Rischio di progressione posteriore
Linee guida generali: osservazione
Indicazione per laser barriera: progressione, vicinanza al polo posteriore
Obiettivo del trattamento: prevenire l’ulteriore estensione posteriore
Retinoschisi (congenita e acquisita)
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è la retinoschisi
Sezione intitolata “1. Cos’è la retinoschisi”La retinoschisi è una condizione in cui la retina neurale si separa a livello dello strato plessiforme interno o esterno. È fondamentalmente diversa dal distacco di retina, in cui lo strato dei fotorecettori si stacca dall’epitelio pigmentato.
Panoramica dei tre tipi
Sezione intitolata “Panoramica dei tre tipi”| Tipo | Età e sesso più comuni | Sede più frequente | Prevalenza e incidenza |
|---|---|---|---|
| Retinoschisi senile (acquisita) | ≥40 anni; entrambi i sessi | Periferia infero-temporale (70%) | 7-30% delle persone ≥40 anni |
| Retinoschisi X-linked (congenita) | Età scolare; quasi esclusivamente maschi | Fovea (quasi tutti i casi) + periferia (circa metà) | 1 su 5.000-25.000 persone2) |
| Retinoschisi foveale miopica | Età media o avanzata; miopia elevata | Polo posteriore e macula | Una certa percentuale di occhi con miopia elevata |
Q
La retinoschisi e il distacco di retina sono malattie diverse?
A
La retinoschisi è una condizione in cui si verifica una separazione all’interno degli strati della retina neurosensoriale, ed è completamente diversa dal distacco di retina (in cui l’intero spessore della retina si stacca dall’epitelio pigmentato). Nella retinoschisi, la connessione con l’epitelio pigmentato retinico è preservata, quindi la prognosi visiva è generalmente migliore rispetto al distacco di retina. Tuttavia, se si formano fori sia nello strato interno che in quello esterno, può progredire verso un distacco di retina.
2. Retinoschisi acquisita (senile)
Sezione intitolata “2. Retinoschisi acquisita (senile)”
Wang N, et al. Case Report: A case of unexplained retinoschisis. Front Med (Lausanne). 2025. Figure 1. PMCID: PMC12518284. License: CC BY.
L’immagine OCT mostra la retinoschisi, catturando (A) la separazione dello strato plessiforme esterno nella macula, (B) la separazione vicino all’arco vascolare retinico superiore, (C) la separazione vicino all’arco vascolare retinico inferiore, (D) la retinoschisi temporale alla macula. Corrisponde alla retinoschisi trattata nella sezione «2. Retinoschisi acquisita (senile)».
Concetto ed epidemiologia
Sezione intitolata “Concetto ed epidemiologia”La retinoschisi senile è una condizione in cui la degenerazione cistica fisiologica della retina periferica adulta (cisti di Blessig-Iwanoff) si fonde e si espande, causando una separazione nello strato plessiforme esterno o nello strato granulare interno.
La prevalenza è dell’1,65-7%2), più comune dopo i 40 anni, con bilateralità in circa il 70% dei casi. Il 70% si verifica nella retina periferica inferotemporale, con superficie rialzata liscia. Non è ereditaria e insorge con l’invecchiamento.
La retinoschisi secondaria può essere causata da membrane proliferative, trazione vitreale, alterazioni cistiche, emorragia intraretinica, essudazione e infiammazione. Le malattie causali specifiche includono la retinopatia diabetica, il distacco di retina cronico, la degenerazione maculare legata all’età, la retinopatia del prematuro (ROP) e la malattia di Coats.
Sintomi soggettivi e reperti clinici
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi e reperti clinici”La maggior parte dei casi è asintomatica, raramente si estende al polo posteriore e spesso l’acuità visiva è normale. Quando la lesione supera l’equatore, possono manifestarsi sintomi soggettivi come difetti del campo visivo.
| Reperto | Caratteristica | Significato per la diagnosi differenziale |
|---|---|---|
| Rialzo a cupola | Emisferica liscia e trasparente; fissa e immobile | Non si sposta con i cambi di posizione |
| Aspetto a seta d’acqua | Riflesso ondulato dello strato interno | Caratteristico di questa condizione |
| snowflakes (opacità a fiocchi di neve) | opacità granulosa giallo-biancastra sulla superficie interna dello strato di separazione | indicatore di degenerazione |
Anche se si forma un foro nello strato esterno causando un distacco dello strato retinico esterno, il rischio è basso. Se si formano fori sia interni che esterni e progredisce verso un distacco, è necessario un trattamento chirurgico come per il distacco di retina regmatogeno standard.
Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “Cause e fattori di rischio”Il principale meccanismo patologico è la fusione e l’espansione della degenerazione cistica delle fibre di Henle nello strato plessiforme esterno dovuta all’invecchiamento. Il meccanismo dello scotoma assoluto è che la separazione degli strati a livello dello strato plessiforme esterno provoca una rottura tissutale nelle giunzioni sinaptiche, interrompendo la trasmissione del segnale luminoso1).
I fattori di rischio includono l’invecchiamento e l’ipermetropia2). Non sono state identificate predisposizioni genetiche2).
Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “Diagnosi e metodi di esame”La diagnosi mediante OCT svolge un ruolo centrale 2). Consente di visualizzare l’estensione, la profondità della cavità di separazione e le strutture colonnari (ponti tissutali verticali) tra gli strati, confermando direttamente la separazione a livello dello strato plessiforme esterno.
La diagnosi differenziale con il distacco di retina è della massima importanza.
| Caratteristiche | Retinoschisi | Distacco di retina |
|---|---|---|
| Mobilità del rigonfiamento | Fisso/immobile | Si sposta con il cambiamento di posizione |
| Trasparenza | Alta (trasparente) | Bassa (opaca) |
| Natura dello scotoma | Scotoma assoluto | Scotoma relativo |
| Aspetto superficiale | Liscio (water silk) | Irregolare, ondulato |
Trattamento standard
Sezione intitolata “Trattamento standard”In linea di principio si tratta di osservazione. Il rischio di progressione verso il distacco di retina è basso, circa lo 0,05% annuo, e la maggior parte dei casi è asintomatica e stabile.
- Fotocoagulazione laser a barriera: eseguita per prevenire la progressione posteriore. Le indicazioni includono espansione progressiva, margine posteriore vicino al polo posteriore e presenza di lacerazioni sia nello strato interno che esterno.
- Vitrectomia per casi di infiltrazione maculare: secondo il rapporto di Desjarlais et al. (2022), la vitrectomia (con peeling della ILM e tamponamento gassoso) ha portato a un miglioramento dell’acuità visiva1). Nei casi con estensione alla macula, la chirurgia è un’opzione.
Formazione di foro nello strato esterno
Linee guida generali: osservazione nel tempo
Attenzione: i fori dello strato esterno aumentano il rischio di distacco
Valutare attentamente l’indicazione: prestare particolare attenzione in caso di foro dello strato interno concomitante
Distacco da retinoschisi
Linee guida generali: intervento chirurgico simile a quello per il distacco di retina regmatogeno standard
Indicazioni chirurgiche: quando si formano fori in entrambi gli strati (interno ed esterno) e il distacco progredisce
Prognosi: generalmente buona
Caso di infiltrazione maculare
Linee guida generali: considerazione della vitrectomia
Tecnica chirurgica: peeling della ILM + tamponamento gassoso
Evidenze: livello di case report1)
Fisiopatologia
Sezione intitolata “Fisiopatologia”La separazione degli strati nella plessiforme esterna provoca una rottura tissutale a livello delle giunzioni sinaptiche, determinando uno scotoma assoluto 1). Si ritiene che la separazione sia causata dalla fusione di degenerazioni cistiche legate all’età delle fibre di Henle. La valutazione tridimensionale con SD-OCT ha permesso di misurare con precisione l’estensione della cavità di separazione e lo spessore degli strati interni ed esterni, favorendo l’identificazione del decorso naturale a lungo termine e dei fattori predittivi di progressione 2).
Q
Perché si verifica uno scotoma assoluto?
A
Nella retinoschisi senile si verifica una separazione degli strati nella plessiforme esterna. In questa sede sono presenti sinapsi tra fotorecettori e cellule gangliari; quando la separazione interrompe le sinapsi, lo stimolo luminoso non viene trasmesso alle cellule bipolari e gangliari 1). Di conseguenza, nell’area di separazione, anche se esposta alla luce, il segnale elettrico non viene condotto, e il paziente percepisce uno scotoma assoluto.
Q
La retinoschisi senile peggiorerà sicuramente in futuro?
A
La maggior parte dei casi di retinoschisi acquisita (senile) ha un decorso stabile. Il rischio di progressione verso il distacco di retina è estremamente basso, circa lo 0,05% all’anno. Tuttavia, se si formano fori sia nello strato interno che in quello esterno, il rischio di distacco aumenta, pertanto è importante un monitoraggio regolare con esame del fondo oculare 2).
3. Retinoschisi congenita (legata all’X)
Sezione intitolata “3. Retinoschisi congenita (legata all’X)”Concetto e background genetico
Sezione intitolata “Concetto e background genetico”La retinoschisi legata all’X (XLRS) è una malattia retinica congenita a ereditarietà recessiva legata all’X causata da mutazioni nel gene RS1. È una malattia vitreoretinica degenerativa relativamente rara, con una prevalenza stimata di 1 su 5.000-25.000 persone 2). Di solito colpisce solo i maschi, mentre le femmine sono portatrici.
- Gene causativo: gene RS1 (Xp22.2) 2)
- Proteina codificata: retinoschisina (retinoschisin; RS)
- Funzione: proteina della matrice extracellulare espressa nei fotorecettori e nelle cellule bipolari; forma complessi omo-oligomerici e svolge un ruolo importante nell’adesione cellulare, nella formazione delle sinapsi e nella differenziazione e funzione retinica 2)
- Numero di mutazioni: sono state identificate oltre 200 mutazioni causative della malattia
- Fenotipo: marcata variabilità fenotipica; gravità diversa anche all’interno della stessa mutazione; malattia non sindromica (limitata alla retina)
Q
Una donna può sviluppare la retinoschisi legata all'X?
A
Di solito colpisce solo i maschi. Poiché è una malattia recessiva legata all’X, le donne con mutazione su un solo cromosoma X sono portatrici e generalmente asintomatiche. Raramente, a causa di inattivazione sbilanciata del cromosoma X o disomia uniparentale, è stato riportato un fenotipo lieve anche nelle donne2).
Sintomi soggettivi e reperti clinici
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi e reperti clinici”Sintomi soggettivi:
- Riduzione dell’acuità visiva: spesso notata in età scolare (circa 6-10 anni) con acuità visiva tra 0,3 e 0,82). Nei casi gravi, scarsa visione dalla nascita.
- Si ritiene che l’ipermetropia sia comune; possono manifestarsi ambliopia, strabismo e nistagmo (a volte in età infantile o prescolare).
- Con un’acuità visiva di circa 0,6 è possibile frequentare l’università. Con l’età, se si sviluppa atrofia maculare, l’acuità visiva scende a 0,1.
- Spesso mantiene una visione moderata (0,2–0,7) per lungo tempo
Reperti clinici:
Reperti maculari
Separazione foveale (quasi tutti i casi): alterazioni cistiche con pieghe a raggiera (cisti e ponti strutturali alla OCT)
Atrofia maculare: con l’età, le alterazioni cistiche regrediscono e progrediscono verso l’atrofia; spesso appare come semplice edema maculare cistoide
Angiografia con fluoresceina: a differenza dell’edema maculare cistoide, non c’è perdita di fluoresceina (la fovea è normale o presenta un difetto finestra)
Reperti periferici
Schisi retinica periferica (circa la metà dei casi): predilige il quadrante temporale inferiore; può essere associata a grandi rotture retiniche interne
Riflesso a foglia d’oro: reperto caratteristico nella retina periferica; associato a sbiancamento dei vasi retinici
Velo vitreale: presente nei casi gravi; il vitreo non è distaccato e aderisce fortemente alla retina
Complicanze: distacco di retina (5-20%), emorragia vitreale, emorragia intra-cavitaria
Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “Cause e fattori di rischio”- Background genetico: la rottura del complesso omooligomerico della retinoschisina dovuta a mutazioni del gene RS1 porta alla formazione di cavità di separazione caratteristiche e a un’alterazione della trasduzione del segnale retinico2)
- Rischio di complicanze:
- Distacco di retina (il foro dello strato interno progredisce a foro a tutto spessore; nel 5-20% dei casi)
- Emorragia vitreale (rottura vascolare per progressione della retinoschisi; l’emorragia vitreale neonatale è un’indicazione per sospettare questa patologia)2)
- Ambliopia (causata da emorragia vitreale o deprivazione della forma dopo intervento chirurgico)
Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “Diagnosi e metodi di esame”Se si osserva edema maculare cistoide bilaterale in un bambino maschio, sospettare questa malattia è un importante punto di partenza diagnostico.
- OCT: valuta cisti foveali, strutture a ponte (detriti delle cellule di Müller colonnari) e l’estensione della schisi; in uno studio di coorte su 83 coreani, la valutazione combinata di SD-OCT, ffERG e fotografia del fundus è risultata utile2)
- ERG (elettroretinogramma): la forma d’onda negativa (pattern electronegativo) è caratteristica2). L’onda a è preservata, ma l’ampiezza dell’onda b è inferiore a quella dell’onda a (onda b negativa); è presente fin dalla prima infanzia e riflette una disfunzione degli strati retinici medi in tutto il fondo; alcuni pazienti presentano onde normali o quasi normali
- Angiografia con fluoresceina: utile per la diagnosi differenziale con l’edema maculare cistoide; nella XLRS non si osserva perdita di fluoresceina a forma di petalo
- Test genetico: diagnosi definitiva tramite analisi delle mutazioni del gene RS1; sono state identificate oltre 200 mutazioni causative della malattia
Diagnosi differenziale:
| Malattia | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Distacco di retina regmatogeno | Solitamente unilaterale; formazione di linea di demarcazione; associato a degenerazione a reticolo |
| Edema maculare cistoide | Fluoresceinografia mostra perdita a petalo; nella XLRS nessuna perdita |
| Retinoschisi degenerativa (senile) | Si verifica negli anziani; localizzato alla periferia; onda b normale |
| Sindrome di Goldmann-Favre | Associata a cecità notturna e pigmentazione |
Q
Qual è la differenza rispetto all'edema maculare cistoide?
A
Nell’edema maculare cistoide (CME), l’angiografia con fluoresceina mostra una perdita e accumulo di fluoresceina a forma di petalo. Nella XLRS, invece, è presente una cavità di separazione foveale, ma la barriera emato-retinica è normale e all’angiografia non si osserva perdita, ma solo un difetto finestra. Questa differenza è importante per la diagnosi differenziale combinando OCT e angiografia.
Trattamento standard
Sezione intitolata “Trattamento standard”Non esiste una terapia curativa consolidata.
Terapia farmacologica:
- Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI): è stato riportato un miglioramento delle cavità di separazione alla OCT
- Collirio di dorzolamide (somministrazione topica): ben tollerato e spesso di prima scelta
- Acetazolamide per via orale (somministrazione sistemica): attenzione agli effetti collaterali sistemici come squilibri elettrolitici e nefrocalcinosi
- L’effetto varia da persona a persona e richiede un monitoraggio tramite l’acuità visiva e i cambiamenti del fluido cistoide all’OCT
Trattamento chirurgico:
- Indicazioni per la vitrectomia:
- Quando la retinoschisi periferica progredisce fino al distacco di retina (indicazione principale)
- Appiattimento della grande cisti foveale (miglioramento dell’acuità visiva e dell’ERG difficilmente prevedibile)
- Induzione del distacco posteriore del vitreo (possibile prevenzione della retinoschisi periferica futura)
- Nei bambini, il vitreo e la retina sono ampiamente adesi e l’intervento è rischioso, quindi l’indicazione va valutata con cautela
- Cerchiaggio sclerale: applicato nei casi di distacco di retina con rottura non identificabile
- Fotocoagulazione laser: talvolta considerata per prevenire il distacco di retina, ma è controversa a causa del rischio di lacerazioni iatrogene
Gestione del paziente:
- Età <10 anni: valutazione regolare almeno una volta all’anno da un oftalmologo pediatrico o specialista retinico
- Trattamento dell’ambliopia: in caso di schisi grave, ipermetropia, emorragia vitreale o ambliopia post-operatoria, prescrizione di occhiali e occlusione
- Cure per la bassa visione: lenti d’ingrandimento, materiali ad alto contrasto, supporto specialistico
- Consulenza genetica: tutte le figlie di un paziente maschio sono portatrici (di solito asintomatiche); i figli maschi non ereditano la mutazione
Q
La schisi scompare con l'avanzare dell'età?
A
Con la crescita, le alterazioni cistiche della fovea possono ridursi spontaneamente 2). Tuttavia, in alcuni casi si verifica una transizione verso l’atrofia maculare, e la regressione non significa necessariamente un miglioramento della vista. In alcuni casi, è stato riportato che la schisi periferica si riduce dopo il distacco del vitreo posteriore.
Fisiopatologia
Sezione intitolata “Fisiopatologia”La retinoschisina, codificata dal gene RS1, è una proteina secretoria di 224 aminoacidi che forma complessi omo-oligomerici attraverso il dominio discoidina 2). Legandosi ai fotorecettori e alle cellule bipolari, mantiene l’integrità strutturale e sinaptica della retina. La mutazione di RS1 causa la disgregazione del complesso, portando alla formazione di cavità schisiche caratteristiche e a un’alterazione della trasduzione del segnale retinico 2).
Istopatologicamente, la schisi retinica si verifica principalmente nello strato delle fibre nervose. All’OCT si osserva una separazione a livello dello strato plessiforme esterno e dello strato granulare interno nella fovea e nelle aree circostanti. Anche quando la separazione morfologica è limitata, l’elettrofisiologia mostra una disfunzione retinica diffusa, come evidenziato dall’onda b negativa.
Correlazione genotipo-fenotipo (coorte di 83 coreani, Lee et al. 2025) 2):
- I gruppi di mutazioni con capacità secretoria della proteina RS1 presentano una BCVA finale significativamente migliore rispetto ai gruppi non secretori (P=0,021)
- Nel gruppo non secretorio, la frequenza di alterazione della zona ellissoidale (EZ) è significativamente più alta (P=0,030)
- Non vi sono differenze significative nei parametri BCVA, OCT e ERG tra mutazioni troncanti e missenso
- La capacità secretoria della proteina RS1 può essere un fattore importante nel determinare il fenotipo, più del tipo di mutazione
Uno studio che ha analizzato il liquido di scollamento nella XLRS ha identificato la proteina legante il retinoidi tra i fotorecettori (IRBP) nel liquido di scollamento, suggerendo un possibile metabolismo retinico anomalo all’interno della cavità di scollamento 2). Inoltre, sono stati riportati casi di XLRS complicati da maculopatia essudativa, che di solito non si osserva, indicando l’esistenza di fenotipi variabili sotto la stessa diagnosi 2).
Ricerca recente (X-linked)
Sezione intitolata “Ricerca recente (X-linked)”Terapia genica RS1 è in corso in studi clinici2)3). Modelli animali e studi clinici precoci hanno riportato un parziale recupero della risposta elettroretinografica e un miglioramento dell’anatomia retinica.
Studi clinici principali:
- Studio NEI (NCT02317887): valutazione della sicurezza della somministrazione intravitreale del vettore AAV-RS1. In un caso del gruppo ad alto dosaggio è stata osservata la chiusura della cavità di schisi, ma è stata anche indotta infiammazione intraoculare
- Studio AGTC (NCT02416622): studio di sicurezza ed efficacia del vettore rAAV2tYF-CB-hRS1. Lo studio è stato interrotto a causa dell’insorgenza di infiammazione e della mancanza di effetto terapeutico clinico. L’infiammazione intraoculare precoce dopo la somministrazione è stata osservata principalmente nel gruppo ad alto dosaggio, lasciando problemi di sicurezza3)
Sfida attuale: nell’XLRS la fragilità retinica è aumentata, rendendo il distacco della membrana vitreale posteriore e l’iniezione sottoretinica tecnicamente molto difficili 3). La somministrazione intravitreale può essere preferibile, ma è necessario accettare il rischio di vitrite.
Q
La terapia genica è attualmente disponibile?
A
La terapia genica per l’XLRS è ancora in fase di sperimentazione clinica e non è approvata come trattamento negli ospedali generali. Alcuni studi clinici hanno evidenziato problemi di sicurezza come l’infiammazione intraoculare, e alcuni studi sono stati interrotti 3). Per partecipare, è necessario consultare un centro specializzato.
4. Retinoschisi foveale miopica
Sezione intitolata “4. Retinoschisi foveale miopica”Concetto e patologia
Sezione intitolata “Concetto e patologia”La foveoschisi miopica (myopic foveoschisis) è una separazione degli strati interni della retina nella regione del polo posteriore associata a miopia elevata. Storicamente descritta come distacco retinico del polo posteriore in occhi con miopia elevata, oggi il concetto include anche i casi complicati da foro maculare.
La patogenesi coinvolge molteplici fattori:
- Allungamento assiale e formazione di stafiloma posteriore: la retina del polo posteriore viene stirata, generando forze di trazione verso l’interno.
- Trazione del vitreo, della membrana limitante interna (ILM) e dei vasi retinici: la membrana vitrea posteriore, la membrana limitante interna ispessita e i vasi retinici relativamente più corti rispetto all’equatore agiscono separando gli strati interni della retina nella regione del polo posteriore.
Sintomi soggettivi e diagnosi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi e diagnosi”Sintomi soggettivi: riduzione dell’acuità visiva, scotoma centrale, metamorfopsia e visione offuscata. Nella miopia elevata, i sintomi soggettivi possono essere scarsi.
Diagnosi (OCT):
- Si osserva una separazione degli strati retinici interni e una struttura a ponte (residui della membrana limitante interna e delle cellule di Müller) nello spazio retinico
- Può essere associata a foro maculare o distacco maculare
- Diagnosi differenziale: distacco di retina da foro maculare (distacco a tutto spessore)
Trattamento standard e prognosi
Sezione intitolata “Trattamento standard e prognosi”Trattamento: la vitrectomia è il trattamento di base.
- Tecnica chirurgica: il peeling della ILM è fondamentale; tecnica dell’inverted ILM flap, tecnica del lens-shaped ILM flap, ecc.
- Possono essere necessari diversi mesi per il riattacco retinico post-operatorio.
Prognosi:
- I casi con distacco maculare preoperatorio hanno la migliore prognosi visiva
- Il foro maculare preoperatorio o la formazione di foro maculare postoperatorio comportano una prognosi visiva sfavorevole
- L’intervento chirurgico al momento opportuno determina la prognosi della funzione visiva
5. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “5. Riferimenti bibliografici”- Desjarlais EB, Barineau W, Shah CP. Surgical treatment of macula-involving degenerative retinoschisis. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(1):73-76.
- Yang YP, Chen YP, Yang CM. Clinical manifestation and current therapeutics in X-linked juvenile retinoschisis. J Chin Med Assoc. 2022;85(3):276-278. doi:10.1097/JCMA.0000000000000666.
- van der Veen I, Stingl K, Kohl S, et al. The road towards gene therapy for X-linked retinoschisis: a systematic review of preclinical and clinical findings. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1267. doi:10.3390/ijms25021267.