後方進展リスク
基本方針：経過観察
バリケードレーザー適応：進行性拡大、後極への近接
治療目的：さらなる後方進展の阻止
Retinoschisis (angeboren / erworben)
ひとめでわかるポイント
Abschnitt betitelt „ひとめでわかるポイント“1. 網膜分離症とは
Abschnitt betitelt „1. 網膜分離症とは“網膜分離症（retinoschisis）は、神経網膜が内網状層または外網状層で分離した状態である。視細胞層が色素上皮層から剥離する網膜剥離とは病態が根本的に異なる。
3つの病型の概要
Abschnitt betitelt „3つの病型の概要“| 病型 | 好発年齢・性別 | 好発部位 | 有病率・罹患率 |
|---|---|---|---|
| 加齢性（後天性）網膜分離症 | 40歳以上；男女問わず | 下耳側周辺部（70%） | 40歳以上の7〜30% |
| X-chromosomale (angeborene) Retinoschisis | Schulalter; fast nur männlich | Fovea (fast alle Fälle) + Peripherie (etwa die Hälfte) | 1 von 5.000 bis 25.000 Personen2) |
| 近視性網膜中心窩分離症 | 中年以降；強度近視 | 後極部・黄斑部 | 強度近視眼の一定割合 |
Q
網膜分離症と網膜剥離は別の疾患か？
A
網膜分離症は神経網膜の「層内」で分離が生じる病態であり、網膜剥離（網膜全層が色素上皮から剥離）とは全く異なる。分離症では網膜色素上皮との連絡は保たれているため、網膜剥離に比べて視力予後は一般に良好である。ただし内外両層に孔が生じると、網膜剥離へ進行する可能性がある。
2. 後天性（加齢性）網膜分離症
Abschnitt betitelt „2. 後天性（加齢性）網膜分離症“
Wang N, et al. Case Report: A case of unexplained retinoschisis. Front Med (Lausanne). 2025. Figure 1. PMCID: PMC12518284. License: CC BY.
OCT画像は網膜分離症を示しており、(A)黄斑部における外網状層の分離、(B)上網膜血管弓付近の分離、(C)下網膜血管弓付近の分離、(D)黄斑耳側の網膜分離を捉えている。本文「2. 後天性（加齢性）網膜分離症」の項で扱う網膜分離に対応する。
加齢性網膜分離症は、成人周辺部網膜の生理的嚢胞様変性（Blessig-Iwanoff嚢胞）が融合・拡大して外叢状層または内顆粒層に分離が生じる病態である。
有病率は1.65〜7%2)とされ、40歳以上に多く、両眼性が約70%にみられる。下耳側網膜周辺部に70%が好発し、隆起表面は平滑である。遺伝性はなく、加齢に伴い発症する。
続発性の網膜分離症は増殖膜・硝子体牽引、嚢胞性変化、網膜内出血・滲出・炎症が原因となりうる。具体的な原因疾患として糖尿病網膜症、陳旧性網膜剥離、加齢黄斑変性、未熟児網膜症（ROP）、Coats病が知られている。
自覚症状と臨床所見
Abschnitt betitelt „自覚症状と臨床所見“大多数は無症状であり、後極まで進展することはまれで視力は正常のことが多い。病変が赤道部を越えると視野欠損等の自覚症状を生じることがある。
| 所見 | 特徴 | 鑑別への意義 |
|---|---|---|
| ドーム状隆起 | 平滑・透明な半球状；固定・不動 | 体位変換で移動しない |
| water silk appearance | 内層の波打つ光沢 | 本症に特徴的 |
| snowflakes（雪片状混濁） | 分離層内層裏面の黄白色顆粒状混濁 | 変性の指標 |
外層孔が生じ網膜外層剥離を生じても危険性は低い。内・外孔が生じ剥離に進行した場合は通常のRhegmatogene Netzhautablösungに対する手術加療が必要となる。
原因とリスク要因
Abschnitt betitelt „原因とリスク要因“加齢による外叢状層のHenle線維の嚢胞様変性が融合・拡大することが主な病態である。絶対暗点の機序は、外叢状層での層間分離がシナプス結合部での組織断裂をもたらし、光刺激の信号伝達が遮断されるためである1)。
リスク要因として加齢・遠視が挙げられる2)。遺伝的素因は同定されていない2)。
診断と検査方法
Abschnitt betitelt „診断と検査方法“OCTによる診断が中心的役割を果たす2)。分離腔の広がり・深さ・層間の柱状構造物（垂直な組織架橋）を描出し、外叢状層での層間分離を直接確認できる。
網膜剥離との鑑別が最も重要である。
| 特徴 | 網膜分離症 | 網膜剥離 |
|---|---|---|
| 隆起の移動性 | 固定・不動 | 体位変換で移動 |
| 透過性 | 高い（透明） | 低い（混濁） |
| 暗点の性質 | 絶対暗点 | 相対暗点 |
| 表面の性状 | 平滑（water silk） | 不整・波打ち |
標準的な治療法
Abschnitt betitelt „標準的な治療法“原則的に経過観察である。網膜剥離への進展リスクは年間約0.05%と低く、大多数の症例は無症状で安定している。
- バリケードレーザー光凝固：後方進展を阻止する目的で施行。適応は進行性拡大、後方境界が後極に近接、内外両層裂孔がある場合
- 黄斑浸潤例への硝子体手術：Desjarlaisら（2022）の報告では、硝子体手術（ILM剥離・気体充填）により視力改善が得られた1)。黄斑部に進展した症例では手術が選択肢となる
外層裂孔形成
基本方針：経過観察
注意点：外層裂孔は剥離リスクを高める
適応を慎重に評価：内層孔を同時に持つ場合は要注意
分離症性剥離
基本方針：通常の裂孔原性網膜剥離に準じた手術
手術適応：内・外両層に孔が生じ剥離進行した場合
予後：一般的には良好
黄斑浸潤例
基本方針：硝子体手術の検討
術式：ILM剥離＋気体充填
エビデンス：症例報告レベル1)
外叢状層での層間分離がシナプス結合部での組織断裂をもたらし、絶対暗点が生じる1)。Henle線維が加齢に伴う嚢胞様変性の融合で引き離されることが分離の原因と考えられている。SD-OCTによる三次元的評価で分離腔の広がりや内外層の薄さを精密に評価できるようになり、長期的な自然経過と進行予測因子の同定が進んでいる2)。
Q
なぜ絶対暗点が生じるのか？
A
加齢性網膜分離症では外叢状層での層間分離が生じる。この部位では視細胞と神経節細胞の間のシナプス結合が存在しており、分離によりシナプスが断絶されると光刺激が双極細胞・神経節細胞へ伝わらなくなる1)。このため、分離領域では光を当てても電気信号が伝導されず、絶対暗点として自覚される。
Q
加齢性網膜分離症は将来必ず悪化するのか？
A
ほとんどの加齢性網膜分離症は安定した経過をたどる。網膜剥離への進展リスクは年間約0.05%と極めて低い。ただし内外両層に孔が生じた場合は剥離リスクが高まるため、定期的な眼底検査での経過観察が重要である2)。
3. 先天性（X連鎖性）網膜分離症
Abschnitt betitelt „3. 先天性（X連鎖性）網膜分離症“概念と遺伝的背景
Abschnitt betitelt „概念と遺伝的背景“X連鎖性網膜分離症（XLRS）は、RS1遺伝子変異によるX染色体劣性遺伝の先天性網膜疾患である。比較的まれな硝子体網膜変性疾患で、罹患率は5,000〜25,000人に1人とされる2)。通常男性のみが発症し、女性は保因者となる。
- 原因遺伝子：RS1遺伝子（Xp22.2）2)
- コードタンパク：レチノスキシン（retinoschisin; RS）
- 機能：視細胞・双極細胞に発現する細胞外マトリクスタンパク；ホモオリゴマー複合体を形成し、細胞接着・シナプス形成・網膜の分化と機能に重要な役割を果たす2)
- 変異数：200以上の疾患原因変異が同定されている
- 表現型：表現型の多様性が顕著；同一変異内でも重症度が異なる；非症候群性疾患（網膜のみに限局）
Q
女性がX連鎖網膜分離症になることはあるか？
A
通常は男性のみが発症する。X染色体劣性遺伝であるため、女性は1本のX染色体にのみ変異があれば保因者となり通常は無症状である。稀に、X染色体不活化の偏りや片親性ダイソミーにより、女性でも軽度の表現型が出現することが報告されている2)。
自覚症状と臨床所見
Abschnitt betitelt „自覚症状と臨床所見“自覚症状：
- 視力低下：学童期（6〜10歳頃）に視力低下（0.3〜0.8程度）を自覚する場合が多い2)。重症例では生後から視力不良
- 遠視が多いとされる；弱視・斜視・眼振（乳児期〜就学前に出現することがある）
- 視力0.6程度あれば通常の大学進学が可能。年齢とともに黄斑萎縮をきたすと視力0.1に低下
- 中等度の視力（0.2〜0.7）を長期に保つことが多い
臨床所見：
黄斑部所見
中心窩分離（ほぼ全例）：車軸状のひだを伴う嚢胞様変化（OCT上の嚢胞と架橋構造）
黄斑萎縮：加齢とともに嚢胞様変化が消退し萎縮へ移行；単純な嚢胞様黄斑浮腫にみえる例も多い
蛍光造影：嚢胞様黄斑浮腫と異なり蛍光漏出なし（中心窩は正常かwindow defect）
周辺部所見
周辺部網膜分離（約半数）：下耳側に好発；大きな網膜内層孔を伴うことがある
金箔様反射：周辺網膜に特徴的な所見；網膜血管の白線化を伴う
硝子体ベール：重症例で認める；硝子体は未剥離で網膜と強く接着
合併症：網膜剥離（5〜20%）・硝子体出血・分離腔内出血
原因とリスク要因
Abschnitt betitelt „原因とリスク要因“- 遺伝的背景：RS1遺伝子変異によるレチノスキシンのホモオリゴマー複合体崩壊が、特徴的な分離腔と網膜シグナル伝達障害をもたらす2)
- 合併症リスク：
- 網膜剥離（内層孔が全層孔に進展；症例の5〜20%）
- 硝子体出血（網膜分離の進行で血管破綻；新生児の硝子体出血は本症を疑う契機となる）2)
- 弱視（硝子体出血・術後の形態覚遮断が原因）
診断と検査方法
Abschnitt betitelt „診断と検査方法“男児両眼性の嚢胞様黄斑浮腫をみたら本症を疑うことが重要な診断の入口となる。
- OCT：中心窩嚢胞・架橋構造（柱状のMüller細胞残骸）・分離の範囲を評価；韓国人83例のコホート研究ではSD-OCT・ffERG・眼底写真の総合評価が有用とされる2)
- ERG（網膜電図）：陰性型波形（electronegative pattern）が特徴的2)。a波が保持されるがb波の振幅がa波より小さい（陰性b波）；幼少時から認められ、眼底全体の網膜中層機能不全を反映；一部の患者では正常〜準正常の波形を呈する
- 蛍光眼底造影：嚢胞様黄斑浮腫との鑑別に有用；XLRSでは花弁状蛍光漏出なし
- 遺伝子検査：RS1遺伝子の変異解析で確定診断；200以上の疾患原因変異が同定
鑑別診断：
| 疾患 | 鑑別のポイント |
|---|---|
| 裂孔原性網膜剥離 | Meist einseitig; Demarkationslinie; begleitende Gitterdegeneration |
| Zystoides Makulaödem | Fluoreszenzangiographie zeigt blütenblattförmiges Leck; bei XLRS kein Leck |
| Altersbedingte (degenerative) Netzhautspaltung | Tritt bei älteren Menschen auf; auf die Peripherie beschränkt; b-Welle normal |
| Goldmann-Favre-Syndrom | Mit Nachtblindheit und Pigmentablagerungen |
Q
Was ist der Unterschied zur zystoiden Makulopathie?
A
Bei der zystoiden Makulopathie (CME) zeigt die Fluoreszenzangiographie eine blütenblattförmige Leckage und Ansammlung von Fluoreszenz. Bei XLRS hingegen besteht zwar eine foveale Spaltung, aber die Blut-Retina-Schranke ist intakt, und die Fluoreszenzangiographie zeigt keine Leckage, sondern nur ein Fensterdefekt. Dieser Unterschied ist wichtig für die Differenzierung mittels OCT und Fluoreszenzangiographie.
Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „Standardbehandlung“Es gibt keine etablierte kurative Behandlung.
Medikamentöse Therapie:
- Carboanhydrasehemmer (CAI): Es wurde berichtet, dass sie die Trennhöhle im OCT verbessern
- Dorzolamid-Augentropfen (lokale Verabreichung): Sie sind gut verträglich und werden oft als erste Wahl eingesetzt
- Acetazolamid oral (systemische Verabreichung): Achtung auf systemische Nebenwirkungen wie Elektrolytstörungen und Nierenverkalkung
- Die Wirkung variiert individuell und erfordert eine Überwachung der Sehschärfe und der zystoiden Flüssigkeitsveränderungen im OCT.
Chirurgische Behandlung:
- Indikationen für eine Vitrektomie:
- Fortschreiten der peripheren Retinoschisis zu einer Netzhautablösung (Hauptindikation).
- Abflachung der fovealen Makrozyste (Verbesserung von Sehschärfe und ERG ist unwahrscheinlich)
- Induktion einer hinteren Glaskörperabhebung (mögliche Prävention zukünftiger peripherer Netzhautspaltung)
- Bei Kindern ist der Glaskörper großflächig mit der Netzhaut verwachsen, daher ist eine Operation riskant und die Indikation sorgfältig zu stellen.
- Sklerale Buckelchirurgie: Anwendung bei Netzhautablösung ohne erkennbaren Riss
- Laserphotokoagulation: Kann zur Prophylaxe einer Netzhautablösung in Betracht gezogen werden, birgt jedoch das Risiko iatrogener Foramina und ist umstritten.
Patientenmanagement:
- Alter unter 10 Jahren: Jährliche oder häufigere Kontrolluntersuchungen durch einen pädiatrischen Ophthalmologen oder Netzhautspezialisten.
- Amblyopiebehandlung: Bei ausgeprägter Schisis, Hyperopie, Glaskörperblutung oder postoperativer Amblyopie werden Brillenverordnung und Okklusionstherapie durchgeführt.
- Low-Vision-Versorgung: Lupen, kontrastreiche Materialien, spezielle Förderung
- Genetische Beratung: Alle Töchter männlicher Patienten sind Trägerinnen (meist asymptomatisch); Söhne erben die Mutation nicht
Q
Verschwindet die Schisis mit zunehmendem Alter?
A
Mit dem Wachstum können sich die zystoiden Veränderungen in der Fovea spontan zurückbilden 2). Allerdings kann es auch zu einer Makulaatrophie kommen, sodass eine Rückbildung nicht unbedingt eine Verbesserung der Sehschärfe bedeutet. In einigen Fällen wurde berichtet, dass sich die periphere Schisis nach Auftreten einer hinteren Glaskörperabhebung verringert.
Pathophysiologie
Abschnitt betitelt „Pathophysiologie“Retinoschisin, das vom RS1-Gen kodiert wird, ist ein sekretorisches Protein aus 224 Aminosäuren, das über die Discoidin-Domäne homooligomere Komplexe bildet 2). Durch die Bindung an Photorezeptoren und Bipolarzellen erhält es die strukturelle und synaptische Integrität der Netzhaut. Wenn der Komplex durch RS1-Mutationen zerfällt, entstehen charakteristische Spalthohlräume und eine Störung der retinalen Signalübertragung 2).
Histopathologisch tritt die Netzhautspaltung hauptsächlich in der Nervenfaserschicht auf. In der OCT zeigt sich eine Spaltung in der äußeren plexiformen Schicht und der inneren Körnerschicht in der Fovea und deren Umgebung. Selbst wenn die morphologische Spaltung lokal begrenzt ist, weist die negative b-Welle in der Elektrophysiologie auf eine Funktionsstörung der gesamten Netzhaut hin.
Genotyp-Phänotyp-Korrelation (Koreanische Kohorte mit 83 Patienten, Lee et al. 2025) 2):
- Mutationen mit Sekretionsfähigkeit des RS1-Proteins führen zu einer signifikant besseren endgültigen BCVA als nicht-sekretierende Mutationen (P=0,021)
- In der nicht-sekretierenden Gruppe ist die Häufigkeit von Ellipsoidzonen-Störungen (EZ) signifikant höher (P=0,030)
- Zwischen Trunkationsmutationen und Missense-Mutationen gibt es keine signifikanten Unterschiede in BCVA-, OCT- und ERG-Parametern
- Die Sekretionsfähigkeit des RS1-Proteins könnte ein wichtigerer Faktor für die Ausprägung des Phänotyps sein als die Art der Mutation
In einer Studie, die die Flüssigkeit in den Spalträumen der XLRS analysierte, wurde das Interphotorezeptor-Retinoid-bindende Protein (IRBP) in der Spaltflüssigkeit identifiziert, was auf eine abnormale Netzhautstoffwechselaktivität im Spaltraum hindeuten könnte 2). Es wurden auch Fälle von exsudativer Makulopathie berichtet, die bei XLRS normalerweise nicht auftritt, was auf das Vorhandensein eines breiten Phänotypspektrums unter derselben Diagnose hinweist 2).
Aktuelle Forschung (X-chromosomal)
Abschnitt betitelt „Aktuelle Forschung (X-chromosomal)“RS1-Gentherapie-klinische Studien sind im Gange2)3). In Tiermodellen und frühen klinischen Studien wurden eine teilweise Wiederherstellung der Elektroretinogramm-Antworten und eine Verbesserung der Netzhautanatomie berichtet.
Wichtige klinische Studien:
- NEI-Studie (NCT02317887): Sicherheitsbewertung der intravitrealen Injektion eines AAV-RS1-Vektors. In einem Fall der Hochdosisgruppe wurde ein Verschluss des Spaltraums beobachtet, jedoch auch eine intraokulare Entzündung ausgelöst.
- AGTC-Studie (NCT02416622): Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie des rAAV2tYF-CB-hRS1-Vektors. Die Studie wurde aufgrund von Entzündungen und fehlender klinischer Wirksamkeit abgebrochen. Insbesondere in der Hochdosisgruppe wurden frühe intraokulare Entzündungen nach der Verabreichung beobachtet, was Sicherheitsbedenken aufwirft3)
Aktuelle Herausforderungen: Bei XLRS ist die Netzhautanfälligkeit erhöht, und die Ablösung der hinteren Glaskörpermembran sowie die subretinale Injektion sind technisch sehr schwierig 3). Eine intravitreale Verabreichung kann in manchen Fällen bevorzugt werden, erfordert jedoch die Akzeptanz des Risikos einer Glaskörperentzündung.
Q
Ist eine Gentherapie derzeit verfügbar?
A
Die Gentherapie für XLRS befindet sich noch in der klinischen Erprobung und ist nicht als Behandlung in allgemeinen Krankenhäusern zugelassen. Mehrere klinische Studien haben Sicherheitsprobleme wie intraokulare Entzündungen aufgezeigt, und einige Studien wurden abgebrochen 3). Bei Interesse an einer Teilnahme ist eine Konsultation in einem spezialisierten Zentrum erforderlich.
4. Myopische foveale Retinoschisis
Abschnitt betitelt „4. Myopische foveale Retinoschisis“Konzept und Pathologie
Abschnitt betitelt „Konzept und Pathologie“Die myope Foveoschisis ist eine Spaltung der inneren Netzhautschichten im hinteren Pol bei hochmyopen Augen. Sie wurde früher als hintere Netzhautablösung bei hochmyopen Augen beschrieben und umfasst heute auch Fälle, die mit einem Makulaforamen einhergehen.
An der Pathologie sind mehrere Faktoren beteiligt:
- Axiale Verlängerung und hinteres Staphylom: Die Netzhaut im hinteren Pol wird gedehnt, und es wirken Kräfte, die sie nach innen ziehen.
- Zug des Glaskörpers, der inneren Grenzmembran (ILM) und der Netzhautgefäße: Die hintere Glaskörpermembran, die verhärtete innere Grenzmembran und die im Vergleich zur Äquatorregion relativ kurzen Netzhautgefäße wirken in Richtung eines Abhebens der inneren Netzhautschichten am hinteren Pol.
Symptome und Diagnose
Abschnitt betitelt „Symptome und Diagnose“Symptome: Sehverschlechterung, Zentralskotom, Metamorphopsie (Verzerrtsehen), Nebelsehen. Bei starker Kurzsichtigkeit können die Symptome gering ausgeprägt sein.
Diagnose (OCT):
- Intraretinale Schichtspaltung und Brückenstrukturen (Reste der inneren Grenzmembran und Müller-Zellen) im retinalen Spalt
- Kann mit Makulaforamen oder Makulaablösung einhergehen
- Differenzialdiagnose: Makulaforamen mit Netzhautablösung (vollschichtige Ablösung)
Standardbehandlung und Prognose
Abschnitt betitelt „Standardbehandlung und Prognose“Behandlung: Die Vitrektomie ist die Grundlage.
- Operationsmethode: ILM-Peeling ist die Grundlage; Inverted-ILM-Flap-Technik, Linsen-ILM-Flap-Methode usw.
- Die Netzhautanlage nach der Operation kann mehrere Monate oder länger dauern.
Prognose:
- Patienten mit präoperativer Makulaablösung haben die beste Sehprognose
- Präoperatives Makulaforamen oder postoperatives Makulaforamen führen zu einer schlechten Sehprognose
- Der richtige Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs beeinflusst die Sehfunktionsprognose
5. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „5. Literaturverzeichnis“- Desjarlais EB, Barineau W, Shah CP. Surgical treatment of macula-involving degenerative retinoschisis. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(1):73-76.
- Yang YP, Chen YP, Yang CM. Clinical manifestation and current therapeutics in X-linked juvenile retinoschisis. J Chin Med Assoc. 2022;85(3):276-278. doi:10.1097/JCMA.0000000000000666.
- van der Veen I, Stingl K, Kohl S, et al. The road towards gene therapy for X-linked retinoschisis: a systematic review of preclinical and clinical findings. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1267. doi:10.3390/ijms25021267.