L’ipoplasia foveale (foveal hypoplasia; FH) è un’anomalia congenita dello sviluppo della retina in cui la depressione foveale non si sviluppa o rimane incompleta. Fu descritta per la prima volta all’inizio del 1900 in associazione con il nistagmo ereditario.
Lo sviluppo normale della fovea inizia alla 12a settimana di gestazione. Intorno alla 25a settimana, lo spostamento centrifugo degli strati retinici interni porta alla formazione della depressione, che si completa entro 15-45 mesi dopo la nascita1, 2). Nella FH, questo processo di formazione della depressione è alterato e gli strati retinici interni rimangono sopra la fovea.
Dal punto di vista epidemiologico, fino al 3% dei bambini sani presenta un appiattimento foveale bilaterale. In uno studio multicentrico su 907 persone, le cause genetiche più comuni sono state l’albinismo (67,5%), seguite da mutazioni PAX6 (21,8%), SLC38A8 (6,8%) e FRMD7 (3,5%)1).
Le principali malattie associate alla FH sono elencate di seguito.
Fino al 3% dei bambini sani presenta un appiattimento foveale bilaterale. Tra le cause genetiche, l’albinismo rappresenta il 67,5% dei casi, seguito dalle mutazioni PAX6 con il 21,8% 1).
All’oftalmoscopia si osservano la scomparsa della pigmentazione foveale e del riflesso foveale. Mediante OCT, angiografia con fluoresceina e OCTA si valutano la zona avascolare foveale (FAZ) e la persistenza degli strati retinici interni.
La classificazione di gravità basata sui reperti OCT è mostrata di seguito 1).
| Grado | Caratteristiche morfologiche | Acuità visiva (LogMAR) |
|---|---|---|
| Grado 1 | Depressione piatta + allungamento IS + ispessimento ONL | 0,41–0,65 |
| Grado 2 | Scomparsa della depressione + allungamento IS + ispessimento ONL | 0,60 |
| Grado 3 | Scomparsa della depressione, nessun allungamento IS + ispessimento ONL | 0,74 |
| Grado 4 | Scomparsa della depressione, nessun allungamento IS, nessun ispessimento ONL | 1,01 |
| Atipico | Depressione superficiale + distruzione del segmento interno | 0,93 |
Nei gradi 1–2 la specializzazione dei coni è parzialmente conservata e l’acuità visiva è relativamente buona. Nei gradi 3–4 la specializzazione dei coni è scarsa e l’acuità visiva è scarsa 1).
Gli altri principali reperti clinici sono elencati di seguito.
Nella classificazione di Leicester, l’acuità visiva diminuisce gradualmente dal grado 1 (LogMAR 0,41–0,65) al grado 4 (LogMAR 1,01) 1). I gradi 1–2 presentano una specializzazione dei coni conservata e un’acuità visiva relativamente buona, mentre i gradi 3–4 presentano una scarsa specializzazione dei coni e una scarsa acuità visiva.
Albinismo 67,5 %
Geni responsabili : Si distinguono OCA (autosomico recessivo) e OA (legato all’X). Sono noti sette tipi di OCA1–7 e sei geni responsabili.
Meccanismo : La carenza di pigmento maculare dovuta a un difetto della sintesi di melanina ostacola lo sviluppo foveale. Il gene OCA2 si trova sul cromosoma 15q12-q13 1).
Mutazione PAX6 21,8 %
Modalità di trasmissione : Autosomico dominante.
Fenotipo : Il fenotipo più comune è l’aniridia. PAX6 è un importante fattore di trascrizione per lo sviluppo oculare ed è coinvolto nella differenziazione retinica generale 1).
Altre cause genetiche
Mutazione SLC38A8 (6,8%) : Autosomica recessiva. Codifica per un trasportatore di glutammina, necessario per lo sviluppo retinico 1).
Mutazione FRMD7 (3,5%) : Legata all’X. Associata al nistagmo infantile idiopatico 1).
Può accadere. Si ritiene che l’infezione da rosolia materna nel primo trimestre si diffonda al sistema vascolare fetale attraverso la placenta, inibendo lo sviluppo foveale attraverso cambiamenti ischemici e inibizione mitotica 2). La vaccinazione contro la rosolia può prevenirlo.
La diagnosi di FH viene effettuata combinando più esami. I principali metodi di esame e i relativi risultati sono riassunti di seguito.
| Metodo di esame | Principali risultati |
|---|---|
| Oftalmoscopio | Pigmentazione foveale e scomparsa del riflesso |
| OCT | Scomparsa della depressione foveale e persistenza dello strato nucleare interno (grading) |
| FA / OCTA | Scomparsa o riduzione della zona avascolare foveale (FAZ) |
| Elettroretinogramma / VEP | Valutazione delle anomalie retiniche strutturali |
| Test genetici | Identificazione delle cause: albinismo, PAX6, ecc. |
I dettagli di ciascun esame sono riportati di seguito.
È importante differenziare dalle malattie che presentano nistagmo.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la FH stessa. Il trattamento mira a massimizzare la funzione visiva e prevenire complicanze secondarie.
Attualmente non esiste una terapia curativa. Il trattamento si concentra sulla correzione refrattiva, la gestione dell’ambliopia e la riabilitazione per ipovisione. La ricerca sulla terapia genica sta progredendo e l’identificazione dei geni responsabili (vedere la sezione «Diagnosi e metodi di esame») potrebbe ampliare le future opzioni terapeutiche1).
Lo sviluppo della fovea inizia alla 12a settimana di gestazione e si completa dopo diverse fasi tra i 15 e i 45 mesi dopo la nascita1, 2).
Nella FH, uno di questi processi (dislocazione centrifuga, migrazione centripeta o allungamento dei segmenti esterni) è compromesso e gli strati retinici interni rimangono nella fovea.
Esiste l’«ipotesi FAZ» secondo cui la mancata formazione della zona avascolare foveale (FAZ) inibisce la formazione della depressione1). Se la FAZ non si forma, gli astrociti che guidano le cellule endoteliali vascolari continuano ad attraversare la fovea, impedendo la formazione della depressione.
Tuttavia, nell’acromatopsia, ci sono casi di FH con FAZ presente, suggerendo che la FAZ è necessaria ma non sufficiente per la formazione della depressione1).
Nell’albinismo, il difetto di sintesi della melanina causa una carenza di pigmento nella macula. Si ipotizza che questa carenza di pigmento impedisca il normale sviluppo della fovea 1).
Nella rosolia congenita, il virus si diffonde attraverso la placenta al sistema vascolare fetale. La necrosi dei villi coriali, l’induzione dell’apoptosi, l’inibizione mitotica e l’ischemia dovuta a danno endoteliale vascolare compromettono in modo complesso lo sviluppo della fovea 2).
Viana et al. (2022) hanno riportato un caso di FH (donna di 52 anni) in un contesto di rosolia congenita 2). L’occhio destro presentava microftalmia e afachia con assenza di percezione luminosa, l’occhio sinistro era Leicester Grade 3, BCVA 20/63. Sono state osservate alterazioni diffuse dell’EPR, ma l’elettroretinogramma era nei limiti normali. Questo caso, non diagnosticato fino all’età adulta, è notevole come nuovo rapporto che mostra un’associazione tra rosolia congenita e FH.
Nella FH associata all’albinismo, la terapia genica per i geni correlati all’OCA (TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2, ecc.) è studiata come opzione futura. L’identificazione del gene causale tramite test genetico ne è un prerequisito 1).
Kavalaraki et al. (2023) hanno riportato un caso di FH (bambina di 8 anni, Grade 4) in un contesto di albinismo oculocutaneo tirosinasi-positivo (OCA2) e hanno identificato una mutazione OCA2 (cromosoma 15 q12-q13) tramite test genetico 1). L’acuità visiva era BCVA destra 0,4 e sinistra 0,5, con correzione ipermetrope di +6,50 DS e consulenza genetica. È stato dimostrato che la gradazione OCT è più accurata nel predire l’acuità visiva rispetto alla translucenza iridea o alla visibilità maculare.
La gradazione di Leicester si sta affermando come indicatore oggettivo per valutare la prognosi visiva della FH. È più accurata nel predire l’acuità visiva rispetto alla valutazione tradizionale della translucenza iridea o ai reperti oftalmoscopici, e ci si aspetta la sua applicazione nella valutazione dell’efficacia terapeutica e nella consulenza genetica 1).
Pochi casi hanno riportato la rosolia congenita come causa di FH, e alcuni casi vengono diagnosticati in età adulta 2). Nelle regioni in cui la rosolia continua a circolare, è necessario considerare la rosolia come causa di FH. La diffusione della vaccinazione contro la rosolia è direttamente collegata alla prevenzione primaria di questa malattia.
Si sta studiando la possibilità che i coni subiscano cambiamenti morfologici e aumentino la loro densità anche in assenza della formazione della fovea. La comprensione dei meccanismi di questa plasticità potrebbe portare a future strategie di intervento.
