완전형 cCSNB
선천성 정지성 야맹
한눈에 알아보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 알아보는 포인트”1. 선천 정지성 야맹증이란
섹션 제목: “1. 선천 정지성 야맹증이란”선천 정지성 야맹(Congenital Stationary Night Blindness; CSNB)은 안저가 거의 정상이면서 망막전위도(ERG)로 진단되는 질환입니다. ‘정지성’은 병태가 비진행성임을 의미하며, 망막색소변성과 같은 진행성 광수용체 변성은 발생하지 않는 것이 특징입니다.
병형은 완전형(complete CSNB; cCSNB)과 불완전형(incomplete CSNB; iCSNB)의 두 가지로 분류됩니다. 원인 유전자가 동정되기 이전부터 ERG에 의한 임상 분류가 이루어졌으며, 이후 유전학적 분석을 통해 당시의 임상 진단이 유전학적으로도 올바르게 분류되었음이 증명되었습니다. 이는 임상 진단의 중요성을 보여주는 좋은 예로 알려져 있습니다.
ERG 소견에 기반한 고전적 분류로는 암순응 하에서 음성형 ERG를 보이는 Schubert-Bornschein형(cCSNB와 iCSNB 포함)과 간상 광수용체 자체의 기능 이상을 반영하는 Riggs형이 있습니다1).
CSNB는 크게 안저 정상형과 안저 이상형으로 분류됩니다. 안저 정상형에는 Schubert-Bornschein형(완전형·불완전형)과 Riggs형이 포함되며, 안저 이상형에는 백반상 망막(Fundus albipunctatus)과 오구치병(Oguchi disease)이 있습니다. 유전적 배경은 다양하며, 18개 유전자·360개 이상의 변이가 CSNB와 관련됩니다2).
불완전형 iCSNB
Riggs형 CSNB
CSNB는 드문 유전성 망막 질환으로 분류됩니다. 프랑스에서 유병률은 약 1/10,000으로 보고되었습니다2). X-연관 열성 유전이 많아 남성 환자가 많습니다. 완전형과 불완전형 모두 상염색체 열성 유전의 보고도 있습니다.
1838년 플로랑 퀴니에(Florent Cunier)가 처음 기술했습니다. 야맹증을 보이는 환자의 가계를 11세대 56명에 걸쳐 추적한 장 누가레(Jean Nougaret) 가계가 최초의 상세 기록으로 알려져 있습니다1). 유전자 시대 이전부터 ERG를 이용한 임상 분류가 확립되어 있었던 역사적 배경을 가진 질환입니다.
Q
'정지성'이란 무슨 뜻인가요?
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”완전형과 불완전형은 자각 증상과 임상 소견이 크게 다릅니다. 아래에 대비를 제시합니다.
완전형 (cCSNB)
불완전형 (iCSNB)
색각은 일반적으로 정상이다. 완전형에서는 Blue on Yellow 시야 검사에서 15도보다 주변 영역에 청색 감도 저하가 관찰된다.
눈부심
섹션 제목: “눈부심”광과민증(광과민)은 불완전형에서 흔히 나타나는 증상입니다3). CABP4 관련 질환에서는 야맹증이 거의 없으며, 어두운 곳을 선호하는(밝은 빛을 피하는) 경향이 특징적입니다3). iCSNB 소아의 54%만이 야맹증을 주소로 내원하며, 나머지 대부분은 약시나 근시로 진단됩니다7).
사시·안진
섹션 제목: “사시·안진”내사시가 가장 흔하게 나타납니다1). 안진은 진자 모양이며, 고빈도·저진폭의 공동성이 아닌 것이 관찰됩니다1). 사시는 50~70%에서 나타납니다2).
OCT 소견
섹션 제목: “OCT 소견”완전형의 일부에서는 광간섭단층촬영(SD-OCT)을 통해 내과립층(INL)의 얇아짐이 보고되었습니다1). 고도 근시와의 연관성이 제시되었으나, 기전은 밝혀지지 않았습니다1). 일부 환자에서는 RNFL 얇아짐·mGCC 얇아짐도 보고되었습니다2). CABP4 관련 질환에서는 중심와 저형성·타원체 구역 불연속·중심와 거상·중심와 아래 저반사 구역이 보고되었습니다3).
안저 이상형의 특징적 소견
섹션 제목: “안저 이상형의 특징적 소견”- 백반상 망막: 후극부(황반부 제외)~중간 주변부에 황백색 반점이 산재함
- 소구병: 미오·나카무라 현상(암순응 후에는 정상 안저로 보이나, 광노출 후 망막이 황금색 광택을 띰)
Q
완전형과 불완전형은 증상으로 구별할 수 있나요?
3. 원인과 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인과 위험 요인”유전 양식과 주요 원인 유전자
섹션 제목: “유전 양식과 주요 원인 유전자”CSNB는 단일 유전자 질환의 집합체이며, 여러 유전 양식이 알려져 있습니다. X-연관 열성 유전이 가장 많고 남성에 흔하지만, 상염색체 열성이나 상염색체 우성의 보고도 있습니다.
| 유전자 | 유전 양식 | 병형 | 기능 경로 |
|---|---|---|---|
| NYX | X-연관 열성 | cCSNB | 니크탈로핀(NYX, LRR 단백질). TRPM1 안정화에 관여. ‘Nyx’는 그리스 신화의 밤의 여신에서 유래1) |
| CACNA1F | X-연관 열성 | iCSNB | 전압 의존성 L형 Ca 채널 α1F 서브유닛. 광수용체 시냅스 말단에서 신경전달물질 방출 조절1) |
| GRM6 | 상염색체 열성 | cCSNB | 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR6). ON형 양극세포의 시냅스 전달1) |
| TRPM1 | 상염색체 열성 | cCSNB | ON형 양극세포 수상돌기 말단의 양이온 채널. 빛 자극에 의한 탈분극을 담당1) |
| GPR179 | 상염색체 열성 | cCSNB | 고아 GPCR. mGluR6/TRPM1 신호 전달 경로의 조절 지지체1) |
| LRIT3 | 상염색체 열성 | cCSNB | ON형 양극 세포 기능에 필요한 LRR 단백질1) |
| GNAT1 | 상염색체 우성 | Riggs형 | 간체 트랜스듀신 알파 서브유닛 |
| SLC24A1 | 상염색체 열성 | Riggs형 | Na/K/Ca 이온 교환체(간체의 암전류 회복에 관여) |
| CABP4 | 상염색체 열성 | iCSNB | Cav1.4 조절 단백질. ‘선천성 원추간체 시냅스 장애’라고 함3) |
| CACNA2D4 | 상염색체 열성 | iCSNB | 전압 의존성 Ca 채널 보조 서브유닛 |
| RDH5 | 상염색체 열성 | 백반상 망막 | RPE 내 시각 사이클 효소 |
| GRK1 | 상염색체 열성 | 소구병 | 로돕신 키나아제 |
| SAG | 상염색체 열성 | 소구병 | 아레스틴(인산화 로돕신 결합) |
유전 양식은 완전형과 불완전형 모두 대부분 X-연관 열성을 나타내지만, 원인 유전자는 완전형이 NYX, 불완전형이 CACNA1F입니다. 최근에는 두 유형 모두에서 상염색체 열성 유전 양식도 보고되고 있습니다.
위험 요인
섹션 제목: “위험 요인”X-연관 열성 유전이 가장 많으므로, 환자의 어머니는 거의 모두 보인자입니다. 상염색체 열성인 경우, 형제자매의 25%가 발병할 위험이 있습니다. 유전자 검사를 통해 원인 변이가 확인되면 보인자 진단과 산전 진단이 가능합니다.
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”ERG 진단(가장 중요한 검사)
섹션 제목: “ERG 진단(가장 중요한 검사)”ERG는 CSNB 진단에서 결정적인 역할을 합니다. 안저가 정상임에도 시력 저하나 안진을 보이는 소아에서는 ERG 검사가 필수입니다.
일반 플래시 ERG
섹션 제목: “일반 플래시 ERG”완전형과 불완전형 모두 암순응 상태의 플래시 자극에서 음성형 ERG를 보입니다. 음성형이란 a파는 비교적 유지되지만 b파가 현저히 감소하거나 소실되는 파형 패턴으로, 이는 Schubert-Bornschein형의 특징입니다.
정밀 ERG(완전형과 불완전형의 감별)
섹션 제목: “정밀 ERG(완전형과 불완전형의 감별)”일반 플래시 ERG로는 완전형과 불완전형을 감별할 수 없으므로, 간체 반응과 원추체 반응을 분리한 정밀 ERG 검사가 필요합니다.
| ERG 소견 | 완전형 (cCSNB) | 불완전형 (iCSNB) |
|---|---|---|
| 암순응 간체 반응 (DA 0.01) | 소실 | 잔존 (감소) |
| 암순응 혼합 반응 (DA 3.0) | 음성형 (b파 소실) | 음성형 (b파 감소) |
| 명순응 원추 반응 (LA 3.0) | 유지됨 | 감소 |
| 30Hz 플리커 | 정상~경도 저하 | 저하 |
완전형에서는 DA 0.01에서 b파가 소실되며, ON형 쌍극 세포의 완전 기능 결손을 반영합니다1). 불완전형에서는 간상체 반응과 원추체 반응이 모두 감소하지만 소실되지는 않습니다. 원추계 반응이 작은 것이 불완전형의 특징입니다.
ERG 분류 요약
섹션 제목: “ERG 분류 요약”| 분류 | ERG 패턴 | 원인 부위 |
|---|---|---|
| Schubert-Bornschein 완전형 | DA 음성형, 간체 반응 소실, 원추체 보존 | ON형 양극 세포 |
| Schubert-Bornschein 불완전형 | DA 음성형, 간체 및 원추체 모두 감소 | ON/OFF형 양극 세포 |
| Riggs형 | a파 자체의 이상 | 간체 광수용체 |
OCT(광간섭단층촬영)
섹션 제목: “OCT(광간섭단층촬영)”SD-OCT에서 완전형의 일부에서 INL 얇아짐이 관찰됩니다1). 표준적인 보조 진단 검사로 권장됩니다.
유전자 검사
섹션 제목: “유전자 검사”차세대 염기서열 분석(NGS)을 통한 확진이 가능하며, 표준 유전자 패널 검사로 70~80%에서 유전자 진단이 가능합니다8). 대만 코호트 보고에 따르면, 새로운 CACNA1F 변이 외에도 RHO, SLC24A1, GNAT1, CABP4, CACNA2D4, GRK1, RDH5, RLBP1, RPE65, SAG, PDE6B 등 다른 유전성 망막 질환 관련 유전자의 변이가 CSNB 유사 표현형을 나타낼 수 있습니다1). 일반적인 엑솜 분석으로 검출이 어려운 구조 변이에는 전장 유전체 염기서열 분석(WGS)이 우수한 검출 능력을 보입니다8). 소아에서는 휴대용 ERG(RETeval)도 진단 보조에 유용합니다7).
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”- 약시(amblyopia): 안저는 정상이고 ERG도 정상입니다. ERG가 CSNB와의 결정적인 감별점이 됩니다.
- 망막색소변성증(RP): 진행성이며 안저에 골극상 색소침착이 관찰됩니다.
- 레베르 선천흑암시(LCA): 더 심한 시력 장애가 있으며 ERG가 현저히 감소~소실됩니다.
- 전색맹(achromatopsia): 명소 ERG에 이상을 보입니다.
- 오구치병(Oguchi disease) 및 안저백점증(fundus albipunctatus): 정지성 야맹증의 범주에 속하지만 특징적인 안저 소견으로 감별할 수 있습니다.
5. 표준적인 치료법
섹션 제목: “5. 표준적인 치료법”치료의 기본 방침
섹션 제목: “치료의 기본 방침”CSNB에 대한 근본적인 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 치료의 중심은 증상 관리와 합병증 예방입니다.
굴절 교정
섹션 제목: “굴절 교정”완전형에서는 고도 근시를 동반하는 경우가 많으므로 적절한 안경·콘택트렌즈 처방이 중요합니다. 약시를 동반한 경우 약시 치료도 병행하지만, CSNB에서는 약시 치료의 효과가 제한적일 수 있음에 유의해야 합니다7). 시력 개선 가능성을 최대한 이끌어내기 위해 조기 교정이 권장됩니다. 눈부심이 있는 경우 차광 렌즈가 유용합니다.
정기적인 추적 관찰
섹션 제목: “정기적인 추적 관찰”정기적인 ERG와 시력 경과 관찰을 통해 비진행성임을 확인합니다. 성인 이후에는 녹내장 합병에 주의해야 합니다. 특히 고도 근시를 동반한 완전형에서는 안압 관리가 중요합니다.
생활 지도
섹션 제목: “생활 지도”- 어두운 곳에서의 활동(야간 보행·야간 운전 등)에 대해 적절한 주의를 환기합니다.
- 운전면허에 대해서는 야맹증 정도에 따라 개별적인 대응이 필요할 수 있습니다.
- 스포츠 활동이나 직업 선택에서도 빛 환경에 대한 배려를 지도합니다.
유전 상담
섹션 제목: “유전 상담”X-연관 열성 유전이 가장 많으므로 보인자(어머니) 확인이 중요합니다. 상염색체 열성인 경우 형제자매의 25%가 발병 위험을 가집니다. 원인 변이가 확인된 경우 보인자 진단, 출생 전 진단이 가능합니다. 심리적 지원을 포함한 포괄적인 유전 상담이 권장됩니다.
Q
유전 상담은 어디에서 받을 수 있나요?
A
대학병원이나 전문 의료기관의 유전과, 소아과, 안과에서 받을 수 있습니다. 임상유전전문의나 공인 유전 상담사가 상담을 진행합니다. CSNB는 X-연관 열성 유전이 많아 가족 내 보인자가 있을 가능성이 높으므로, 진단 확정 후 조기에 방문하는 것이 권장됩니다.
6. 병태생리학·상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”정상적인 광신호 전달
섹션 제목: “정상적인 광신호 전달”간체가 빛을 수용하면 글루타메이트 방출이 감소합니다. ON형 양극세포에서는 mGluR6(대사성 글루타메이트 수용체 6형)가 이 변화를 감지하여 Gαoβ3γ13의 활성화가 해제되고 TRPM1 채널이 열리면서 세포가 탈분극됩니다. 이 일련의 캐스케이드는 망막의 광신호 처리의 기초를 이룹니다. TRPM1 채널은 mGluR6 활성화로부터 약 100밀리초 만에 완전히 열리며, 간체의 cGMP 의존 채널의 개방보다 5배 빠른 것으로 알려져 있습니다1).
완전형(cCSNB)의 이상
섹션 제목: “완전형(cCSNB)의 이상”완전형의 병태는 ON형 양극세포의 기능 결손에 의한 것입니다. TRPM1, mGluR6, 닉탈로핀(NYX)은 삼분자 복합체를 형성하여 ON형 양극세포 기능에 필수적인 구조를 이룹니다1). 이 복합체의 붕괴로 ON형 양극세포가 탈분극할 수 없게 되어 ERG의 b파가 소실됩니다. OFF형 양극세포의 기능은 유지되므로 원추계 ERG 반응은 남아 있습니다.
- NYX 변이: 닉탈로핀은 TRPM1의 세포 표면으로의 수송 및 안정화에 관여합니다
- GRM6 변이: mGluR6의 기능 결손으로 광응답 신호가 Gαo에 전달되지 않습니다
- TRPM1 변이: 채널 자체의 기능 결손
- GPR179 변이: mGluR6/TRPM1 신호 캐스케이드의 스캐폴드 단백질 기능이 상실됩니다
- LRIT3 변이: ON형 양극세포의 기능 유지에 필요한 단백질의 결손
불완전형(iCSNB)의 이상
섹션 제목: “불완전형(iCSNB)의 이상”불완전형의 병태는 ON형·OFF형 양극 세포 모두의 기능 부전에 의한 것입니다. 주요 원인 유전자인 CACNA1F(전압 의존성 L형 Ca 채널 α1F 서브유닛)의 이상으로 인해 광수용체 시냅스 말단에서의 Ca²⁺ 유입이 손상됩니다. 그 결과 신경전달물질 방출이 비정상적으로 되어 ON/OFF 양쪽 양극 세포 기능이 저하됩니다. 시세포-양극 세포 간 시냅스 기능 부전으로 이해됩니다.
Riggs형의 이상
섹션 제목: “Riggs형의 이상”Riggs형은 간상 광수용체 자체의 광정보 전달 이상에 의한 것입니다. GNAT1(간상 트랜스듀신 α 서브유닛)이나 SLC24A1(Na/K/Ca 이온 교환체) 등의 변이로 인해 광수용체 수준에서의 광신호 변환이 손상됩니다. ERG에서는 a파 자체의 이상이 관찰되며, Schubert-Bornschein형과는 다른 패턴을 보입니다.
고도 근시와의 관련
섹션 제목: “고도 근시와의 관련”NYX 녹아웃 마우스에서는 근시 발병 소인과 도파민 저하가 관찰되어, CSNB에 동반된 고도 근시의 병태 해명의 단서가 되고 있습니다1). 안구 내 도파민계가 ON형 양극 세포의 활동과 연동하여 안축장 조절에 관여할 가능성이 연구되고 있습니다.
대부분의 예에서는 비진행성이며, 시력도 ERG도 경시 변화하지 않습니다. 드물게 CACNA1F 유전자 변이를 가진 예에서 망막·시신경 위축이 진행된 증례 보고가 있습니다. 성인 이후에는 녹내장 등의 합병 질환에 대한 주의가 지속적으로 필요합니다.
7. 최신 연구와 향후 전망
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망”유전자 치환 요법 (동물 모델)
섹션 제목: “유전자 치환 요법 (동물 모델)”CSNB에 대해 승인된 유전자 치료는 현재 존재하지 않습니다. 그러나 동물 모델에서 활발히 연구가 진행 중입니다1).
NYX 관련 cCSNB 모델 (Nyxnob 마우스):
AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx의 P2 (생후 2일) 유리체내 주사로 b파 회복과 TRPM1 국소화 회복이 확인되었습니다. P30에서는 효과가 관찰되지 않아, 발달 초기의 개입이 중요한 것으로 간주됩니다1).
LRIT3 관련 cCSNB 모델 (Lrit3−/− 마우스):
rAAV RHO::Lrit3의 P5 투여로 TRPM1 국소 회복 및 DA b파 50% 회복이 달성되었습니다. P35(성체) 마우스에서도 효과가 확인되어 성인 발병 사례에 대한 적용 가능성이 시사됩니다. AAV2-7m8의 P30 투여로 DA b파 58% 회복이 달성되었고, 4개월 후에도 효과가 지속되었습니다1).
GRM6 관련 cCSNB 모델(Grm6−/− 마우스):
AAV2-7m8 투여로 mGluR6 발현은 회복되지만 ERG 회복은 이루어지지 않았습니다. 발달기의 구조적 이상이 원인으로 추정되며, 이 유전자형에서는 조기 개입의 중요성이 시사됩니다1).
개 모델(CSNB 비글견):
AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE 투여로 ERG b파가 야생형의 30%까지 안정적으로 회복되었고, 1.2년 이상 효과가 지속됨이 확인되었습니다1).
유전자 편집 기술·AAV 벡터의 과제
섹션 제목: “유전자 편집 기술·AAV 벡터의 과제”CRISPR/Cas9, 염기 편집, 프라임 편집은 CSNB에 대한 임상 적용 보고는 아직 없지만, CEP290 변이 LCA10에서는 망막 내 SaCas9이 임상 시험 Phase 1/2까지 진행되었습니다1). AAV7m8은 영장류에서 기대만큼의 효과를 보이지 않아 종간 차이가 과제로 남아 있습니다. 비바이러스 벡터로 지질 나노입자(LNPs)나 바이러스 유사 입자(VLPs)의 개발도 진행 중입니다1).
전장 유전체 시퀀싱의 진단적 우위성
섹션 제목: “전장 유전체 시퀀싱의 진단적 우위성”일반적인 엑솜 분석으로는 검출이 어려운 구조 변이도 WGS를 통해 동정 가능한 것으로 나타났습니다8).
Martinez Sanchez 등(2025)은 일반적인 시퀀싱으로 진단이 어려웠던 CSNB 증례를 WGS로 진단하여 CACNA1F 유전자의 새로운 구조 변이를 동정했습니다8).
전사체 분석
섹션 제목: “전사체 분석”미동정 CSNB 관련 유전자 탐색에 RNA-seq(전체 전사체 분석)이 응용되어 새로운 원인 유전자 동정이 기대됩니다1).
유전자 패널 검사의 확충
섹션 제목: “유전자 패널 검사의 확충”최근 유전자 패널 검사(NGS)의 보급으로 CSNB와 유사한 표현형을 나타내는 다른 질환(RPE65, SAG, PDE6B 등의 변이에 의한 유전성 망막 질환)과의 감별 정확도가 향상되고 있습니다1).
8. 참고 문헌
섹션 제목: “8. 참고 문헌”- Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
- Zhang Y, Lin S, Yu L, et al. Gene therapy shines light on congenital stationary night blindness for future cures. J Transl Med. 2025;23:392.
- Tan JK, Arno G, Josifova D, et al. Unusual OCT findings in a patient with CABP4-associated cone-rod synaptic disorder. Doc Ophthalmol. 2024;148:115-120.
- Koschak A, Fernandez-Quintero ML, Heigl T, et al. Cav1.4 dysfunction and congenital stationary night blindness type 2. Pflugers Arch. 2021;473:1437-1454.
- Cammarata G, Mihalich A, Manfredini E, et al. Optic neuropathy AFG3L2 related in a patient affected by congenital stationary night blindness. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:8581090.
- Hauser BM, Place E, Huckfeldt R, et al. A novel homozygous nonsense variant in CABP4 causing stationary cone/rod synaptic dysfunction. Ophthalmic Genet. 2024;45(6):640-645.
- Wen L, Liu Y, Yang Z, et al. Novel CACNA1F pathogenic variant in pediatric incomplete X-linked CSNB: integrating portable ERG and genetic analysis. Doc Ophthalmol. 2025;150:33-39.
- Martinez Sanchez M, Meher N, DeBruyn H, et al. Novel structural variant in CACNA1F causing congenital stationary night blindness identified with whole genome sequencing. Ophthalmic Genet. 2025;46(6):692-696.
- Mahmood U, Mejecase C, Ali SMA, et al. A novel splice-site variant in CACNA1F causes a phenotype synonymous with Aland Island eye disease and incomplete congenital stationary night blindness. Genes. 2021;12:171.