중심와 저형성

한눈에 보는 포인트

1. 중심와 저형성이란

중심와 저형성(foveal hypoplasia; FH)은 중심와 오목이 발달하지 않거나 불완전하게 형성되는 망막의 선천 발달 이상입니다. 1900년대 초반, 유전성 안진과의 관련성으로 처음 기술되었습니다.

중심와의 정상적인 발달은 태생 12주에 시작됩니다. 태생 25주경부터 내망막층의 원심성 변위로 오목 형성이 진행되며, 출생 후 15~45개월에 완료됩니다^{1, 2)}. FH에서는 이 오목 형성 과정이 장애되어 내망막층이 중심와 위에 잔존합니다.

역학적으로, 건강한 소아의 최대 3%가 양측성 중심와 평탄화를 가진다고 알려져 있습니다. 907명을 대상으로 한 다기관 연구에서 가장 흔한 유전적 원인으로 백색증(67.5%)이 꼽혔고, PAX6 변이(21.8%), SLC38A8 변이(6.8%), FRMD7 변이(3.5%)가 뒤따랐습니다¹⁾.

FH와 관련된 주요 질환은 다음과 같습니다.

백색증(OCA/OA) : 가장 흔한 원인. 멜라닌 합성 장애를 기반으로 합니다.
무홍채증(PAX6 변이) : 상염색체 우성 유전. 가장 흔한 표현형입니다.
전색맹 : 원추세포 기능 부전을 동반합니다.
미숙아 망막증(ROP) 및 FEVR : 망막 혈관 발달 이상을 동반합니다.
선천성 풍진 : 첫 삼분기 모체 감염에 의함.
기타 : 시신경 저형성, 색소 실조증, 스티클러 증후군.

Q 중심와 저형성의 빈도는 얼마나 되나요?

건강한 소아의 최대 3%가 양측성 중심와 편평화를 가진다고 알려져 있습니다. 유전적 원인 중에서는 백색증이 67.5%로 가장 많고, 다음으로 PAX6 변이가 21.8%를 차지합니다¹⁾.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

시력 저하 : 대부분 20/50~~20/200(0.4~~0.1) 정도입니다. Leicester 등급이 높을수록 시력은 저하됩니다¹⁾.
안진 : 진자 모양 안진이 전형적입니다. 수평성과 회선성의 혼합 성분을 나타낼 수 있습니다¹⁾. 잠복성(한쪽 눈 폐쇄 시 증가)을 보이는 예도 있습니다.
눈부심 : 백색증 동반 예에서 현저합니다. 홍채 색소 결핍에 의한 광산란이 관련됩니다¹⁾.

임상 소견

검안경 검사에서는 중심와의 색소 침착과 중심와 반사의 소실이 관찰됩니다. OCT, FA, OCTA를 통해 중심와 무혈관 영역(FAZ)과 내망막층의 잔존 여부를 평가합니다.

Leicester 등급(Thomas 2011)

OCT 소견에 기반한 중증도 분류는 다음과 같습니다¹⁾.

등급	형태적 특징	시력(LogMAR)
Grade 1	평평한 함몰 + IS 신장 + ONL 비후	0.41~0.65
Grade 2	함몰 소실 + IS 신장 + ONL 비후	0.60
Grade 3	함몰 소실, IS 신장 없음 + ONL 비후	0.74
Grade 4	함몰 소실, IS 신장 없음, ONL 비후 없음	1.01
비정형	얕은 함몰 + 내절 파괴	0.93

Grade 1~~2에서는 원뿔의 특수화가 어느 정도 남아 있어 시력이 비교적 양호합니다. Grade 3~~4에서는 원뿔 특수화가 부족하여 시력이 나쁩니다¹⁾.

기타 주요 임상 소견은 다음과 같습니다.

OCT: 중심와 함몰의 소실 또는 평탄화. 신경절세포층(GCL)과 내핵층(INL)이 중심와 위에 남아 있습니다^{1, 2)}.
OCTA·FA: FAZ의 소실 또는 축소²⁾.
홍채 투과성: 백색증 동반 시 말초 홍채의 투과성(transillumination)이 확인됩니다¹⁾.
미만성 RPE 변화: 선천성 풍진 동반 시 나타날 수 있습니다²⁾.

Q OCT 등급과 시력의 관계는?

Leicester 등급에서 Grade 1(LogMAR 0.41~~0.65)부터 Grade 4(LogMAR 1.01)까지 단계적으로 시력이 저하됩니다¹⁾. Grade 1~~2는 원뿔의 특수화가 남아 있어 시력이 비교적 양호하고, Grade 3~4는 원뿔 특수화가 부족하여 시력이 나쁜 경향이 있습니다.

3. 원인과 위험 요인

유전적 요인

백색증 67.5%

원인 유전자: OCA(상염색체 열성)와 OA(X-연관)로 크게 나뉩니다. OCA1~7의 7가지 유형, 6개의 책임 유전자가 알려져 있습니다.

기전: 멜라닌 합성 장애로 인한 황반 색소 결핍이 중심와 발달을 저해합니다. OCA2 유전자는 15번 염색체 q12-q13에 위치합니다¹⁾.

PAX6 변이 21.8%

유전 양식: 상염색체 우성.

표현형: 가장 흔한 표현형은 무홍채증입니다. PAX6는 눈 발달의 주요 전사 인자이며, 망막 분화 전반에 관여합니다¹⁾.

기타 유전적 원인

SLC38A8 변이(6.8%): 상염색체 열성. 글루타민 수송체를 코딩하며, 망막 발달에 필요합니다¹⁾.

FRMD7 변이(3.5%): X-연관. 특발성 영아 안진과 관련됩니다¹⁾.

환경·후천적 요인

조산: 망막 혈관계의 비정상적 발달로 FAZ가 축소되고 중심와 발달이 손상됩니다.
선천성 풍진: 산모의 첫 삼분기 감염이 태아에 전파됩니다. 바이러스에 의한 직접 손상 외에도 유사분열 억제 및 혈관 내피 손상을 통한 허혈이 중심와 발달을 방해합니다²⁾.

Q 선천성 풍진에서도 중심와 저형성이 발생할 수 있나요?

발생할 수 있습니다. 산모의 첫 삼분기 풍진 감염이 태반을 통해 태아 혈관계에 전파되어 허혈성 변화와 유사분열 억제를 통해 중심와 발달을 저해하는 것으로 생각됩니다²⁾. 풍진 백신 접종으로 예방이 가능합니다.

4. 진단 및 검사 방법

FH의 진단은 여러 검사를 조합하여 이루어집니다. 아래에 주요 검사법과 소견을 요약합니다.

검사법	주요 소견
검안경	중심와 색소침착·반사 소실
OCT	함몰 소실·내망막층 잔존(등급화)
FA / OCTA	FAZ 소실 또는 축소
망막전위도·VEP	기질적 망막 이상 평가
유전자 검사	백색증·PAX6 등 원인 동정

각 검사의 세부 사항은 다음과 같다.

OCT(광간섭단층촬영) : Leicester 등급화를 통해 FH의 중증도를 객관적으로 평가할 수 있다. 홍채 투광성이나 황반 투시성보다 시력 예측 정확도가 높다¹⁾.
FA(형광안저조영술) : FAZ의 소실 또는 축소를 확인한다²⁾.
OCTA : 비침습적으로 표층·심층 모세혈관망의 FAZ를 평가할 수 있다.
유전자 검사 : 백색증(OCA/OA)·PAX6·SLC38A8·FRMD7 변이 동정에 유용하다¹⁾. 원인 진단과 유전 상담에 필수적이다.
망막전위도·시유발전위(VEP)：전색맹이나 시신경 저형성 등 관련 기질적 이상 평가에 사용됩니다.

감별 진단

안진을 보이는 질환과의 감별이 중요합니다.

감각 결손형 안진：FH를 포함한 기질적 병변에 동반된 안진입니다.
선천 특발성 안진(CIN)：기질적 이상을 동반하지 않는 선천성 안진입니다.
Spasmus nutans：머리 떨림, 머리 기울임을 동반하는 일과성 영아 안진입니다. 신경모세포종과의 감별이 필요합니다.

5. 표준적인 치료법

FH 자체의 근치적 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 치료는 시 기능의 극대화와 이차적 합병증 예방을 목표로 합니다.

굴절 교정：원시, 근시, 난시에 대한 안경 처방이 기본입니다. 고도 원시를 보이는 경우 적극적인 교정이 필요합니다(예: +6.50DS 구면 렌즈 상당)¹⁾.
약시 관리：단안 약시를 동반하는 경우 가림 치료(건안 가림)나 아트로핀 점안이 고려됩니다.
로우비전 케어：확대경, 약시 안경, 화면 확대 소프트웨어 등의 보조 기구를 활용합니다.
백내장 수술：백내장 합병 시 수술이 시행되지만, 수술 후 시력 예후는 FH의 중증도에 따라 제한됩니다²⁾.
유전 상담·유전자 검사：원인 유전자를 확인하고, 향후 유전자 치료에 대비하는 데 중요합니다¹⁾.

Q 중심와 저형성의 치료법이 있습니까?

현 시점에서 근치적 치료법은 없습니다. 치료의 중심은 굴절 교정, 약시 관리, 저시력 관리입니다. 유전자 치료 연구가 진행 중이며, 원인 유전자의 동정(「진단과 검사 방법」 항목 참조)이 향후 치료 선택지를 넓힐 가능성이 있습니다¹⁾.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

중심와의 정상 발달

중심와의 발달은 태생 12주부터 시작되어 여러 단계를 거쳐 출생 후 15~45개월에 완료됩니다^{1, 2)}.

내망막층의 원심성 변위: 신경절 세포층(GCL) 및 내핵층(INL)이 중심와 중심에서 바깥쪽으로 이동합니다.
원추세포의 구심성 유주: 외과립층(ONL)의 원추세포가 중심을 향해 집적됩니다.
외절의 신장: 원추세포 외절이 신장되어 밀도와 감도가 증가합니다.
함몰의 확대: 뮐러 세포가 헨레 섬유를 수직 방향으로 견인하고, 성상 세포가 측방으로 후퇴하여 함몰이 확대됩니다.

FH에서는 이 원심성 변위, 구심성 유주, 외절 신장 중 하나가 장애되어 내망막층이 중심와에 잔존합니다.

FAZ 가설과 백색증의 기전

중심와 무혈관 영역(FAZ)의 미형성이 함몰 형성을 억제한다는 「FAZ 가설」이 있습니다¹⁾. FAZ가 형성되지 않으면 혈관 내피 세포를 유도하는 성상 세포가 중심와를 가로질러 존재하게 되어 함몰 형성이 억제된다고 생각됩니다.

단, 전색맹에서는 FH를 나타내면서 FAZ가 존재하는 예가 있어, FAZ는 함몰 형성의 필요 조건이지만 충분 조건은 아님을 시사합니다¹⁾.

백색증에서는 멜라닌 합성 장애로 황반부의 색소가 결핍됩니다. 이 색소 결핍이 중심와 발달의 정상적인 유도를 방해하는 것으로 추정됩니다¹⁾.

선천성 풍진의 기전

선천성 풍진에서는 태반을 통해 바이러스가 태아 혈관계로 확산됩니다. 융모 괴사, 세포자멸사 유도, 유사분열 억제, 혈관 내피 손상으로 인한 허혈이 복합적으로 중심와 발달을 손상시킵니다²⁾.

Viana 등(2022)은 선천성 풍진을 배경으로 한 FH 증례(52세 여성)를 보고했습니다²⁾. 오른쪽 눈은 소안구증·무수정체안으로 광각이 없었고, 왼쪽 눈은 Leicester Grade 3, BCVA 20/63이었습니다. 미만성 RPE 변화가 관찰되었지만 망막전도도는 정상 범위였습니다. 이 보고 사례는 성인기까지 진단되지 않은 예로, 선천성 풍진과 FH의 연관성을 보여주는 새로운 보고로 주목됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

유전자 치료의 가능성

백색증 관련 FH에서는 OCA 관련 유전자(TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2 등)에 대한 유전자 치료가 향후 선택지로 연구되고 있습니다. 유전자 검사를 통한 원인 유전자 확인이 그 전제가 됩니다¹⁾.

Kavalaraki 등(2023)은 티로시나제 양성 백색증(OCA2)을 배경으로 한 FH 증례(8세 여아, Grade 4)를 보고하고, 유전자 검사를 통해 OCA2 변이(15번 염색체 q12-q13)를 확인했습니다¹⁾. 시력은 BCVA 오른쪽 0.4, 왼쪽 0.5였으며, +6.50DS의 원시 교정과 유전 상담이 시행되었습니다. OCT 등급이 홍채 투광성·황반 투시성보다 시력 예측 정확도가 우수함이 나타났습니다.

OCT 등급의 임상적 의의

Leicester 등급은 FH의 시력 예후를 객관적으로 평가하는 지표로 확립되고 있습니다. 기존의 홍채 투광성 평가나 검안경 소견보다 시력 예측 정확도가 높으며, 치료 효과 평가 및 유전 상담에의 응용이 기대됩니다¹⁾.

선천성 풍진과 FH의 연관성

선천성 풍진을 FH의 원인으로 보고한 증례는 드물며, 성인기에 진단되는 예도 있습니다²⁾. 풍진 유행이 지속되는 지역에서는 FH의 원인으로 풍진을 고려해야 합니다. 풍진 백신 접종의 보급이 본 질환의 일차 예방에 직접 연결됩니다.

망막의 발달적 가소성

중심와 함몰이 형성되지 않더라도 원추세포가 형태 변화를 일으켜 밀도가 향상될 가능성이 연구되고 있습니다. 이 가소성의 기전을 규명하는 것이 향후 중재 전략으로 이어질 것으로 기대됩니다.

8. 참고문헌

Kavalaraki A, Paraskevopoulos K, Kavalaraki M, Karakosta C, Liaskou M.. Foveal Hypoplasia in a Child With Tyrosinase-Positive Albinism. Cureus. 2023;15(9):e44558. doi:10.7759/cureus.44558. PMID:37790023; PMCID:PMC10544804.
Viana AR, Basto R, Correia Barbosa R, Silva A, Teixeira C. Foveal Hypoplasia Related to Congenital Rubella. Cureus. 2022;14(11):e31766. doi:10.7759/cureus.31766. PMID:36569709; PMCID:PMC9774997.
Rodriguez-Martinez AC, Higgins BE, Tailor-Hamblin V, Malka S, Cheloni R, Collins AM, et al. Foveal Hypoplasia in CRB1-Related Retinopathies. Int J Mol Sci. 2023;24(18). PMID: 37762234.