完全型cCSNB
先天性静止性夜盲
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是先天性静止性夜盲
Section titled “1. 什么是先天性静止性夜盲”先天性静止性夜盲（Congenital Stationary Night Blindness; CSNB）是一种在眼底基本正常的情况下，通过视网膜电图（ERG）诊断的疾病。“静止性”意味着病情非进行性，其特点是不发生像视网膜色素变性那样的进行性光感受器变性。
病型分为完全型（complete CSNB; cCSNB）和不完全型（incomplete CSNB; iCSNB）两类。在致病基因被鉴定之前，就已经根据ERG进行了临床分类，后来的遗传学分析证明当时的临床诊断在遗传学上也是正确的。这被认为是显示临床诊断重要性的一个典型例子。
基于ERG表现的经典分类包括：暗适应下显示负波型ERG的Schubert-Bornschein型（包括cCSNB和iCSNB），以及反映杆体光感受器本身功能异常的Riggs型1)。
CSNB大致分为眼底正常型和眼底异常型。眼底正常型包括Schubert-Bornschein型（完全型和不完全型）和Riggs型，眼底异常型包括白点状视网膜（Fundus albipunctatus）和小口病（Oguchi disease）。遗传背景多样，有18个基因、360多种突变与CSNB相关2)。
不完全型iCSNB
Riggs型CSNB
CSNB属于罕见的遗传性视网膜疾病。据报道，法国的患病率约为1/10,0002)。由于多为X连锁隐性遗传，男性患者较多。完全型和不完全型均有常染色体隐性遗传的报道。
1838年，Florent Cunier首次描述了该病。Jean Nougaret家族是首个详细记录，该家族追踪了11代共56名夜盲患者1)。在基因时代之前，该病已通过ERG建立了临床分类的历史背景。
Q
“停止性”是什么意思？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”完全型和不全型在自觉症状和临床所见方面有很大差异。以下进行对比。
完全型（cCSNB）
不全型（iCSNB）
色觉通常正常。完全型在蓝-黄视野检查中，15度以外的周边区域可见蓝色敏感度下降。
畏光（光敏感）是不完全型中常见的症状3)。CABP4相关疾病几乎没有夜盲，其特征是喜欢黑暗的地方（避免强光）3)。在iCSNB儿童中，仅54%以夜盲为主诉就诊，其余多数被诊断为弱视或近视7)。
斜视·眼球震颤
Section titled “斜视·眼球震颤”最常见的是内斜视1)。眼球震颤呈钟摆状，为高频、低振幅的非共轭性1)。斜视见于50~70%的患者2)。
在完全型的一部分患者中，光学相干断层扫描（SD-OCT）显示内颗粒层（INL）变薄1)。虽然提示与高度近视相关，但机制尚未阐明1)。部分患者还报告有RNFL变薄和mGCC变薄2)。CABP4相关疾病中报告有中心凹发育不良、椭圆体带不连续、中心凹隆起、中心凹下低反射区3)。
眼底异常型的特征性所见
Section titled “眼底异常型的特征性所见”- 白点状视网膜：后极部（黄斑部除外）至中周边部散在黄白色斑点
- 小口病：水尾·中村现象（暗适应后眼底正常，但光暴露后视网膜呈金黄色光泽）
Q
完全型和不全型可以通过症状区分吗？
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”遗传形式与主要致病基因
Section titled “遗传形式与主要致病基因”CSNB是一组单基因疾病，已知有多种遗传形式。X连锁隐性遗传最常见，多见于男性，但也有常染色体隐性或常染色体显性遗传的报道。
| 基因 | 遗传形式 | 病型 | 功能通路 |
|---|---|---|---|
| NYX | X连锁隐性 | cCSNB | 尼可他平（LRR蛋白）。参与TRPM1的稳定化。“Nyx”源自希腊神话中的夜神1) |
| CACNA1F | X连锁隐性 | iCSNB | 电压门控L型钙通道α1F亚基。调控光感受器突触末梢的神经递质释放1) |
| GRM6 | 常染色体隐性 | cCSNB | 代谢型谷氨酸受体（mGluR6）。参与ON型双极细胞的突触传递1) |
| TRPM1 | 常染色体隐性 | cCSNB | ON型双极细胞树突末端的阳离子通道。负责光刺激引起的去极化1) |
| GPR179 | 常染色体隐性 | cCSNB | 孤儿GPCR。mGluR6/TRPM1信号级联的调节支架1) |
| LRIT3 | 常染色体隐性 | cCSNB | ON型双极细胞功能所需的LRR蛋白1) |
| GNAT1 | 常染色体显性 | Riggs型 | 杆体转导素α亚基 |
| SLC24A1 | 常染色体隐性 | Riggs型 | Na/K/Ca离子交换体（参与杆体暗电流恢复） |
| CABP4 | 常染色体隐性 | iCSNB | Cav1.4调节蛋白。称为“先天性锥体杆体突触障碍”3) |
| CACNA2D4 | 常染色体隐性 | iCSNB | 电压门控钙通道辅助亚基 |
| RDH5 | 常染色体隐性 | 白点状视网膜 | RPE内视觉循环酶 |
| GRK1 | 常染色体隐性 | 小口病 | 视紫红质激酶 |
| SAG | 常染色体隐性 | 小口病 | 抑制蛋白（结合磷酸化视紫红质） |
遗传方式：完全型和不完全型大多为X连锁隐性遗传，但完全型的致病基因为NYX，不完全型为CACNA1F。近年来两种类型均有常染色体隐性遗传的报道。
由于X连锁隐性遗传最为常见，患者的母亲几乎都是携带者。常染色体隐性遗传时，同胞有25%的患病风险。通过基因检测确定致病突变后，可进行携带者诊断和产前诊断。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”ERG诊断（最重要的检查）
Section titled “ERG诊断（最重要的检查）”ERG在CSNB的诊断中起决定性作用。对于眼底正常但视力不良或伴有眼球震颤的儿童，必须进行ERG检查。
常规闪光ERG
Section titled “常规闪光ERG”完全型和不完全型在暗适应下的闪光刺激均显示负波型ERG。负波型是指a波相对保留，而b波显著降低或消失的波形模式，这是Schubert-Bornschein型的特征。
精细ERG（完全型与不完全型的鉴别）
Section titled “精细ERG（完全型与不完全型的鉴别）”常规闪光ERG无法区分完全型和不完全型，因此需要分别检测视杆细胞反应和视锥细胞反应的精细ERG检查。
| ERG所见 | 完全型（cCSNB） | 不全型（iCSNB） |
|---|---|---|
| 暗适应杆体反应（DA 0.01） | 消失 | 残存（减弱） |
| 暗适应混合反应（DA 3.0） | 阴性型（b波消失） | 阴性型（b波减弱） |
| 明适应锥体反应（LA 3.0） | 保持 | 减弱 |
| 30Hz 闪烁 | 正常~轻度下降 | 下降 |
完全型中DA 0.01的b波消失，反映ON型双极细胞的完全功能缺失1)。不全型中杆体反应和锥体反应均减弱但不消失。锥体系反应较小是不全型的特征。
ERG分类总结
Section titled “ERG分类总结”| 分类 | ERG模式 | 原因部位 |
|---|---|---|
| Schubert-Bornschein 完全型 | 暗适应阴性型，杆体反应消失，锥体保留 | ON型双极细胞 |
| Schubert-Bornschein 不完全型 | 暗适应阴性型，杆体和锥体均减弱 | ON/OFF型双极细胞 |
| Riggs型 | a波本身的异常 | 杆体光感受器 |
OCT（光学相干断层扫描）
Section titled “OCT（光学相干断层扫描）”SD-OCT显示完全型部分患者INL变薄1)。推荐作为标准辅助诊断检查。
通过下一代测序（NGS）可进行确诊，标准基因面板检测可在70~80%的患者中做出基因诊断8)。台湾队列报告显示，除新发CACNA1F突变外，RHO、SLC24A1、GNAT1、CABP4、CACNA2D4、GRK1、RDH5、RLBP1、RPE65、SAG、PDE6B等其他遗传性视网膜疾病相关基因的突变也可能呈现CSNB类似表型1)。对于常规外显子组测序难以检测的结构变异，全基因组测序（WGS）具有优越的检出能力8)。在儿童中，便携式ERG（RETeval）也有助于辅助诊断7)。
- 弱视：眼底正常，ERG也正常。ERG是与CSNB决定性的鉴别点
- 视网膜色素变性（RP）：进行性，眼底可见骨细胞样色素沉着
- 莱伯先天性黑矇（LCA）：更严重的视力障碍，ERG显著降低至消失
- 全色盲（achromatopsia）：明视ERG异常
- 小口病、眼底白点症：属于静止性夜盲范畴，但可通过特征性眼底表现鉴别
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗的基本方针
Section titled “治疗的基本方针”目前尚无针对CSNB的根本性治疗方法。治疗的核心是症状管理和并发症预防。
完全型常伴有高度近视，因此适当配戴眼镜或隐形眼镜非常重要。若合并弱视，需同时进行弱视治疗，但需注意CSNB的弱视治疗效果可能有限7)。为最大程度提高视力改善的可能性，建议尽早矫正。如有畏光，遮光镜片有效。
定期进行ERG和视力随访，确认病情为非进行性。成年后需注意青光眼合并症，尤其是伴有高度近视的完全型，眼压管理至关重要。
- 针对暗处活动（如夜间行走、夜间驾驶等）进行适当的提醒。
- 关于驾驶执照，可能需要根据夜盲程度进行个别应对
- 在体育活动和职业选择方面，也应指导注意光环境
由于X连锁隐性遗传最为常见，确认携带者（母亲）非常重要。常染色体隐性遗传时，同胞有25%的患病风险。如果确定了致病突变，可以进行携带者诊断和产前诊断。建议进行包括心理支持在内的全面遗传咨询。
Q
在哪里可以接受遗传咨询？
A
可以在大学医院或专业医疗机构的遗传科、儿科、眼科接受。临床遗传专科医生或认证遗传咨询师会提供咨询。由于CSNB多为X连锁隐性遗传，家族内很可能存在携带者，因此建议确诊后尽早就诊。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”正常的光信号传导
Section titled “正常的光信号传导”当视杆细胞接受光刺激时，谷氨酸释放减少。在ON型双极细胞中，mGluR6（代谢型谷氨酸受体6型）感知这一变化，解除对Gαoβ3γ13的激活，TRPM1通道开放，细胞去极化。这一系列级联反应构成了视网膜光信号处理的基础。TRPM1通道在mGluR6激活后约100毫秒完全开放，比视杆细胞的cGMP依赖性通道开放快5倍1)。
完全型（cCSNB）的异常
Section titled “完全型（cCSNB）的异常”完全型的病理机制是ON型双极细胞功能缺失。TRPM1、mGluR6和nyctalopin（NYX）形成三分子复合体，构成ON型双极细胞功能所必需的结构1)。该复合体的破坏导致ON型双极细胞无法去极化，ERG的b波消失。OFF型双极细胞功能保留，因此锥体系统ERG反应仍然存在。
- NYX突变：nyctalopin参与TRPM1向细胞表面的运输和稳定
- GRM6突变：mGluR6功能缺失导致光响应信号无法传递至Gαo
- TRPM1突变：通道本身功能缺失
- GPR179突变：mGluR6/TRPM1信号级联的支架蛋白功能丧失
- LRIT3突变：维持ON型双极细胞功能所需的蛋白质缺失
不完全型（iCSNB）的异常
Section titled “不完全型（iCSNB）的异常”不完全型的病理生理是ON型和OFF型双极细胞的功能障碍。由于主要致病基因CACNA1F（电压依赖性L型钙通道α1F亚基）的异常，光感受器突触末端的Ca²⁺内流受损。结果，神经递质释放异常，导致ON/OFF双极细胞功能均下降。这被理解为光感受器-双极细胞之间的突触功能障碍。
Riggs型的异常
Section titled “Riggs型的异常”Riggs型是由于视杆光感受器本身的光信号传导异常所致。GNAT1（视杆转导素α亚基）或SLC24A1（Na/K/Ca离子交换体）等基因的突变导致光感受器水平的光信号转换障碍。ERG显示a波本身异常，与Schubert-Bornschein型呈现不同模式。
与高度近视的关联
Section titled “与高度近视的关联”在NYX基因敲除小鼠中观察到近视易感性和多巴胺水平降低，这为CSNB相关高度近视的病理机制提供了线索1)。研究正在探讨眼内多巴胺系统是否通过ON型双极细胞的活动参与眼轴长度调控。
大多数病例为非进行性，视力和ERG均不随时间变化。罕见情况下，携带CACNA1F基因突变的患者有视网膜和视神经萎缩进展的报道。成年后需持续注意青光眼等合并症。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”基因替代疗法（动物模型）
Section titled “基因替代疗法（动物模型）”目前尚无针对CSBN的获批基因治疗。但在动物模型中正在进行积极研究1)。
NYX相关cCSNB模型（Nyxnob 小鼠）：
通过AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx的P2（出生后第2天）玻璃体内注射，观察到b波恢复和TRPM1定位恢复。在P30时未见效果，表明早期干预至关重要1)。
LRIT3相关cCSNB模型（Lrit3−/− 小鼠）：
在P5给予rAAV RHO::Lrit3后，TRPM1定位恢复，DA b波恢复50%。在P35（成年）小鼠中也观察到效果，提示对成人发病病例的应用可能性。在P30给予AAV2-7m8后，DA b波恢复58%，效果持续4个月以上1)。
GRM6相关cCSNB模型（Grm6−/− 小鼠）：
给予AAV2-7m8后，mGluR6表达恢复，但ERG未恢复。推测原因是发育期结构异常，提示该基因型早期干预的重要性1)。
犬模型（CSNB比格犬）：
给予AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE后，ERG b波稳定恢复至野生型的30%，效果持续1.2年以上1)。
基因编辑技术·AAV载体的挑战
Section titled “基因编辑技术·AAV载体的挑战”CRISPR/Cas9、碱基编辑、先导编辑尚未有CSNB的临床应用报告，但针对CEP290突变LCA10的视网膜内SaCas9已进入临床试验Phase 1/21)。AAV7m8在灵长类中未显示预期效果，种属差异成为挑战。作为非病毒载体，脂质纳米颗粒（LNPs）和病毒样颗粒（VLPs）的开发也在进行中1)。
全基因组测序的诊断优势
Section titled “全基因组测序的诊断优势”通常的外显子组测序难以检测的结构变异，WGS也能识别出来8)。
Martinez Sanchez等人（2025）通过WGS诊断了常规测序难以诊断的CSNB病例，并鉴定了CACNA1F基因中的新结构变异8)。
RNA-seq（全转录组分析）已被应用于寻找未识别的CSNB相关基因，有望鉴定新的致病基因1)。
基因面板检测的扩展
Section titled “基因面板检测的扩展”近年来，随着基因面板检测（NGS）的普及，与CSNB表型相似的其他疾病（如RPE65、SAG、PDE6B等突变导致的遗传性视网膜疾病）的鉴别诊断精度正在提高1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
- Zhang Y, Lin S, Yu L, et al. Gene therapy shines light on congenital stationary night blindness for future cures. J Transl Med. 2025;23:392.
- Tan JK, Arno G, Josifova D, et al. Unusual OCT findings in a patient with CABP4-associated cone-rod synaptic disorder. Doc Ophthalmol. 2024;148:115-120.
- Koschak A, Fernandez-Quintero ML, Heigl T, et al. Cav1.4 dysfunction and congenital stationary night blindness type 2. Pflugers Arch. 2021;473:1437-1454.
- Cammarata G, Mihalich A, Manfredini E, et al. Optic neuropathy AFG3L2 related in a patient affected by congenital stationary night blindness. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:8581090.
- Hauser BM, Place E, Huckfeldt R, et al. A novel homozygous nonsense variant in CABP4 causing stationary cone/rod synaptic dysfunction. Ophthalmic Genet. 2024;45(6):640-645.
- Wen L, Liu Y, Yang Z, et al. Novel CACNA1F pathogenic variant in pediatric incomplete X-linked CSNB: integrating portable ERG and genetic analysis. Doc Ophthalmol. 2025;150:33-39.
- Martinez Sanchez M, Meher N, DeBruyn H, et al. Novel structural variant in CACNA1F causing congenital stationary night blindness identified with whole genome sequencing. Ophthalmic Genet. 2025;46(6):692-696.
- Mahmood U, Mejecase C, Ali SMA, et al. A novel splice-site variant in CACNA1F causes a phenotype synonymous with Aland Island eye disease and incomplete congenital stationary night blindness. Genes. 2021;12:171.