중심와 저형성

한눈에 보는 포인트

1. 중심와 저형성이란?

중심와 저형성(foveal hypoplasia; FH)은 중심와 오목이 발달하지 않거나 불완전하게 형성되는 망막의 선천 발달 이상입니다. 1900년대 초, 유전성 안진과의 연관성에서 처음 기술되었습니다.

중심와의 정상 발달은 태생 12주에 시작됩니다. 태생 25주경부터 내망막층의 원심성 변위로 오목 형성이 진행되며, 출생 후 15~45개월에 완료됩니다^{1, 2)}. FH에서는 이 오목 형성 과정이 손상되어 내망막층이 중심와 위에 잔존합니다.

역학적으로, 건강한 소아의 최대 3%에서 양측성 중심와 평탄화가 보고됩니다. 907명을 대상으로 한 다기관 연구에서 가장 흔한 유전적 원인은 백색증(67.5%)이었으며, PAX6 돌연변이(21.8%), SLC38A8 돌연변이(6.8%), FRMD7 돌연변이(3.5%)가 그 뒤를 이었습니다¹⁾.

FH와 관련된 주요 질환은 다음과 같습니다.

백색증(OCA/OA) : 가장 흔한 원인. 멜라닌 합성 장애에 기반합니다.
무홍채증(PAX6 돌연변이) : 상염색체 우성 유전. 가장 흔한 표현형입니다.
전색맹 : 원추세포 기능 부전을 동반합니다.
망막 미숙아(ROP)/FEVR : 망막 혈관 발달 이상을 동반합니다.
선천성 풍진: 임신 초기 산모 감염에 의함.
기타: 시신경 저형성, 색소실조증, 스티클러 증후군.

Q 중심와 저형성의 빈도는 얼마나 됩니까?

건강한 소아의 최대 3%에서 양측성 중심와 편평화가 보고됩니다. 유전적 원인 중 백색증이 67.5%로 가장 흔하고, 다음으로 PAX6 돌연변이가 21.8%를 차지합니다 ¹⁾.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

시력 저하: 대개 20/50~~20/200(0.4~~0.1) 정도입니다. Leicester 등급이 높을수록 시력이 저하됩니다 ¹⁾.
안진: 전형적인 추시 안진입니다. 수평성과 회선성 혼합 성분을 나타낼 수 있습니다 ¹⁾. 잠복성(한쪽 눈 가림 시 증가)을 보이는 예도 있습니다.
눈부심(광과민): 백색증 동반 예에서 현저합니다. 홍채 색소 결핍에 의한 광산란이 관련됩니다 ¹⁾.

임상 소견

검안경 검사에서 중심와 색소 침착과 중심와 반사 소실이 관찰됩니다. OCT, FA, OCTA를 통해 중심와 무혈관 영역(FAZ)과 내망막층 잔존을 평가합니다.

Leicester 등급(Thomas 2011)

OCT 소견에 기반한 중증도 분류는 다음과 같습니다 ¹⁾.

등급	형태적 특징	시력(LogMAR)
1등급	평평한 함몰 + IS 신장 + ONL 비후	0.41~0.65
2등급	함몰 소실 + IS 신장 + ONL 비후	0.60
3등급	함몰 소실, IS 신장 없음 + ONL 비후	0.74
4등급	함몰 소실, IS 신장 없음, ONL 비후 없음	1.01
비정형	얕은 함몰 + 내절 파괴	0.93

Grade 1~~2에서는 원뿔세포의 특수화가 어느 정도 남아 있어 시력이 비교적 양호합니다. Grade 3~~4에서는 원뿔세포 특수화가 부족하여 시력이 나쁩니다¹⁾.

기타 주요 임상 소견은 다음과 같습니다.

OCT: 중심와 함몰의 소실 또는 편평화. 신경절세포층(GCL)과 내핵층(INL)이 중심와 위에 잔존합니다^{1, 2)}.
OCTA/FA: FAZ의 소실 또는 축소²⁾.
홍채 투과성: 백색증 동반 증례에서 말초 홍채의 투과(transillumination)가 확인됩니다¹⁾.
미만성 RPE 변화: 선천성 풍진 동반 증례에서 나타날 수 있습니다²⁾.

Q OCT 등급과 시력의 관계는 무엇입니까?

Leicester 등급에서 시력은 Grade 1(LogMAR 0.41~~0.65)에서 Grade 4(LogMAR 1.01)로 단계적으로 감소합니다¹⁾. Grade 1~~2는 원뿔세포 특수화가 일부 남아 있어 시력이 비교적 양호하고, Grade 3~4는 원뿔세포 특수화가 부족하여 시력이 나쁜 경향이 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 요인

백색증 67.5%

원인 유전자: OCA(상염색체 열성)와 OA(X-연관)로 크게 나뉩니다. 7가지 유형(OCA1~7)과 6개의 책임 유전자가 알려져 있습니다.

기전: 멜라닌 합성 장애로 인한 황반 색소 결핍이 중심와 발달을 억제합니다. OCA2 유전자는 15번 염색체 q12-q13에 위치합니다¹⁾.

PAX6 돌연변이 21.8%

유전 양식: 상염색체 우성.

표현형: 가장 흔한 표현형은 무홍채증입니다. PAX6는 눈 발달의 주요 전사 인자이며 망막 분화 전반에 관여합니다¹⁾.

기타 유전적 원인

SLC38A8 돌연변이(6.8%): 상염색체 열성. 글루타민 수송체를 코딩하며 망막 발달에 필요합니다¹⁾.

FRMD7 돌연변이(3.5%): X-연관. 특발성 영아 안진과 관련됩니다¹⁾.

환경 및 후천적 요인

조산: 망막 혈관계의 비정상적 발달로 FAZ가 축소되고 중심와 발달이 손상됩니다.
선천성 풍진: 임신 초기 산모의 감염이 태아로 전파됩니다. 바이러스의 직접 손상 외에도 유사분열 억제 및 혈관 내피 손상을 통한 허혈이 중심와 발달을 방해합니다²⁾.

Q 선천성 풍진에서도 중심와 저형성이 발생할 수 있나요?

발생할 수 있습니다. 임신 초기 산모의 풍진 감염이 태반을 통해 태아 혈관계로 전파되어 허혈성 변화와 유사분열 억제를 통해 중심와 발달을 저해하는 것으로 생각됩니다²⁾. 풍진 예방접종으로 예방이 가능합니다.

4. 진단 및 검사 방법

FH의 진단은 여러 검사를 조합하여 이루어집니다. 주요 검사법과 소견을 아래에 요약합니다.

검사법	주요 소견
검안경	중심와 색소 침착 및 반사 소실
OCT	중심와 함몰 소실, 내망막층 잔존 (등급화)
FA / OCTA	FAZ 소실 또는 감소
망막전위도 / VEP	기질적 망막 이상 평가
유전자 검사	백색증, PAX6 등의 원인 확인

각 검사의 세부 사항은 아래와 같습니다.

OCT(광간섭단층촬영) : Leicester 등급 체계를 통해 FH 중증도를 객관적으로 평가할 수 있습니다. 시력 예측 정확도가 홍채 투과성이나 황반 가시성보다 높습니다¹⁾.
FA(형광안저혈관조영) : FAZ의 소실 또는 감소를 확인합니다²⁾.
OCTA : 비침습적으로 표층 및 심층 모세혈관망의 FAZ를 평가할 수 있습니다.
유전자 검사 : 백색증(OCA/OA), PAX6, SLC38A8, FRMD7 돌연변이 확인에 유용합니다¹⁾. 원인 진단과 유전 상담에 필수적입니다.
망막전위도(ERG) 및 VEP: 전색맹, 시신경 저형성 등 관련 기질적 이상 평가에 사용됩니다.

감별 진단

안진을 보이는 질환과의 감별이 중요합니다.

감각 결함형 안진: FH를 포함한 기질적 병변에 동반된 안진.
선천 특발성 안진(CIN): 기질적 이상이 없는 선천성 안진.
Spasmus nutans: 머리 떨림 및 머리 기울기를 동반하는 일과성 영아 안진. 신경모세포종과의 감별이 필요합니다.

5. 표준 치료법

현재 FH 자체에 대한 근치적 치료법은 존재하지 않습니다. 치료는 시기능 최대화와 이차적 합병증 예방을 목표로 합니다.

굴절 교정: 원시, 근시, 난시에 대한 안경 처방이 기본입니다. 고도 원시를 보이는 경우 적극적인 교정이 필요합니다 (예: +6.50DS 구면 렌즈 상당) ¹⁾.
약시 관리: 단안 약시를 동반하는 경우, 가림 치료 (건안 가림) 또는 아트로핀 점안이 고려됩니다.
저시력 관리: 확대경, 저시력 안경, 화면 확대 소프트웨어 등의 보조 기구를 활용합니다.
백내장 수술: 백내장이 동반된 경우 수술이 시행되지만, 수술 후 시력 예후는 FH의 중증도에 따라 제한됩니다 ²⁾.
유전 상담 및 유전자 검사: 원인 유전자를 확인하고 향후 유전자 치료에 대비하는 데 중요합니다 ¹⁾.

Q 중심와 저형성증의 치료법이 있습니까?

현재 근본적인 치료법은 없습니다. 치료의 중심은 굴절 교정, 약시 관리, 저시력 관리입니다. 유전자 치료 연구가 진행 중이며, 원인 유전자의 동정(「진단 및 검사 방법」 항목 참조)이 향후 치료 선택지를 넓힐 가능성이 있습니다¹⁾.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

중심와의 정상 발달

중심와의 발달은 태생 12주부터 시작되어 여러 단계를 거쳐 출생 후 15~45개월에 완료됩니다^{1, 2)}.

내망막층의 원심성 변위: 신경절세포층(GCL) 및 내핵층(INL)이 중심와 중심에서 바깥쪽으로 이동합니다.
원추세포의 구심성 이동: 외과립층(ONL)의 원추세포가 중심으로 모입니다.
외절의 신장: 원추세포 외절이 신장되어 밀도와 감도가 증가합니다.
함몰의 확대: 뮐러 세포가 헨레 섬유를 수직 방향으로 견인하고, 성상세포가 측방으로 후퇴하여 함몰이 확대됩니다.

FH에서는 이러한 원심성 변위, 구심성 이동, 외절 신장 중 하나가 장애되어 내망막층이 중심와에 잔존합니다.

FAZ 가설과 백색증의 기전

중심와 무혈관 영역(FAZ)의 미형성이 함몰 형성을 억제한다는 ‘FAZ 가설’이 있습니다¹⁾. FAZ가 형성되지 않으면 혈관 내피세포를 유도하는 성상세포가 중심와를 가로질러 계속 존재하여 함몰 형성이 억제되는 것으로 생각됩니다.

단, 전색맹에서는 FH를 보이면서도 FAZ가 존재하는 예가 있어, FAZ는 함몰 형성의 필요 조건이지만 충분 조건은 아님을 시사합니다¹⁾.

백색증에서는 멜라닌 합성 장애로 황반부의 색소가 결핍됩니다. 이 색소 결핍이 중심와 발달의 정상적인 유도를 방해하는 것으로 추정됩니다¹⁾.

선천성 풍진의 기전

선천성 풍진에서는 태반을 통해 바이러스가 태아 혈관계로 확산됩니다. 융모 괴사, 세포사멸 유도, 유사분열 억제, 혈관 내피 손상으로 인한 허혈이 복합적으로 중심와 발달을 손상시킵니다²⁾.

Viana 등(2022)은 선천성 풍진을 배경으로 한 FH 증례(52세 여성)를 보고했습니다²⁾. 우안은 소안구증, 무수정체안으로 광각이 없었고, 좌안은 Leicester 3등급, BCVA 20/63이었습니다. 미만성 RPE 변화가 관찰되었으나 망막전도도는 정상 범위였습니다. 이 증례는 성인기까지 진단되지 않은 예로, 선천성 풍진과 FH의 연관성을 보여주는 새로운 보고로 주목됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

유전자 치료의 가능성

백색증과 관련된 FH에서는 OCA 관련 유전자(TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2 등)에 대한 유전자 치료가 미래의 선택지로 연구되고 있습니다. 유전자 검사를 통한 원인 유전자 확인이 그 전제가 됩니다¹⁾.

Kavalaraki 등(2023)은 티로시나제 양성 백색증(OCA2)을 배경으로 한 FH 증례(8세 여아, 4등급)를 보고하고, 유전자 검사를 통해 OCA2 돌연변이(15번 염색체 q12-q13)를 동정했습니다¹⁾. 시력은 BCVA 우안 0.4, 좌안 0.5였으며, +6.50DS 원시 교정과 유전 상담이 시행되었습니다. OCT 등급이 홍채 투광성이나 황반 투시성보다 시력 예측 정확도가 우수함이 나타났습니다.

OCT 등급의 임상적 의의

Leicester 등급은 FH의 시력 예후를 객관적으로 평가하는 지표로 확립되고 있습니다. 기존의 홍채 투광성 평가나 검안경 소견보다 시력 예측 정확도가 높으며, 치료 효과 평가나 유전 상담에의 응용이 기대됩니다¹⁾.

선천성 풍진과 FH의 연관성

선천성 풍진을 FH의 원인으로 보고한 증례는 적으며, 성인기에 진단되는 예도 있습니다²⁾. 풍진 유행이 계속되는 지역에서는 FH의 원인으로 풍진을 고려해야 합니다. 풍진 백신 접종의 보급이 본 질환의 일차 예방에 직접 연결됩니다.

망막의 발달적 가소성

중심와 함몰이 형성되지 않더라도 원추세포가 형태 변화를 일으켜 밀도가 향상될 가능성이 연구되고 있습니다. 이러한 가소성의 메커니즘을 규명하는 것이 향후 중재 전략으로 이어질 것으로 기대됩니다.

8. 참고문헌

Kavalaraki A, Paraskevopoulos K, Kavalaraki M, et al. Foveal Hypoplasia in a Child With Tyrosinase-Positive Albinism. Cureus. 2023;15(9):e44558.
Viana AR, Basto R, Correia Barbosa R, et al. Foveal Hypoplasia Related to Congenital Rubella. Cureus. 2022;14(11):e31766.
Rodriguez-Martinez AC, Higgins BE, Tailor-Hamblin V, Malka S, Cheloni R, Collins AM, et al. Foveal Hypoplasia in CRB1-Related Retinopathies. Int J Mol Sci. 2023;24(18). PMID: 37762234.