العشى الليلي الخلقي الثابت

نقاط رئيسية في لمحة

ملخص هذا المرض

• العمى الليلي الخلقي الثابت (CSNB) هو اضطراب وظيفي شبكي خلقي غير تقدمي يُشخَّص بواسطة تخطيط كهربية الشبكية (ERG) على الرغم من أن قاع العين طبيعي تقريبًا.
• يُصنَّف إلى نوعين: النوع الكامل (cCSNB) والنوع غير الكامل (iCSNB)، وتُعد نتائج ERG نقطة التمييز الحاسمة.
• الوراثة المتنحية المرتبطة بـ X هي الأكثر شيوعًا، وتصيب الذكور بشكل أكبر. الجين المسبب للنوع الكامل هو NYX، وللنوع غير الكامل هو CACNA1F.
• في النوع الكامل، تظهر أعراض العمى الليلي، الرأرأة، وقصر النظر الشديد، بينما في النوع غير الكامل غالبًا لا يُشتكى من العمى الليلي.
• النمط السلبي في ERG (انخفاض أو اختفاء ملحوظ للموجة b تحت التكيف للظلام) هو المفتاح التشخيصي. وهو فحص أساسي للتمييز عن الحول.
• لا يوجد علاج جذري، ويتركز العلاج على تصحيح الانكسار، الاستشارة الوراثية، والمتابعة الدورية.
• المرض غير تقدمي والتشخيص جيد نسبيًا، لكن في حالات نادرة مع طفرات CACNA1F قد يتطور ضمور الشبكية والعصب البصري.

1. ما هو العمى الليلي الخلقي الثابت

العمى الليلي الخلقي الثابت (Congenital Stationary Night Blindness; CSNB) هو مرض يتم تشخيصه بواسطة تخطيط كهربية الشبكية (ERG) على الرغم من أن قاع العين طبيعي تقريبًا. تعني كلمة “ثابت” أن الحالة غير تقدمية، ومن سماتها عدم حدوث تنكس مستقبلات ضوئية تقدمي مثل التهاب الشبكية الصباغي.

يصنف المرض إلى نوعين: النوع الكامل (complete CSNB; cCSNB) والنوع غير الكامل (incomplete CSNB; iCSNB). تم إجراء التصنيف السريري بواسطة ERG قبل تحديد الجينات المسببة، وأثبتت التحليلات الوراثية اللاحقة أن التشخيص السريري في ذلك الوقت كان صحيحًا وراثيًا. يُعرف هذا كمثال جيد على أهمية التشخيص السريري.

التصنيف الكلاسيكي بناءً على نتائج ERG يشمل نوع Schubert-Bornschein (الذي يتضمن cCSNB و iCSNB) الذي يظهر مخطط ERG سلبيًا تحت التكيف للظلام، ونوع Riggs الذي يعكس خللًا وظيفيًا في المستقبلات الضوئية العصوية نفسها¹⁾.

ينقسم CSNB بشكل عام إلى نوع قاع العين الطبيعي و نوع قاع العين غير الطبيعي. يشمل النوع الطبيعي نوع Schubert-Bornschein (الكامل وغير الكامل) ونوع Riggs، بينما يشمل النوع غير الطبيعي شبكية النقاط البيضاء (Fundus albipunctatus) و مرض أوغوتشي (Oguchi disease). الخلفية الوراثية متنوعة، حيث ترتبط 18 جينًا وأكثر من 360 طفرة بـ CSNB²⁾.

النوع الكامل cCSNB

موقع الخلل الوظيفي: الخلايا ثنائية القطب من النوع ON

خصائص ERG: اختفاء موجة b في DA 0.01. مخطط ERG سلبي

الجينات المسببة الرئيسية: NYX (مرتبط بـ X)، GRM6، TRPM1، GPR179، LRIT3 (جسمية متنحية)

نوع iCSNB غير الكامل

موقع الخلل الوظيفي: الخلايا ثنائية القطب من النوع ON/OFF

خصائص ERG: انخفاض موجة b في DA 0.01 ولكنها باقية. ERG من النوع السلبي

الجينات المسببة الرئيسية: CACNA1F (مرتبط بـ X)، CABP4، CACNA2D4 (جسمية متنحية)

نوع CSNB من Riggs

موقع الخلل الوظيفي: الخلايا العصوية

خصائص ERG: انخفاض سعة موجات a و b في DA 3.0. LA طبيعي

الجينات المسببة الرئيسية: GNAT1 · PDE6B · RHO · SLC24A1

علم الأوبئة

يُصنف العمى الليلي الخلقي الثابت (CSNB) ضمن أمراض الشبكية الوراثية النادرة. يُقدر معدل الانتشار في فرنسا بحوالي 1/10,000 ²⁾. نظرًا لشيوع الوراثة المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X، فإن الذكور هم الأكثر إصابة. توجد تقارير عن الوراثة الجسدية المتنحية لكل من النوع الكامل والنوع غير الكامل.

التاريخ

تم وصف المرض لأول مرة في عام 1838 بواسطة فلورنت كونييه. تُعتبر عائلة جان نوغاريه، التي تم تتبعها على مدى 11 جيلًا و56 فردًا يعانون من العمى الليلي، أول سجل مفصل ¹⁾. يتميز هذا المرض بخلفية تاريخية حيث تم إنشاء التصنيف السريري باستخدام تخطيط كهربية الشبكية (ERG) قبل العصر الجيني.

Q ماذا يعني "ثابت"؟

A

يعني أن العمى الليلي وانخفاض حدة البصر لا يتقدمان. لا يحدث تنكس أو فقدان للمستقبلات الضوئية كما في التهاب الشبكية الصباغي. في معظم الحالات، لا تتغير حدة البصر أو نتائج ERG بمرور الوقت. ومع ذلك، هناك تقارير نادرة عن حالات من النوع غير الكامل مع طفرة في جين CACNA1F حيث تقدم ضمور الشبكية والعصب البصري ببطء.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

تختلف الأعراض الذاتية والعلامات السريرية بشكل كبير بين النوع الكامل والنوع غير الكامل. فيما يلي مقارنة بينهما.

النوع الكامل (cCSNB)

الشكوى الرئيسية: العشى الليلي (ملحوظ منذ الطفولة)، انخفاض حدة البصر، الرأرأة

الانكسار: غالبًا ما يصاحبه قصر نظر شديد (متوسط −7.4 ديوبتر في مجموعة الدراسة) ¹⁾

قاع العين: قد يُلاحظ مع قصر النظر الشديد وجود قرص بصري مائل، شحوب صدغي للقرص البصري، وضمور المشيمية والشبكية

حدة البصر: تتراوح بين 0.1 و1.0 ولكن غالبًا ما يكون الانخفاض طفيفًا (متوسط حدة البصر logMAR 0.30، أي حوالي 20/40) ¹⁾

الرأرأة: تُلاحظ رأرأة بندولية بشكل متكرر

النوع غير الكامل (iCSNB)

الشكوى الرئيسية: انخفاض حدة البصر (نادرًا ما يشكو من العشى)

الانكسار: لا يوجد اتجاه ثابت للانكسار (متوسط المجموعة −4.8 D) ¹⁾

قاع العين: لا توجد تغييرات

حدة البصر: متفاوتة

الرأرأة: قد تُلاحظ

رؤية الألوان

عادةً ما تكون رؤية الألوان طبيعية. في النمط الكامل، يُلاحظ انخفاض حساسية اللون الأزرق في المنطقة المحيطية خارج 15 درجة في اختبار المجال البصري الأزرق على الأصفر.

رهاب الضوء

رهاب الضوء (الحساسية للضوء) هو عرض شائع في النوع غير المكتمل ³⁾. في الأمراض المرتبطة بـ CABP4، لا يوجد عمى ليلي تقريبًا، ويتميز المرضى بميلهم لتفضيل الأماكن المظلمة (تجنب الضوء الساطع) ³⁾. بين الأطفال المصابين بـ iCSNB، 54% فقط يأتون بشكوى رئيسية من العمى الليلي، بينما يتم تشخيص البقية بالحول أو قصر النظر ⁷⁾.

الحول والرأرأة

الحول الإنسي هو الأكثر شيوعًا ¹⁾. الرأرأة تكون بندولية، عالية التردد، منخفضة السعة، وغير متلازمة ¹⁾. يحدث الحول في 50-70% من الحالات ²⁾.

نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)

في بعض حالات النوع المكتمل، أظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري (SD-OCT) ترققًا في الطبقة النووية الداخلية (INL) ¹⁾. يُقترح ارتباط بقصر النظر الشديد، لكن الآلية لم تُفهم بعد ¹⁾. في بعض المرضى، تم الإبلاغ عن ترقق في طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL) وترقق في طبقة الخلايا العقدية البقعية (mGCC) ²⁾. في الأمراض المرتبطة بـ CABP4، تم الإبلاغ عن نقص تنسج النقرة، انقطاع المنطقة البيضاوية، ارتفاع النقرة، ومنطقة منخفضة الانعكاس تحت النقرة ³⁾.

النتائج المميزة للنوع غير الطبيعي لقاع العين

• شبكية منقطة بيضاء: بقع صفراء-بيضاء متناثرة في القطب الخلفي (باستثناء البقعة) وحتى المنطقة الوسطى المحيطية
• مرض أوغوتشي: ظاهرة ميزو-ناكامورا (يبدو قاع العين طبيعيًا بعد التكيف مع الظلام، لكنه يكتسب لمعانًا ذهبيًا بعد التعرض للضوء)

مأخذ فحص قاع العين الطبيعي

في CSNB، يعاني الأطفال منذ سن الرضاعة من ضعف البصر والرأرأة مع ظهور قاع العين طبيعيًا تقريبًا، مما يؤدي إلى تشخيص خاطئ بالحول. إذا كان علاج الحول غير فعال أو لم يتحسن ضعف البصر رغم قاع العين الطبيعي، يجب التفكير بنشاط في إجراء تخطيط كهربية الشبكية (ERG) مع وضع CSNB في الاعتبار.

Q هل يمكن التمييز بين النوع الكامل والنوع غير الكامل من خلال الأعراض؟

A

قد يكون التمييز بناءً على الأعراض فقط صعبًا في بعض الحالات. في النوع الكامل، غالبًا ما تظهر ثلاثية العشى الليلي والرأرأة وقصر النظر الشديد، بينما في النوع غير الكامل، لا يشكو المرضى غالبًا من العشى الليلي ويأتون للفحص فقط بسبب انخفاض حدة البصر. للتشخيص الدقيق، يلزم إجراء تخطيط كهربية الشبكية الدقيق (قياس منفصل لاستجابة العصي والمخاريط).

3. الأسباب وعوامل الخطر

نمط الوراثة والجينات الرئيسية المسببة

CSNB هي مجموعة من الأمراض أحادية الجين، وتُعرف أنماط وراثية متعددة. الوراثة المرتبطة بـ X المتنحية هي الأكثر شيوعًا وتصيب الذكور بشكل أكبر، ولكن هناك تقارير عن وراثة جسمية متنحية وجسمية سائدة.

الجين	نمط الوراثة	النمط المرضي	المسار الوظيفي
NYX	متنحي مرتبط بـ X	cCSNB	نيكتالوبين (بروتين LRR). يشارك في تثبيت TRPM1. «Nyx» مشتقة من إلهة الليل في الأساطير اليونانية1)
CACNA1F	متنحي مرتبط بـ X	iCSNB	وحدة ألفا1F الفرعية لقناة الكالسيوم من النوع L المعتمدة على الجهد. تتحكم في إطلاق النواقل العصبية في نهايات المشابك العصبية للمستقبلات الضوئية 1)
GRM6	وراثة جسدية متنحية	cCSNB	مستقبل الغلوتامات الأيضي (mGluR6). النقل المشبكي للخلايا ثنائية القطب من النوع ON 1)
TRPM1	وراثة جسدية متنحية	cCSNB	قناة كاتيونية في أطراف التغصنات للخلايا ثنائية القطب من النوع ON. مسؤولة عن إزالة الاستقطاب الناتجة عن التحفيز الضوئي 1)
GPR179	جسدي متنحي	cCSNB	مستقبل مقترن بالبروتين ج اليتيم. سقالة تنظيمية لإشارات mGluR6/TRPM11)
LRIT3	جسدي متنحي	cCSNB	بروتين LRR ضروري لوظيفة الخلايا ثنائية القطب من النوع ON1)
GNAT1	جسمي سائد	نوع ريجز	الوحدة الفرعية ألفا لترانسديوسين العصي
SLC24A1	جسمي متنحي	نوع ريجز	مبادل أيونات الصوديوم/البوتاسيوم/الكالسيوم (يشارك في استعادة التيار المظلم للعصي)
CABP4	جسدي متنحي	iCSNB	بروتين منظم لـ Cav1.4. يُسمى “اضطراب المشبك المخروطي العصوي الخلقي” 3)
CACNA2D4	جسدي متنحي	iCSNB	وحدة فرعية مساعدة لقناة الكالسيوم المعتمدة على الجهد
RDH5	جسدي متنحي	اعتلال الشبكية النقطي الأبيض	إنزيم الدورة البصرية في ظهارة الشبكية الصبغية
GRK1	جسدي متنحي	مرض أوغوتشي	كيناز الرودوبسين
SAG	جسدي متنحي	مرض أوجوتشي	أريستين (يرتبط بالرودوبسين المفسفر)

غالبًا ما يكون النمط الوراثي لكلا النوعين الكامل وغير الكامل متنحيًا مرتبطًا بالكروموسوم X، ولكن الجين المسبب للنوع الكامل هو NYX وللنوع غير الكامل هو CACNA1F. في الآونة الأخيرة، تم الإبلاغ عن أنماط وراثية جسدية متنحية لكلا النوعين.

عوامل الخطر

نظرًا لأن الوراثة المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X هي الأكثر شيوعًا، فإن أمهات المصابين هن حاملات للمرض تقريبًا. في حالة الوراثة الجسدية المتنحية، يكون خطر إصابة الأشقاء 25%. إذا تم تحديد الطفرة المسببة عن طريق الاختبار الجيني، يمكن إجراء تشخيص الحامل والتشخيص قبل الولادة.

حول الاستشارة الوراثية

نظرًا لأن CSNB غالبًا ما يكون وراثيًا مرتبطًا بالكروموسوم X بشكل متنحي، يُوصى باستشارة الإرشاد الوراثي بعد تأكيد التشخيص. يمكن التحقق من الناقلات (غالبًا الأمهات)، وتقييم خطر إصابة الأشقاء، ومناقشة الحمل المستقبلي. يُرجى استشارة طبيبك المعالج لإحالتك إلى أخصائي الوراثة أو مستشار الوراثة.

4. التشخيص وطرق الفحص

تشخيص ERG (الفحص الأكثر أهمية)

يلعب ERG دورًا حاسمًا في تشخيص CSNB. في الأطفال الذين يعانون من ضعف البصر أو الرأرأة مع قاع عين طبيعي، يكون فحص ERG إلزاميًا.

ERG الوميضي العادي

يظهر كل من النوع الكامل والنوع غير الكامل نوع ERG سلبيًا تحت التحفيز الوميضي في حالة التكيف مع الظلام. النوع السلبي هو نمط موجي حيث تكون موجة a محفوظة نسبيًا بينما تكون موجة b منخفضة بشكل ملحوظ أو غائبة، وهذا هو سمة نوع Schubert-Bornschein.

ERG الدقيق (التمييز بين النوع الكامل والنوع غير الكامل)

نظرًا لأن ERG الوميضي العادي لا يمكنه التمييز بين النوع الكامل والنوع غير الكامل، يلزم إجراء فحص ERG دقيق يفصل بين استجابة العصي واستجابة المخاريط.

نتائج ERG	النوع الكامل (cCSNB)	النوع غير الكامل (iCSNB)
استجابة العصي في التكيف للظلام (DA 0.01)	مفقودة	متبقية (ضعيفة)
الاستجابة المختلطة في التكيف للظلام (DA 3.0)	نوع سلبي (فقدان موجة b)	نوع سلبي (ضعف موجة b)
استجابة المخاريط للتكيف مع الضوء (LA 3.0)	محفوظة	مخفضة
وميض 30 هرتز	طبيعي إلى انخفاض طفيف	منخفض

في النوع الكامل، تختفي موجة b عند DA 0.01، مما يعكس فقدانًا كاملًا لوظيفة الخلايا ثنائية القطب من النوع ON ¹⁾. في النوع غير الكامل، تضعف استجابات القضبان والمخاريط معًا ولكنها لا تختفي. صغر استجابة المخاريط هو سمة مميزة للنوع غير الكامل.

ملخص تصنيف ERG

التصنيف	نمط ERG	الموقع المسبب
نوع شوبرت-بورنشاين الكامل	نوع سلبي في التكيف على الظلام، فقدان استجابة العصي، الحفاظ على المخاريط	الخلايا ثنائية القطب من النوع ON
نوع شوبرت-بورنشاين غير الكامل	نوع سلبي في التكيف على الظلام، ضعف كل من العصي والمخاريط	الخلايا ثنائية القطب من النوع ON/OFF
نوع ريجز	شذوذ في الموجة a نفسها	مستقبلات ضوئية عصوية

التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)

يُظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري عالي الدقة (SD-OCT) ترققًا في الطبقة النووية الداخلية (INL) في بعض حالات النوع الكامل ¹⁾. يُوصى به كفحص تشخيصي مساعد قياسي.

الاختبار الجيني

يمكن إجراء التشخيص النهائي باستخدام التسلسل من الجيل التالي (NGS)، ويمكن تشخيص 70-80% من الحالات باستخدام لوحة الجينات القياسية ⁸⁾. في دراسة من تايوان، أظهرت طفرات جديدة في جين CACNA1F، بالإضافة إلى طفرات في جينات أخرى مرتبطة بأمراض الشبكية الوراثية مثل RHO وSLC24A1 وGNAT1 وCABP4 وCACNA2D4 وGRK1 وRDH5 وRLBP1 وRPE65 وSAG وPDE6B، أنها قد تسبب نمطًا ظاهريًا مشابهًا لـ CSNB ¹⁾. يُظهر التسلسل الجينومي الكامل (WGS) قدرة فائقة على اكتشاف الطفرات الهيكلية التي يصعب اكتشافها بواسطة تحليل الإكسوم التقليدي ⁸⁾. في الأطفال، يمكن أن يكون تخطيط كهربية الشبكية المحمول (RETeval) مفيدًا كأداة تشخيصية مساعدة ⁷⁾.

التشخيص التفريقي

• الحول (Amblyopia): قاع العين طبيعي وتخطيط كهربية الشبكية (ERG) طبيعي. يعتبر ERG نقطة الفارق الحاسمة مع CSNB.
• التهاب الشبكية الصباغي (RP): تقدمي، مع وجود ترسبات صبغية شوكية الشكل في قاع العين.
• حثل ليبر الخلقي (LCA): ضعف بصري أكثر شدة، مع انخفاض ملحوظ إلى اختفاء في ERG.
• عمى الألوان الكلي (achromatopsia): يظهر خلل في ERG في الضوء الساطع.
• مرض أوغوتشي (Oguchi disease) ونقاط بيضاء في قاع العين (fundus albipunctatus): ضمن فئة العشى الليلي الثابت، لكن يمكن تمييزها بعلامات قاع العين المميزة.

التمييز عن الحول

المفتاح في تشخيص CSNB هو أن قاع العين طبيعي بينما ERG غير طبيعي. في الحول، يكون كل من قاع العين وERG طبيعيين (أو يتحسنان مع الوقت)، بينما في CSNB يظهر ERG خللاً مستمراً. في حالات ضعف البصر غير المستجيبة لعلاج الحول (العلاج بالتغطية)، ينبغي النظر في إجراء تخطيط كهربية الشبكية.

5. طرق العلاج القياسية

المبادئ الأساسية للعلاج

لا يوجد علاج جذري لـ CSNB في الوقت الحالي. يركز العلاج على إدارة الأعراض والوقاية من المضاعفات.

تصحيح الانكسار

في النوع الكامل، غالبًا ما يكون مصحوبًا بقصر نظر شديد، لذا فإن وصف النظارات أو العدسات اللاصقة المناسبة أمر مهم. إذا كان هناك غمش مصاحب، يتم علاج الغمش بالتوازي، ولكن يجب ملاحظة أن تأثير علاج الغمش قد يكون محدودًا في CSNB ⁷⁾. لتحقيق أقصى قدر من تحسين الرؤية، يُوصى بالتصحيح المبكر. في حالة وجود رهاب الضوء، تكون العدسات المانعة للضوء مفيدة.

المتابعة الدورية

يتم إجراء تخطيط كهربية الشبكية (ERG) وفحص حدة البصر بشكل دوري لتأكيد عدم تقدم الحالة. بعد البلوغ، يجب الانتباه إلى احتمالية الإصابة بالجلوكوما. في النوع الكامل المصحوب بقصر نظر شديد، تكون إدارة ضغط العين مهمة.

التوجيهات الحياتية

• تقديم تحذيرات مناسبة بشأن الأنشطة في الأماكن المظلمة (المشي ليلاً، القيادة الليلية، إلخ).
• بالنسبة لرخصة القيادة، قد تكون هناك حاجة إلى معالجة فردية حسب درجة العشى الليلي.
• يجب توجيه النصائح حول مراعاة البيئة الضوئية في الأنشطة الرياضية واختيار المهنة.

الاستشارة الوراثية

نظرًا لأن الوراثة المتنحية المرتبطة بـ X هي الأكثر شيوعًا، فإن تأكيد الناقلة (الأم) مهم. في حالة الوراثة الجسدية المتنحية، يكون لدى الأشقاء خطر بنسبة 25٪ للإصابة. إذا تم تحديد الطفرة المسببة، يصبح التشخيص الحامل والتشخيص قبل الولادة ممكنًا. يُوصى بالاستشارة الوراثية الشاملة بما في ذلك الدعم النفسي.

Q أين يمكن تلقي الاستشارة الوراثية؟

A

يمكن تلقيها في أقسام الوراثة أو طب الأطفال أو طب العيون في المستشفيات الجامعية والمؤسسات الطبية المتخصصة. يستشير أخصائيو الوراثة السريرية أو المستشارون الوراثيون المعتمدون. نظرًا لأن CSNB غالبًا ما يكون وراثيًا متنحيًا مرتبطًا بـ X واحتمال وجود ناقلات في الأسرة مرتفع، يُوصى بزيارة الطبيب مبكرًا بعد تأكيد التشخيص.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

نقل الإشارة الضوئية الطبيعي

عندما تستقبل العصي الضوء، ينخفض إفراز الغلوتامات. في الخلايا ثنائية القطب من النوع ON، يكتشف مستقبل mGluR6 (مستقبل الغلوتامات الأيضي من النوع 6) هذا التغير، مما يؤدي إلى إلغاء تنشيط Gαoβ3γ13، وفتح قناة TRPM1، مما يسبب إزالة استقطاب الخلية. تشكل هذه السلسلة أساس معالجة الإشارات الضوئية في الشبكية. تُفتح قناة TRPM1 بالكامل بعد حوالي 100 مللي ثانية من تنشيط mGluR6، وهي أسرع بخمس مرات من فتح قناة cGMP المعتمدة في العصي ¹⁾.

خلل النوع الكامل (cCSNB)

يرجع مرض النوع الكامل إلى فقدان وظيفة الخلايا ثنائية القطب من النوع ON. تشكل TRPM1 وmGluR6 وniktalopin (NYX) مركبًا ثلاثيًا، وهو بنية أساسية لوظيفة الخلايا ثنائية القطب من النوع ON ¹⁾. يؤدي انهيار هذا المركب إلى عدم قدرة الخلايا ثنائية القطب من النوع ON على إزالة الاستقطاب، مما يؤدي إلى اختفاء موجة b في تخطيط كهربية الشبكية (ERG). نظرًا لأن وظيفة الخلايا ثنائية القطب من النوع OFF محفوظة، فإن استجابة ERG المخروطية تبقى موجودة.

• طفرة NYX: يشارك niktalopin في نقل وتثبيت TRPM1 على سطح الخلية
• طفرة GRM6: يؤدي فقدان وظيفة mGluR6 إلى عدم نقل إشارة الاستجابة الضوئية إلى Gαo
• طفرة TRPM1: فقدان وظيفة القناة نفسها
• طفرة GPR179: فقدان وظيفة البروتين السقالي لسلسلة إشارات mGluR6/TRPM1
• طفرة LRIT3: نقص البروتين اللازم للحفاظ على وظيفة الخلايا ثنائية القطب من النوع ON

خلل في النوع غير المكتمل (iCSNB)

ينجم المرض غير المكتمل عن خلل في وظائف الخلايا ثنائية القطب من النوعين ON وOFF. يؤدي خلل الجين الرئيسي CACNA1F (الوحدة الفرعية α1F لقناة الكالسيوم من النوع L المعتمدة على الجهد) إلى ضعف تدفق أيونات الكالسيوم Ca²⁺ في النهايات المشبكية للمستقبلات الضوئية. ونتيجة لذلك، يصبح إطلاق النواقل العصبية غير طبيعي، مما يقلل من وظائف الخلايا ثنائية القطب من النوعين ON وOFF. يُفهم هذا على أنه خلل وظيفي في المشابك بين الخلايا المستقبلة للضوء والخلايا ثنائية القطب.

شذوذ من نوع ريغز

نوع Riggs ناتج عن خلل في نقل الإشارات الضوئية في المستقبلات الضوئية العصوية نفسها. تؤدي الطفرات في GNAT1 (الوحدة الفرعية ألفا من الترانسديوسين العصوي) وSLC24A1 (مبادل أيونات الصوديوم/البوتاسيوم/الكالسيوم) إلى تعطيل تحويل الإشارات الضوئية على مستوى المستقبلات الضوئية. في تخطيط كهربية الشبكية (ERG)، يُلاحظ خلل في الموجة a نفسها، مما يُظهر نمطًا مختلفًا عن نوع Schubert-Bornschein.

الارتباط بقصر النظر الشديد

في الفئران التي تم إزالة جين NYX منها، لوحظ وجود استعداد للإصابة بقصر النظر وانخفاض الدوبامين، مما يوفر أدلة لفهم الآلية المرضية لقصر النظر الشديد المرتبط بـ CSNB¹⁾. تُجرى أبحاث حول احتمالية مشاركة نظام الدوبامين داخل العين، المرتبط بنشاط الخلايا ثنائية القطب من النوع ON، في التحكم في طول المحور البصري.

التشخيص

في معظم الحالات، يكون المرض غير تقدمي، ولا تتغير حدة البصر أو تخطيط كهربية الشبكية بمرور الوقت. نادرًا، تم الإبلاغ عن حالات تقدم ضمور الشبكية والعصب البصري لدى مرضى يحملون طفرة في جين CACNA1F. بعد البلوغ، يجب الاستمرار في مراقبة الأمراض المصاحبة مثل الجلوكوما.

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية

للمريض: يرجى القراءة

المحتوى التالي لا يزال في مرحلة البحث وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العامة. إنها معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

العلاج ببديل الجينات (نموذج حيواني)

لا يوجد حاليًا علاج جيني معتمد لـ CSNB. ومع ذلك، يتم إجراء أبحاث مكثفة في النماذج الحيوانية¹⁾.

نموذج NYX المرتبط بـ cCSNB (فئران Nyxnob):

تم تأكيد استعادة موجة b واستعادة توطين TRPM1 عن طريق الحقن داخل الجسم الزجاجي لـ AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx في P2 (اليوم الثاني بعد الولادة). لم يلاحظ أي تأثير في P30، مما يشير إلى أهمية التدخل المبكر في النمو¹⁾.

نموذج cCSNB المرتبط بـ LRIT3 (فئران Lrit3−/−):

أدى إعطاء rAAV RHO::Lrit3 في اليوم الخامس بعد الولادة إلى استعادة توطين TRPM1 وتحقيق استرداد بنسبة 50% لموجة b في DA. كما تم تأكيد التأثير في الفئران البالغة (اليوم 35)، مما يشير إلى إمكانية التطبيق في الحالات التي تظهر في مرحلة البلوغ. أدى إعطاء AAV2-7m8 في اليوم 30 بعد الولادة إلى استرداد بنسبة 58% لموجة b في DA، واستمر التأثير لمدة 4 أشهر ¹⁾.

نموذج cCSNB المرتبط بـ GRM6 (فئران Grm6−/−):

على الرغم من أن إعطاء AAV2-7m8 استعاد تعبير mGluR6، إلا أنه لم يتم تحقيق استرداد في ERG. يُعتقد أن التشوهات الهيكلية خلال فترة النمو هي السبب، مما يشير إلى أهمية التدخل المبكر في هذا النمط الجيني ¹⁾.

نموذج الكلاب (كلاب البيجل المصابة بـ CSNB):

أدى إعطاء AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE إلى استرداد مستقر لموجة b في ERG بنسبة 30% من النوع البري، واستمر التأثير لأكثر من 1.2 سنة ¹⁾.

تحديات تقنيات تحرير الجينات ونواقل AAV

لم يتم الإبلاغ بعد عن تطبيقات سريرية لـ CRISPR/Cas9 أو تحرير القواعد أو التحرير الأولي في CSNB، لكن بالنسبة لـ LCA10 الناتج عن طفرة CEP290، وصل SaCas9 داخل الشبكية إلى المرحلة 1/2 من التجارب السريرية ¹⁾. لم يُظهر AAV7m8 التأثير المتوقع في الرئيسيات، مما يجعل الاختلافات بين الأنواع تحديًا. كما يجري تطوير الجسيمات النانوية الدهنية (LNPs) والجسيمات الشبيهة بالفيروسات (VLPs) كنواقل غير فيروسية ¹⁾.

الميزة التشخيصية لتسلسل الجينوم الكامل

لقد ثبت أن تسلسل الجينوم الكامل (WGS) يمكنه تحديد الطفرات الهيكلية التي يصعب اكتشافها بواسطة تحليل الإكسوم التقليدي ⁸⁾.

قام Martinez Sanchez وآخرون (2025) بتشخيص حالة CSNB كانت صعبة التشخيص بالتسلسل التقليدي باستخدام WGS، وحددوا طفرة هيكلية جديدة في جين CACNA1F ⁸⁾.

تحليل الترانسكريبتوم

يُستخدم تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA-seq) للبحث عن جينات CSNB غير المحددة، ومن المتوقع تحديد جينات مسببة جديدة ¹⁾.

توسيع فحص اللوحات الجينية

مع انتشار فحص اللوحات الجينية (NGS) في السنوات الأخيرة، تتحسن دقة التمييز بين CSNB والأمراض الوراثية الشبكية الأخرى ذات النمط الظاهري المشابه (مثل الطفرات في RPE65 وSAG وPDE6B) ¹⁾.

8. المراجع

1. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
2. Zhang Y, Lin S, Yu L, et al. Gene therapy shines light on congenital stationary night blindness for future cures. J Transl Med. 2025;23:392.
3. Tan JK, Arno G, Josifova D, et al. Unusual OCT findings in a patient with CABP4-associated cone-rod synaptic disorder. Doc Ophthalmol. 2024;148:115-120.
4. Koschak A, Fernandez-Quintero ML, Heigl T, et al. Cav1.4 dysfunction and congenital stationary night blindness type 2. Pflugers Arch. 2021;473:1437-1454.
5. Cammarata G, Mihalich A, Manfredini E, et al. Optic neuropathy AFG3L2 related in a patient affected by congenital stationary night blindness. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:8581090.
6. Hauser BM, Place E, Huckfeldt R, et al. A novel homozygous nonsense variant in CABP4 causing stationary cone/rod synaptic dysfunction. Ophthalmic Genet. 2024;45(6):640-645.
7. Wen L, Liu Y, Yang Z, et al. Novel CACNA1F pathogenic variant in pediatric incomplete X-linked CSNB: integrating portable ERG and genetic analysis. Doc Ophthalmol. 2025;150:33-39.
8. Martinez Sanchez M, Meher N, DeBruyn H, et al. Novel structural variant in CACNA1F causing congenital stationary night blindness identified with whole genome sequencing. Ophthalmic Genet. 2025;46(6):692-696.
9. Mahmood U, Mejecase C, Ali SMA, et al. A novel splice-site variant in CACNA1F causes a phenotype synonymous with Aland Island eye disease and incomplete congenital stationary night blindness. Genes. 2021;12:171.