Синдром усиления S-колбочек (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS) — это аутосомно-рецессивное прогрессирующее заболевание сетчатки, характеризующееся отсутствием палочек (фоторецепторов, отвечающих за сумеречное зрение) и аномальной пролиферацией S-колбочек (коротковолновых, воспринимающих синий свет). Впервые описан Мармором и Якобсоном в 1990 году 1).
Основной ген-кандидат — NR2E3 (15q22.32; суперсемейство ядерных рецепторов), в котором идентифицировано более 75 мутаций 2). Помимо NR2E3, мутации в гене NRL (Neural Retina Leucine zipper) также могут вызывать аналогичный фенотип 1, 3).
Синдром Гольдманна-Фавра (Goldmann-Favre syndrome; GFS) рассматривается как фенотип в рамках того же спектра заболеваний, что и ESCS 3), и описаны случаи, когда их диагностика путалась в течение десятилетий. García Caride и соавт. (2021) сообщили о случае, который в течение 30 лет ошибочно диагностировался как гироидная атрофия, но генетический анализ выявил гомозиготную мутацию NRL: c.238C>T (p.Gln80*), подтвердив ESCS 3).
В нормальной сетчатке S-колбочки составляют около 8–10% всех колбочек. В посмертных образцах сетчатки пациентов с ESCS сообщалось, что около 92% фоторецепторов были S-колбочками 2), что подчеркивает степень их аномальной пролиферации.
В настоящее время считается фенотипом в рамках одного спектра заболеваний. Имеют общие мутации генов NR2E3/NRL и характерные находки на электроретинограмме. Клинически наблюдается значительное совпадение, в прошлом сообщалось о случаях диагностической путаницы3).
Глазное дно
Монетовидная пигментация: типичный признак, наблюдаемый примерно у 85% пациентов1).
Макулярный ретиношизис: расслоение внутренних слоев сетчатки. Основной признак, выявляемый с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ)1, 2, 4).
Извитые ретинальные сосуды: аномальный ход сосудов2).
Задняя субкапсулярная катаракта: возникает в запущенных случаях3).
Визуализация и результаты исследований
SD-OCT: выявляет макулярный ретиношизис, утолщение сетчатки и характерную двухслойную структуру1).
ФАФ (фундус-аутофлуоресценция): характерно двойное гипераутофлуоресцентное кольцо2).
Витреальные изменения: наличие клеток в стекловидном теле1).
КМО (кистозный макулярный отек): возникает как одна из форм макулярных изменений1, 4).
da Palma и соавт. (2023) сообщили о 33-летней женщине с ESCS, у которой на FAF наблюдалось двойное гиперфлуоресцентное кольцо2). Этот паттерн кольца был зарегистрирован у пациентки с мутацией NR2E3 (p.Arg309Gly), а диагноз был подтвержден с помощью панельного теста из 322 генов.
По мере прогрессирования заболевания острота зрения снижается, но индивидуальные различия велики. Примерно у 30% пациентов острота зрения составляет 20/100 (0,1) или ниже. Основными причинами снижения зрения часто являются макулярный ретиношизис и кистозный макулярный отек (КМО). Подробнее см. в разделе «Диагностика и методы обследования».
Ниже представлен обзор генов, вызывающих ESCS, и механизмов развития заболевания.
| Ген | Хромосомная локализация | Основная роль |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Подавление генов колбочек в клетках-предшественниках палочек |
| NRL | — | Транскрипционная регуляция дифференцировки фоторецепторов |
NR2E3 функционирует как фактор транскрипции, подавляющий дифференцировку в колбочки в клетках-предшественниках палочек на стадии развития1). Мутации в этом гене нарушают дифференцировку в палочки, что приводит к избыточной дифференцировке фоторецепторов в S-колбочки по «пути по умолчанию»1). Сообщается о более чем 75 патогенных мутациях в NR2E32), и показано, что замена аминокислоты p.Arg309Gly снижает стабильность белка2).
Мутации NRL (например, c.238C>T; гомозигота p.Gln80*) также вызывают тот же фенотип3). NRL является фактором транскрипции, расположенным выше NR2E3, и необходим для индукции дифференцировки в палочки.
Из-за аутосомно-рецессивного типа наследования сообщается о случаях заболевания в семьях с кровнородственными браками4).
Электроретинография является наиболее важным и характерным исследованием для диагностики ESCS.
Следующие признаки считаются патогномоничными для ESCS1):
В атипичных случаях сообщается о нормальной электроретинограмме палочек; первое сообщение о нормальной электроретинограмме палочек при ESCS было опубликовано2). Наличие таких атипичных случаев подчеркивает важность широкого генетического тестирования.
| Исследование | Основные находки |
|---|---|
| SD-OCT | Макулярный ретиношизис, утолщение сетчатки, двухслойная структура |
| ФАФ | двойное гиперфлуоресцентное кольцо |
| АОСЛО | плотность колбочек в 2–3 раза выше нормы |
АОСЛО (адаптивная оптическая сканирующая лазерная офтальмоскопия) позволяет визуализировать мозаику колбочек при ESCS in vivo, и было показано, что плотность колбочек в 2–3 раза выше, чем в норме 1). В то же время общая плотность фоторецепторов ниже нормы, что позволяет предположить, что лишь часть фоторецепторов преобразуется в колбочковый тип 1).
Наиболее важным дифференциальным диагнозом является гиратная атрофия (gyrate atrophy). Оба заболевания имеют сходные данные офтальмоскопии (монетовидная пигментация, куриная слепота), но при гиратной атрофии уровень орнитина в крови повышен. При ESCS уровень орнитина в крови в норме, что является ключевым дифференциальным признаком 3). В случае García Caride et al. нормальный уровень орнитина был упущен из виду, что привело к ошибочному диагнозу в течение 30 лет 3).
Характерные находки электроретинографии (сходство темновой и световой адаптации, отсутствие палочкового ответа) считаются патогномоничными для ESCS 1). Подтверждение уровня орнитина в крови позволяет исключить гироидную атрофию, а генетическое панельное тестирование подтверждает мутации NR2E3/NRL 2, 3). В атипичных случаях палочковая ЭРГ может сохраняться, что делает генетическое тестирование более важным.
На сегодняшний день радикального лечения ESCS не существует. Терапия в основном направлена на симптоматическое лечение осложнений.
Медикаментозная терапия
Ингибиторы карбоангидразы (ИКА): препараты первой линии при ретиношизисе макулы и кистозном макулярном отеке. Применяют ацетазоламид 500 мг/сут внутрь 2) или дорзоламид в виде глазных капель 4).
Анти-VEGF терапия: сообщается об эффективности бевацизумаба при сочетании с неоваскуляризацией 3-го типа (NV3) 4).
Хирургическое лечение
Операция по удалению катаракты: проводится в запущенных случаях, осложненных заднекапсулярной катарактой 3).
Ограничения лечения: подтверждено, что стероиды неэффективны при ретиношизисе 1). Фундаментальная замена или восстановление фоторецепторов в настоящее время находится на стадии исследований.
Maldonado и соавт. (2021) сообщили, что у пациента с прогрессирующим снижением зрения (20/200) на фоне ESCS после диагностики неоваскуляризации 3-го типа и восьми инъекций бевацизумаба острота зрения улучшилась и стабилизировалась до 20/50 4). В этом случае также параллельно проводилось лечение кистозного макулярного отека каплями дорзоламида 4).
Препаратами первого выбора являются ингибиторы карбоангидразы (ИКА). Системное применение ацетазоламида 2) или местное применение дорзоламида 4) может уменьшить ретиношизис. Сообщается, что стероиды неэффективны 1), и их применение не рекомендуется. При наличии неоваскуляризации 3-го типа добавляется анти-VEGF терапия.
Центральным механизмом развития ESCS является нарушение дифференцировки палочек из-за потери функции NR2E3/NRL.
При нормальном развитии клетки-предшественники сетчатки имеют «путь по умолчанию» дифференцировки в колбочки (включая S-колбочки). NRL переключает этот путь в сторону палочек, а NR2E3 стабилизирует экспрессию генов, специфичных для палочек, что обеспечивает нормальное соотношение фоторецепторов (95% палочек, 5% колбочек). При мутациях NR2E3 или NRL 1):
С другой стороны, наблюдения с помощью AOSLO показывают, что плотность колбочек увеличена в 2–3 раза по сравнению с нормой, однако общая плотность фоторецепторов ниже нормы 1). Это указывает на то, что «только часть» фоторецепторов преобразуется в колбочковый тип. Среди оставшихся фоторецепторов могут присутствовать гибридные фоторецепторы, сочетающие признаки палочек и колбочек, что предполагает сходство с мышами rd7 (модель с дефицитом NR2E3) 1).
Maldonado и соавт. (2021) сообщили о мультимодальных доказательствах неоваскуляризации 3-го типа (интраретинальной неоваскуляризации) при ESCS 4).
На SD-OCT 78% гиперрефлективных очагов (точечных гиперрефлективных поражений), обнаруживаемых в наружном ядерном слое (ONL), впоследствии были подтверждены как предшественники неоваскуляризации 3-го типа 4). Этот признак в сочетании с оценкой кровотока на ОКТ-А способствует раннему выявлению новообразованных сосудов.
Клетки-предшественники сетчатки изначально имеют «путь по умолчанию» для дифференцировки в S-колбочки. В норме NRL и NR2E3 переключают этот путь в сторону палочек. При мутациях в этих генах переключения не происходит, и клетки-предшественники избыточно дифференцируются в S-колбочки по умолчанию 1). В результате палочки почти полностью отсутствуют, а S-колбочки занимают большую часть сетчатки.
Ammar и соавт. (2021) впервые детально визуализировали колбочковый мозаик in vivo у пациентов с ESCS с помощью AOSLO1).
Плотность колбочек, измеренная с помощью AOSLO, была в 2–3 раза выше, чем у здоровых контролей, а общая плотность фоторецепторов была ниже нормы1). У молодых пациентов также было подтверждено гистологическое сохранение слоистой структуры центральной сетчатки. Эта находка предполагает возможное сохранение функциональной ткани, которая может стать мишенью для будущей генной терапии.
da Palma и соавт. (2023) диагностировали атипичный случай ESCS с помощью панельного тестирования из 322 генов2). В этом случае палочковый ответ на электроретинограмме был сохранен (первое сообщение о ESCS с нормальной палочковой ЭРГ), что затрудняло диагностику только на основе клинических данных. Было показано, что комплексное панельное тестирование генов способствует повышению точности диагностики атипичных случаев.
García Caride и соавт. (2021) идентифицировали новую мутацию NRL у одного пациента с ESCS с гомозиготной мутацией NRL c.238C>T (p.Gln80*)3). Этот случай долгое время велся как GFS, но генетический анализ подтвердил, что ESCS и GFS находятся в одном спектре. Это наблюдение поддерживает целесообразность генетического тестирования у пациентов с подозрением на GFS.
У молодых пациентов были выявлены случаи сохранения слоистой структуры центральной сетчатки1), что делает их потенциальными кандидатами для генной терапии в будущем. Концепция заместительной генной терапии NR2E3 изучается на модели мышей rd7, и ведутся фундаментальные исследования для применения у человека.
