La sindrome da potenziamento dei coni S (Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS) è una malattia degenerativa retinica progressiva autosomica recessiva caratterizzata dalla mancanza di bastoncelli (cellule fotorecettrici responsabili della visione notturna) e dalla proliferazione anomala dei coni S (coni che percepiscono la luce blu a lunghezza d’onda corta). Fu descritta per la prima volta da Marmor e Jacobson nel 1990 1).
Il gene principalmente responsabile è NR2E3 (15q22.32; superfamiglia dei recettori nucleari), con oltre 75 mutazioni identificate 2). Oltre a NR2E3, anche mutazioni in NRL (Neural Retina Leucine zipper) possono causare lo stesso fenotipo 1, 3).
La sindrome di Goldmann-Favre (GFS) è considerata un fenotipo dello stesso spettro patologico dell’ESCS 3), e sono stati riportati casi di confusione diagnostica tra le due condizioni per decenni. García Caride et al. (2021) hanno descritto un caso seguito per 30 anni con diagnosi errata di atrofia girata, poi confermato come ESCS con mutazione omozigote NRL: c.238C>T (p.Gln80*) tramite analisi genetica 3).
Nella retina normale, i coni S costituiscono circa l’8-10% di tutti i coni. Nel tessuto retinico post-mortem di pazienti con ESCS, è stato riportato che circa il 92% dei fotorecettori erano coni S 2), evidenziando il grado di proliferazione anomala.
Attualmente è considerato un fenotipo all’interno dello stesso spettro di malattia. Condivide mutazioni comuni nei geni NR2E3/NRL e reperti elettroretinografici caratteristici. Poiché vi è una significativa sovrapposizione clinica, in passato sono stati riportati casi di diagnosi confuse 3).
Reperti del fondo oculare
Depositi pigmentari a forma di moneta: reperto tipico riscontrato in circa l’85% dei pazienti1).
Retinoschisi maculare: separazione degli strati interni della retina. Reperto principale rilevabile con tomografia a coerenza ottica (OCT)1, 2, 4).
Vasi retinici tortuosi: pattern anomalo del decorso vascolare2).
Cataratta sottocapsulare posteriore: associata ai casi avanzati3).
Reperti di imaging e di laboratorio
SD-OCT: mostra retinoschisi maculare, ispessimento retinico e una caratteristica struttura a doppio strato1).
FAF (autofluorescenza del fondo): caratteristico doppio anello iperautofluorescente (double hyperautofluorescent ring)2).
Reperti vitreali: presenza di cellule vitreali1).
CME (edema maculare cistoide): si presenta come una forma di alterazione maculare1, 4).
da Palma et al. (2023) hanno riportato un caso di ESCS in una donna di 33 anni che presentava un doppio anello iperfluorescente alla FAF2). Questo pattern ad anello è stato documentato in una paziente con mutazione NR2E3 (p.Arg309Gly) e la diagnosi è stata confermata tramite un pannello genetico di 322 geni.
Con la progressione della malattia, l’acuità visiva diminuisce, ma con una grande variabilità individuale. Circa il 30% dei pazienti raggiunge un’acuità visiva di 20/100 (0.1) o inferiore. La retinoschisi maculare e l’edema maculare cistoide (CME) sono spesso le cause principali del calo visivo. Per maggiori dettagli, vedere la sezione “Diagnosi e metodi di esame”.
Di seguito una panoramica dei geni causali e dei meccanismi patogenetici dell’ESCS.
| Gene | Locus cromosomico | Ruolo principale |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | Soppressione dei geni dei coni nei precursori dei bastoncelli |
| NRL | — | Regolazione trascrizionale della differenziazione dei fotorecettori |
NR2E3 funge da fattore di trascrizione che sopprime la differenziazione in coni nei precursori dei bastoncelli durante lo sviluppo 1). Quando questo gene è mutato, la differenziazione in bastoncelli è compromessa e i fotorecettori si differenziano eccessivamente in coni S, la «via predefinita» 1). Sono state riportate oltre 75 mutazioni patogene in NR2E3 2) e la sostituzione aminoacidica p.Arg309Gly è stata dimostrata ridurre la stabilità proteica 2).
NRL (es. c.238C>T; p.Gln80* omozigote) produce lo stesso fenotipo 3). NRL è un fattore di trascrizione a monte di NR2E3 ed è essenziale per indurre la differenziazione in bastoncelli.
Poiché segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva, sono stati riportati casi di insorgenza in famiglie con matrimoni tra consanguinei 4).
L’elettroretinogramma è l’esame più importante e caratteristico per la diagnosi di ESCS.
I seguenti reperti sono considerati patognomonici per l’ESCS 1):
In casi atipici, sono stati riportati esempi con elettroretinogramma dei bastoncelli normale, e il primo caso di ESCS con elettroretinogramma dei bastoncelli normale è stato descritto2). L’esistenza di tali casi atipici sottolinea l’importanza di un’ampia analisi genetica.
| Esame | Reperto principale |
|---|---|
| SD-OCT | Retinoschisi maculare, ispessimento retinico, struttura a doppio strato |
| FAF | Anello iperautofluorescente doppio |
| AOSLO | Densità dei coni 2-3 volte superiore al normale |
AOSLO (oftalmoscopio laser a scansione con ottica adattiva) ha visualizzato in vivo il mosaico dei coni nell’ESCS, mostrando una densità dei coni 2-3 volte superiore rispetto ai controlli normali1). Tuttavia, la densità totale dei fotorecettori era inferiore al normale, suggerendo che solo una parte dei fotorecettori viene convertita in coni1).
La più importante diagnosi differenziale è l’atrofia girata (gyrate atrophy). Entrambe le malattie presentano reperti del fondo oculare simili (depositi di pigmento a forma di moneta, cecità notturna), ma nell’atrofia girata i livelli di ornitina nel sangue sono elevati. Nell’ESCS, i livelli di ornitina nel sangue sono normali, il che è la chiave per la diagnosi differenziale3). Nel caso di García Caride et al., la diagnosi errata è persistita per 30 anni perché i valori normali di ornitina erano stati trascurati3).
I reperti caratteristici dell’elettroretinogramma (somiglianza delle onde scotopica e fotopica, assenza della risposta dei bastoncelli) sono considerati patognomonici per ESCS 1). La conferma dei livelli sierici di ornitina esclude l’atrofia girata, e il test genetico panel identifica le mutazioni NR2E3/NRL 2, 3). Nei casi atipici, l’elettroretinogramma dei bastoncelli può essere conservato, rendendo il test genetico più importante.
Attualmente non esiste una terapia curativa per l’ESCS. Il trattamento è principalmente sintomatico per le complicanze.
Terapia farmacologica
Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI): Prima scelta per la retinoschisi maculare e l’edema maculare cistoide. Si utilizza acetazolamide 500 mg/die per via sistemica 2) o dorzolamide in collirio 4).
Terapia anti-VEGF: Segnalata efficacia di bevacizumab nei casi con neovascolarizzazione di tipo 3 (NV3) 4).
Terapia chirurgica
Chirurgia della cataratta: Eseguita nei casi avanzati con cataratta sottocapsulare posteriore 3).
Limiti del trattamento: è stato confermato che gli steroidi sono inefficaci contro la retinoschisi maculare1). La sostituzione o riparazione fondamentale dei fotorecettori è attualmente in fase di ricerca.
Maldonado et al. (2021) hanno riportato che, in un paziente con ESCS con progressivo calo visivo (20/200), dopo la diagnosi di neovascolarizzazione di tipo 3, la somministrazione di bevacizumab per 8 volte ha migliorato e stabilizzato l’acuità visiva a 20/504). In questo caso, la gestione dell’edema maculare cistoide con colliri di dorzolamide è stata condotta in parallelo4).
Gli inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI) sono la prima scelta. La somministrazione sistemica di acetazolamide2) o il collirio di dorzolamide4) possono ridurre la schisi. Gli steroidi sono stati riportati come inefficaci1) e non sono raccomandati. In caso di neovascolarizzazione di tipo 3, si aggiunge la terapia anti-VEGF.
Il meccanismo centrale dell’insorgenza di ESCS è l’alterazione della differenziazione in bastoncelli dovuta alla perdita di funzione di NR2E3/NRL.
Nello sviluppo normale, i precursori retinici hanno una «via predefinita» di differenziazione in coni (inclusi i coni S). NRL converte questa via verso i bastoncelli, e NR2E3 stabilizza ulteriormente l’espressione dei geni specifici dei bastoncelli, raggiungendo il normale rapporto di fotorecettori (95% bastoncelli, 5% coni). Quando si verificano mutazioni di NR2E3 o NRL 1):
D’altra parte, le osservazioni con AOSLO mostrano che la densità dei coni è aumentata di 2-3 volte rispetto al normale, ma la densità totale dei fotorecettori è inferiore al normale 1). Ciò indica che solo «una parte» dei fotorecettori viene convertita in tipo cono. Si suggerisce che i fotorecettori residui possano includere fotorecettori ibridi con caratteristiche sia di bastoncelli che di coni, e si segnala una somiglianza con il topo rd7 (modello con deficit di NR2E3) 1).
Maldonado et al. (2021) hanno riportato prove multimodali di neovascolarizzazione di tipo 3 (neovascolarizzazione intraretinica) nell’ESCS4).
Il 78% dei foci iperriflettenti (lesioni puntiformi iperintense) rilevati nello strato nucleare esterno (ONL) alla SD-OCT sono stati successivamente confermati come lesioni precursori della neovascolarizzazione di tipo 34). Questo reperto, combinato con la valutazione del flusso sanguigno mediante OCT-A, contribuisce alla diagnosi precoce della neovascolarizzazione.
Le cellule progenitrici retiniche possiedono una «via predefinita» per differenziarsi in coni S. Normalmente, NRL e NR2E3 convertono questa via verso i bastoncelli. Quando si verificano mutazioni in questi geni, la conversione non avviene e le cellule progenitrici si differenziano eccessivamente in coni S secondo la via predefinita1). Di conseguenza, i bastoncelli sono quasi completamente assenti e i coni S occupano la maggior parte della retina.
Ammar et al. (2021) hanno visualizzato per la prima volta in dettaglio la mosaica dei coni in vivo in pazienti con ESCS utilizzando AOSLO1).
La densità dei coni misurata con AOSLO era 2-3 volte superiore rispetto ai controlli normali, mentre la densità totale dei fotorecettori era inferiore1). Nei pazienti giovani è stata confermata la conservazione istologica della struttura retinica centrale. Questo dato suggerisce la possibile presenza di tessuto funzionale residuo che potrebbe essere bersaglio di future terapie geniche.
da Palma et al. (2023) hanno diagnosticato un caso atipico di ESCS utilizzando un pannello genetico di 322 geni2). In questo caso, la risposta dei bastoncelli all’elettroretinogramma era preservata (prima segnalazione di ESCS con elettroretinogramma dei bastoncelli normale), rendendo difficile la diagnosi basata solo sui reperti clinici. È stato dimostrato che un pannello genetico completo contribuisce a migliorare l’accuratezza diagnostica nei casi atipici.
García Caride et al. (2021) hanno identificato una nuova mutazione NRL in un caso di ESCS con mutazione omozigote NRL c.238C>T (p.Gln80*)3). Questo caso era stato gestito a lungo come GFS, ma l’analisi genetica ha confermato che ESCS e GFS appartengono allo stesso spettro. Questo dato supporta l’importanza di eseguire test genetici nei casi sospetti di GFS.
In pazienti giovani sono stati identificati casi in cui la struttura a strati della retina centrale è preservata1), e ciò li rende potenziali candidati futuri per la terapia genica. Il concetto di terapia sostitutiva del gene NR2E3 è stato studiato nel modello murino rd7, e la ricerca di base per l’applicazione umana è in corso.
