L’ipoplasia foveale (foveal hypoplasia; FH) è un’anomalia congenita dello sviluppo retinico in cui la fovea non si sviluppa o si forma in modo incompleto. Fu descritta per la prima volta all’inizio del 1900 in associazione con il nistagmo ereditario.
Lo sviluppo normale della fovea inizia alla 12ª settimana di gestazione. A partire dalla 25ª settimana circa, lo spostamento centrifugo degli strati retinici interni porta alla formazione della depressione foveale, che si completa tra i 15 e i 45 mesi dopo la nascita 1, 2). Nella FH, questo processo di formazione della depressione è compromesso e gli strati retinici interni rimangono sopra la fovea.
Dal punto di vista epidemiologico, fino al 3% dei bambini sani presenta un appiattimento foveale bilaterale. In uno studio multicentrico su 907 soggetti, la causa genetica più comune è risultata l’albinismo (67,5%), seguita dalle mutazioni PAX6 (21,8%), SLC38A8 (6,8%) e FRMD7 (3,5%) 1).
Le principali malattie associate alla FH sono elencate di seguito.
Fino al 3% dei bambini sani presenta appiattimento foveale bilaterale. Tra le cause genetiche, l’albinismo rappresenta il 67,5%, seguito dalle mutazioni PAX6 con il 21,8% 1).
All’oftalmoscopia si osserva assenza di pigmentazione foveale e del riflesso foveale. OCT, FA e OCTA valutano la zona avascolare foveale (FAZ) e la persistenza degli strati retinici interni.
La classificazione di gravità basata sui reperti OCT è mostrata di seguito 1).
| Grado | Caratteristiche morfologiche | Acuità visiva (LogMAR) |
|---|---|---|
| Grado 1 | Depressione piatta + allungamento IS + ispessimento ONL | 0,41–0,65 |
| Grado 2 | Scomparsa della depressione + allungamento IS + ispessimento ONL | 0,60 |
| Grado 3 | Scomparsa della depressione, nessun allungamento IS + ispessimento ONL | 0,74 |
| Grado 4 | Scomparsa della depressione, nessun allungamento IS, nessun ispessimento ONL | 1,01 |
| Atipico | Depressione superficiale + rottura del segmento interno | 0,93 |
Nei gradi 1-2 la specializzazione dei coni è in parte preservata e l’acuità visiva è relativamente buona. Nei gradi 3-4 la specializzazione dei coni è scarsa e l’acuità visiva è scarsa 1).
Gli altri principali reperti clinici sono elencati di seguito.
Nella classificazione di Leicester, l’acuità visiva diminuisce gradualmente dal grado 1 (LogMAR 0,41-0,65) al grado 4 (LogMAR 1,01) 1). I gradi 1-2 mostrano una specializzazione dei coni preservata e un’acuità visiva relativamente buona, mentre i gradi 3-4 tendono ad avere una scarsa specializzazione dei coni e una scarsa acuità visiva.
Albinismo 67,5%
Geni responsabili: si dividono in OCA (autosomico recessivo) e OA (legato all’X). Sono noti 7 tipi di OCA (OCA1-7) e 6 geni responsabili.
Meccanismo: la carenza di pigmento maculare dovuta a un difetto della sintesi di melanina impedisce lo sviluppo della fovea. Il gene OCA2 si trova sul cromosoma 15, q12-q13 1).
Mutazione PAX6 21,8%
Modalità di trasmissione: autosomico dominante.
Fenotipo: il fenotipo più comune è l’aniridia. PAX6 è un fattore di trascrizione chiave per lo sviluppo oculare ed è coinvolto nella differenziazione retinica generale 1).
Altre cause genetiche
Mutazioni SLC38A8 (6,8%): autosomica recessiva. Codifica per un trasportatore di glutammina, necessario per lo sviluppo retinico 1).
Mutazioni FRMD7 (3,5%): legata all’X. Associata al nistagmo infantile idiopatico 1).
Può accadere. Si ritiene che l’infezione da rosolia materna nel primo trimestre, diffondendosi attraverso la placenta al sistema vascolare fetale, inibisca lo sviluppo foveale tramite alterazioni ischemiche e inibizione mitotica 2). È prevenibile con la vaccinazione contro la rosolia.
La diagnosi di FH si basa su una combinazione di più esami. Di seguito sono riassunti i principali metodi diagnostici e i relativi reperti.
| Metodo di esame | Reperti principali |
|---|---|
| Oftalmoscopio | Scomparsa della pigmentazione e del riflesso foveale |
| OCT | Scomparsa della depressione foveale e persistenza dello strato retinico interno (grading) |
| FA / OCTA | Scomparsa o riduzione della FAZ |
| Elettroretinogramma / VEP | Valutazione delle anomalie retiniche organiche |
| Test genetici | Identificazione della causa, come albinismo o mutazioni di PAX6 |
Di seguito sono riportati i dettagli di ciascun esame.
È importante distinguere da altre patologie che presentano nistagmo.
Attualmente non esiste una terapia curativa per l’ipoplasia foveale stessa. Il trattamento mira a massimizzare la funzione visiva e prevenire complicanze secondarie.
Attualmente non esiste una terapia curativa. Il trattamento si concentra sulla correzione refrattiva, la gestione dell’ambliopia e la riabilitazione per ipovisione. La ricerca sulla terapia genica è in corso e l’identificazione del gene causale (vedere la sezione Diagnosi e metodi di esame) potrebbe ampliare le opzioni terapeutiche future 1).
Lo sviluppo della fovea inizia alla 12ª settimana di gestazione e si completa attraverso diverse fasi entro i 15-45 mesi dopo la nascita 1, 2).
Nell’FH, uno di questi processi (dislocazione centrifuga, migrazione centripeta o allungamento dei segmenti esterni) è compromesso, e gli strati retinici interni rimangono nella fovea.
Esiste l’ipotesi FAZ secondo cui la mancata formazione della zona avascolare foveale (FAZ) inibisce la formazione della depressione 1). Se la FAZ non si forma, gli astrociti che inducono le cellule endoteliali vascolari continuano a essere presenti attraverso la fovea, impedendo la formazione della depressione.
Tuttavia, nell’acromatopsia, ci sono casi che presentano FH nonostante la presenza della FAZ, suggerendo che la FAZ sia una condizione necessaria ma non sufficiente per la formazione della depressione 1).
Nell’albinismo, la carenza di melanina causa una mancanza di pigmento nella macula. Si ipotizza che questa mancanza di pigmento interferisca con il normale sviluppo della fovea 1).
Nella rosolia congenita, il virus si diffonde attraverso la placenta al sistema vascolare fetale. La necrosi dei villi, l’induzione dell’apoptosi, l’inibizione mitotica e l’ischemia da danno endoteliale vascolare compromettono complessivamente lo sviluppo della fovea 2).
Viana et al. (2022) hanno riportato un caso di FH (donna di 52 anni) con rosolia congenita di fondo 2). L’occhio destro presentava microftalmia e afachia con assenza di percezione luminosa, l’occhio sinistro era Leicester Grade 3 con BCVA 20/63. Sono state osservate alterazioni diffuse dell’RPE, ma l’elettroretinogramma era nei limiti della norma. Questo caso, non diagnosticato fino all’età adulta, è degno di nota come nuovo report che mostra un’associazione tra rosolia congenita e FH.
Per la FH associata all’albinismo, la terapia genica per i geni correlati all’OCA (TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2, ecc.) è in fase di studio come opzione futura. L’identificazione del gene causale tramite test genetici è un prerequisito 1).
Kavalaraki et al. (2023) hanno riportato un caso di FH (bambina di 8 anni, Grade 4) con albinismo tirosinasi-positivo (OCA2) e hanno identificato una mutazione OCA2 (cromosoma 15 q12-q13) tramite test genetici 1). L’acuità visiva era BCVA 0,4 nell’occhio destro e 0,5 nel sinistro; sono state eseguite correzione ipermetropica con +6,50 DS e consulenza genetica. È stato dimostrato che la gradazione OCT è superiore alla traslucenza dell’iride e alla visibilità della coroide nella previsione dell’acuità visiva.
La gradazione di Leicester si sta affermando come indicatore oggettivo per valutare la prognosi visiva nella FH. Rispetto alla valutazione tradizionale della traslucenza dell’iride e all’oftalmoscopia, offre una maggiore precisione nella previsione dell’acuità visiva e si prevede un suo utilizzo nella valutazione dell’efficacia terapeutica e nella consulenza genetica 1).
Sono pochi i casi di FH causati da rosolia congenita riportati, e alcuni vengono diagnosticati in età adulta 2). Nelle regioni in cui la rosolia è ancora endemica, è necessario considerare la rosolia come causa di FH. La diffusione della vaccinazione contro la rosolia è direttamente collegata alla prevenzione primaria di questa malattia.
Si sta studiando la possibilità che, anche in assenza della formazione della fovea, i coni possano subire cambiamenti morfologici e aumentare la loro densità. La comprensione del meccanismo di questa plasticità potrebbe portare a future strategie di intervento.
