghiên cứu cho thấy hệ thống dopamine trong nhãn cầu có thể liên quan đến hoạt động của tế bào lưỡng cực loại ON và tham gia điều hòa chiều dài trục nhãn cầu.

Tiên lượng

Hầu hết các trường hợp đều không tiến triển, thị lực và ERG không thay đổi theo thời gian. Hiếm gặp, có báo cáo về các trường hợp mang đột biến gen CACNA1F bị teo võng mạc và thần kinh thị giác tiến triển. Sau tuổi trưởng thành, cần tiếp tục chú ý đến các bệnh kèm theo như glôcôm.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng trong tương lai

Liệu pháp thay thế gen (mô hình động vật)

Hiện tại chưa có liệu pháp gen nào được phê duyệt cho CSNB. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên mô hình động vật đang được tiến hành tích cực¹⁾.

Mô hình cCSNB liên quan đến NYX (chuột Nyxnob):

Tiêm nội nhãn AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx vào P2 (ngày thứ 2 sau sinh) giúp phục hồi sóng b và sự định vị TRPM1. Ở P30 không thấy hiệu quả, cho thấy can thiệp sớm trong giai đoạn phát triển là quan trọng¹⁾.

Mô hình cCSNB liên quan đến LRIT3 (chuột Lrit3−/−):

Việc tiêm rAAV RHO::Lrit3 vào ngày P5 đã phục hồi sự định vị TRPM1 và phục hồi 50% sóng b DA. Hiệu quả cũng được xác nhận ở chuột P35 (trưởng thành), cho thấy khả năng ứng dụng cho các trường hợp khởi phát ở người trưởng thành. Tiêm AAV2-7m8 vào ngày P30 đã phục hồi 58% sóng b DA, và hiệu quả kéo dài sau 4 tháng¹⁾.

Mô hình cCSNB liên quan đến GRM6 (chuột Grm6−/−):

Mặc dù tiêm AAV2-7m8 phục hồi biểu hiện mGluR6, nhưng không phục hồi được ERG. Nguyên nhân được cho là do bất thường cấu trúc trong giai đoạn phát triển, cho thấy tầm quan trọng của can thiệp sớm ở kiểu gen này¹⁾.

Mô hình chó (chó beagle CSNB):

Tiêm AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE đã phục hồi ổn định sóng b ERG lên 30% so với kiểu hoang dã, và hiệu quả kéo dài hơn 1,2 năm¹⁾.

Thách thức của công nghệ chỉnh sửa gen và vector AAV

CRISPR/Cas9, chỉnh sửa base và chỉnh sửa prime chưa có báo cáo ứng dụng lâm sàng cho CSNB, nhưng đối với LCA10 do đột biến CEP290, SaCas9 trong võng mạc đã tiến tới thử nghiệm lâm sàng Phase 1/2¹⁾. AAV7m8 không cho thấy hiệu quả như mong đợi ở linh trưởng, và sự khác biệt loài là một thách thức. Các hạt nano lipid (LNPs) và hạt giống virus (VLPs) đang được phát triển như các vector không phải virus¹⁾.

Ưu thế chẩn đoán của giải trình tự toàn bộ gen

Các biến thể cấu trúc khó phát hiện bằng phân tích exome thông thường cũng có thể được xác định bằng WGS ⁸⁾.

Martinez Sanchez và cộng sự (2025) đã chẩn đoán các trường hợp CSNB khó chẩn đoán bằng giải trình tự thông thường thông qua WGS và xác định một biến thể cấu trúc mới trong gen CACNA1F ⁸⁾.

Phân tích transcriptome

RNA-seq (phân tích toàn bộ transcriptome) đang được áp dụng để tìm kiếm các gen liên quan đến CSNB chưa được xác định, và hy vọng sẽ xác định được các gen gây bệnh mới ¹⁾.

Mở rộng xét nghiệm bảng gen

Với sự phổ biến của xét nghiệm bảng gen (NGS) trong những năm gần đây, độ chính xác trong chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác có kiểu hình tương tự CSNB (bệnh võng mạc di truyền do đột biến RPE65, SAG, PDE6B, v.v.) đang được cải thiện ¹⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
Zhang Y, Lin S, Yu L, et al. Gene therapy shines light on congenital stationary night blindness for future cures. J Transl Med. 2025;23:392.
Tan JK, Arno G, Josifova D, et al. Unusual OCT findings in a patient with CABP4-associated cone-rod synaptic disorder. Doc Ophthalmol. 2024;148:115-120.
Koschak A, Fernandez-Quintero ML, Heigl T, et al. Cav1.4 dysfunction and congenital stationary night blindness type 2. Pflugers Arch. 2021;473:1437-1454.
Cammarata G, Mihalich A, Manfredini E, et al. Optic neuropathy AFG3L2 related in a patient affected by congenital stationary night blindness. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:8581090.
Hauser BM, Place E, Huckfeldt R, et al. A novel homozygous nonsense variant in CABP4 causing stationary cone/rod synaptic dysfunction. Ophthalmic Genet. 2024;45(6):640-645.
Wen L, Liu Y, Yang Z, et al. Novel CACNA1F pathogenic variant in pediatric incomplete X-linked CSNB: integrating portable ERG and genetic analysis. Doc Ophthalmol. 2025;150:33-39.
Martinez Sanchez M, Meher N, DeBruyn H, et al. Novel structural variant in CACNA1F causing congenital stationary night blindness identified with whole genome sequencing. Ophthalmic Genet. 2025;46(6):692-696.
Mahmood U, Mejecase C, Ali SMA, et al. A novel splice-site variant in CACNA1F causes a phenotype synonymous with Aland Island eye disease and incomplete congenital stationary night blindness. Genes. 2021;12:171.