Le syndrome des cônes S renforcés (Enhanced S-Cone Syndrome ; ESCS) est une dystrophie rétinienne progressive autosomique récessive caractérisée par une absence de bâtonnets (cellules photoréceptrices responsables de la vision scotopique) et une prolifération anormale des cônes S (cônes sensibles aux courtes longueurs d’onde : lumière bleue). Il a été décrit pour la première fois en 1990 par Marmor et Jacobson1).
Le principal gène responsable est NR2E3 (15q22.32 ; superfamille des récepteurs nucléaires), avec plus de 75 mutations identifiées2). En dehors de NR2E3, des mutations de NRL (Neural Retina Leucine zipper) peuvent également produire le même phénotype1, 3).
Le syndrome de Goldmann-Favre (GFS) est considéré comme un phénotype du même spectre pathologique que l’ESCS3), et des cas de confusion diagnostique entre les deux ont été rapportés pendant plusieurs décennies. García Caride et al. (2021) ont rapporté un cas suivi pendant 30 ans avec un diagnostic erroné d’atrophie gyrée, qui s’est avéré être un ESCS avec une mutation homozygote NRL : c.238C>T (p.Gln80*) après analyse génétique3).
Dans une rétine normale, les cônes S représentent environ 8 à 10 % de l’ensemble des cônes. Dans le tissu rétinien post-mortem d’un patient atteint d’ESCS, environ 92 % des photorécepteurs étaient des cônes S2), ce qui souligne le degré remarquable de cette prolifération anormale.
Actuellement considéré comme un phénotype du même spectre pathologique. Les patients partagent des mutations communes des gènes NR2E3/NRL et des caractéristiques électrorétinographiques similaires. Les manifestations cliniques se chevauchent largement, et des cas de confusion diagnostique ont été rapportés par le passé3).
Examen du fond d'œil
Pigmentation en forme de pièce de monnaie : signe typique observé chez environ 85 % des patients1).
Schisis maculaire : séparation des couches internes de la rétine. Signe principal confirmé par tomographie par cohérence optique (OCT)1, 2, 4).
Vaisseaux rétiniens tortueux : trajet anormal des vaisseaux2).
Cataracte sous-capsulaire postérieure : complication dans les cas avancés3).
Imagerie et examens complémentaires
SD-OCT : schisis maculaire, épaississement rétinien, aspect caractéristique en double couche1).
FAF (autofluorescence du fond d’œil) : double anneau hyperautofluorescent caractéristique2).
Observations vitréennes : présence de cellules vitréennes1).
Œdème maculaire cystoïde (OMC) : apparaît comme une forme de modification maculaire1, 4).
da Palma et al. (2023) ont rapporté un cas d’ESCS chez une femme de 33 ans présentant un double anneau hyperfluorescent en FAF2). Ce motif en anneau a été enregistré chez une patiente porteuse de la mutation NR2E3 (p.Arg309Gly), et le diagnostic a été confirmé par un panel de 322 gènes.
L’acuité visuelle diminue avec la progression de la maladie, mais il existe une grande variabilité individuelle. Environ 30 % des patients ont une acuité visuelle inférieure ou égale à 20/100 (0,1). La rétinoschisis maculaire et l’œdème maculaire cystoïde (OMC) sont souvent les principales causes de la baisse d’acuité visuelle. Pour plus de détails, voir la section « Diagnostic et méthodes d’examen ».
Aperçu des gènes responsables et du mécanisme pathogénique de l’ESCS.
| Gène | Locus chromosomique | Rôle principal |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Suppression des gènes des cônes dans les précurseurs des bâtonnets |
| NRL | — | Régulation transcriptionnelle de la différenciation des photorécepteurs |
NR2E3 fonctionne comme un facteur de transcription qui supprime la différenciation en cônes dans les précurseurs des bâtonnets au cours du développement 1). Lorsque ce gène est muté, la différenciation en bâtonnets est altérée et les photorécepteurs se différencient de manière excessive en cônes S, la « voie par défaut » 1). Plus de 75 mutations pathogènes de NR2E3 ont été rapportées 2), et la substitution d’acide aminé p.Arg309Gly s’est avérée réduire la stabilité de la protéine 2).
NRL (par exemple, c.238C>T ; p.Gln80* homozygote) produit le même phénotype 3). NRL est un facteur de transcription situé en amont de NR2E3 et est essentiel pour induire la différenciation en bâtonnets.
Étant donné qu’il s’agit d’un mode de transmission autosomique récessif, des cas de survenue dans des familles avec mariages consanguins ont été rapportés4).
L’électrorétinogramme est l’examen le plus important et le plus caractéristique pour le diagnostic de l’ESCS.
Les résultats suivants sont considérés comme pathognomoniques de l’ESCS1) :
Dans les cas atypiques, des exemples d’électrorétinogramme des bâtonnets normal ont été rapportés, avec la première description d’un électrorétinogramme des bâtonnets normal dans l’ESCS2). L’existence de ces cas atypiques souligne l’importance d’un large dépistage génétique.
| Examen | Principales observations |
|---|---|
| SD-OCT | Schisis maculaire, épaississement rétinien, structure à deux couches |
| FAF | Anneau hyperfluorescent double |
| AOSLO | Densité des cônes 2 à 3 fois supérieure à la normale |
L’AOSLO (ophtalmoscope laser à balayage à optique adaptative) a permis de visualiser la mosaïque de cônes dans l’ESCS in vivo, montrant une densité de cônes 2 à 3 fois supérieure à celle des témoins normaux1). Cependant, la densité totale des photorécepteurs est inférieure à la normale, ce qui suggère que seule une partie des photorécepteurs est convertie en type cône1).
Le diagnostic différentiel le plus important est l’atrophie gyrée. Les deux maladies présentent des signes du fond d’œil similaires (dépôts pigmentaires en forme de pièces de monnaie, héméralopie), mais dans l’atrophie gyrée, le taux d’ornithine sanguin est élevé. Dans l’ESCS, le taux d’ornithine sanguin est normal, ce qui constitue la clé du diagnostic différentiel3). Dans le cas de García Caride et al., le taux d’ornithine normal a été négligé, ce qui a conduit à un diagnostic erroné pendant 30 ans3).
Les résultats caractéristiques de l’électrorétinogramme (similitude des ondes en adaptation à l’obscurité et à la lumière, absence de réponse des bâtonnets) sont considérés comme pathognomoniques de l’ESCS 1). La confirmation du taux d’ornithine sanguin permet d’exclure l’atrophie gyrée, et un panel de tests génétiques confirme les mutations NR2E3/NRL 2, 3). Dans les cas atypiques, l’électrorétinogramme des bâtonnets peut être préservé, rendant les tests génétiques plus importants.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de l’ESCS. Le traitement est principalement symptomatique, axé sur les complications.
Traitement médicamenteux
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) : traitement de première intention du schisis maculaire et de l’œdème maculaire cystoïde. On utilise l’acétazolamide par voie systémique à 500 mg/jour 2) ou le dorzolamide en collyre 4).
Thérapie anti-VEGF : l’administration de bévacizumab s’est avérée efficace dans les cas compliqués de néovascularisation de type 3 (NV3) 4).
Traitement chirurgical
Chirurgie de la cataracte : réalisée dans les cas avancés compliqués de cataracte sous-capsulaire postérieure 3).
Limites du traitement : Il a été confirmé que les stéroïdes sont inefficaces contre la rétinoschisis maculaire1). Les traitements visant à remplacer ou réparer fondamentalement les photorécepteurs en sont encore au stade de la recherche.
Maldonado et al. (2021) ont rapporté que chez un patient atteint d’ESCS présentant une baisse progressive de l’acuité visuelle (20/200), après diagnostic de néovascularisation de type 3, huit injections de bevacizumab ont amélioré et stabilisé l’acuité visuelle à 20/504). Dans ce cas, la gestion de l’œdème maculaire cystoïde par collyre au dorzolamide était également réalisée en parallèle4).
Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) sont le traitement de première intention. L’administration systémique d’acétazolamide2) ou le collyre au dorzolamide4) peuvent réduire la rétinoschisis. Les stéroïdes sont rapportés comme inefficaces1) et leur utilisation n’est pas recommandée. En cas de néovascularisation de type 3, un traitement anti-VEGF est ajouté.
Le mécanisme central de l’ESCS est un défaut de différenciation des bâtonnets dû à une perte de fonction de NR2E3/NRL.
Au cours du développement normal, les cellules progénitrices rétiniennes empruntent une « voie par défaut » qui les différencie en cônes (y compris les cônes S). NRL convertit cette voie vers la voie des bâtonnets, et NR2E3 stabilise l’expression des gènes spécifiques des bâtonnets, permettant d’atteindre le ratio normal de photorécepteurs (95 % de bâtonnets, 5 % de cônes). En cas de mutation de NR2E3 ou de NRL 1) :
En revanche, les observations en AOSLO montrent que la densité des cônes est 2 à 3 fois supérieure à la normale, mais que la densité totale des photorécepteurs est inférieure à la normale 1). Cela indique que seule une partie des photorécepteurs est convertie en type cône. Les photorécepteurs restants pourraient inclure des photorécepteurs hybrides présentant à la fois des caractéristiques de bâtonnets et de cônes, ce qui suggère une similitude avec la souris rd7 (modèle de déficience en NR2E3) 1).
Maldonado et al. (2021) ont rapporté des preuves multimodales de néovascularisation de type 3 (néovascularisation intra-rétinienne) dans l’ESCS4).
78% des foyers hyperréflectifs (lésions ponctuelles hyperintenses) détectés dans la couche nucléaire externe (ONL) par SD-OCT ont été confirmés comme étant des lésions précurseurs de la néovascularisation de type 3 par la suite4). Cette observation, combinée à l’évaluation du flux sanguin par OCT-A, contribue à la détection précoce des néovaisseaux.
Les cellules progénitrices rétiniennes possèdent par défaut une voie de différenciation en cônes S. Normalement, NRL et NR2E3 redirigent cette voie vers les bâtonnets. Lorsque ces gènes sont mutés, la conversion n’a pas lieu et les progéniteurs se différencient excessivement en cônes S par défaut 1). En conséquence, les bâtonnets sont presque totalement absents et les cônes S occupent la majeure partie de la rétine.
Ammar et al. (2021) ont visualisé pour la première fois en détail le mosaïque de cônes in vivo chez des patients atteints d’ESCS à l’aide de l’AOSLO1).
La densité de cônes mesurée par AOSLO était 2 à 3 fois supérieure à celle des témoins normaux, tandis que la densité totale de photorécepteurs était inférieure à la normale1). Chez les jeunes patients, la structure en couches de la rétine centrale était également préservée histologiquement. Cette observation suggère la persistance possible de tissus fonctionnels pouvant être ciblés par une future thérapie génique.
da Palma et al. (2023) ont diagnostiqué un cas atypique d’ESCS à l’aide d’un panel de 322 gènes2). Dans ce cas, la réponse des bâtonnets à l’électrorétinogramme était préservée (premier rapport d’ESCS avec un électrorétinogramme de bâtonnets normal), rendant le diagnostic difficile sur la seule base des signes cliniques. Il a été démontré que les tests de panels de gènes complets contribuent à améliorer la précision du diagnostic des cas atypiques.
García Caride et al. (2021) ont identifié une nouvelle mutation NRL chez un cas d’ESCS porteur d’une mutation homozygote NRL c.238C>T (p.Gln80*)3). Ce patient avait été pris en charge pendant longtemps comme un GFS, mais l’analyse génétique a confirmé que l’ESCS et le GFS appartiennent au même spectre. Cette découverte soutient l’intérêt de réaliser des tests génétiques chez les cas suspects de GFS.
Chez les jeunes patients, des cas où la structure des couches rétiniennes centrales est préservée ont été confirmés1), ce qui en fait des candidats prometteurs pour une future thérapie génique. Le concept de thérapie de remplacement du gène NR2E3 a été étudié dans le modèle murin rd7, et des recherches fondamentales pour une application humaine sont en cours.
