اعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان (CAR) هو مرض تنكسي مناعي ذاتي في الشبكية يحدث مع الأورام الخبيثة. يُصنف كأحد المظاهر العينية لمتلازمة الأباعد الورمية 1).
تم توضيح مفهوم المرض والآلية المناعية الذاتية في السبعينيات والثمانينيات. تظهر الخلايا السرطانية مستضدات تتفاعل بشكل متصالب مع بروتينات الشبكية، مما يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة ذاتية تدمر الخلايا المستقبلة للضوء.
في تصنيف اعتلال الشبكية المناعي الذاتي (AIR)، ينقسم إلى نوع مرتبط بالورم (tumoral AIR) ونوع غير مرتبط بالورم (non-tumoral AIR; npAIR). يشمل النوع المرتبط بالورم كلاً من CAR واعتلال الشبكية المرتبط بالميلانوما (MAR) 1).
الورم السببي الأكثر شيوعًا هو سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC)، يليه سرطانات الجهاز الهضمي، وسرطانات النساء، وسرطان الثدي، وسرطان الكلى، وسرطان البنكرياس، والليمفوما. يتراوح عمر الإصابة بين 40 و85 عامًا، ولا يوجد فرق واضح بين الجنسين. في سلسلة من 209 حالة لأداموس وآخرين، تم الإبلاغ عن غلبة للإناث.
تم الإبلاغ عن أحداث سلبية عينية مرتبطة بالمناعة بسبب مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)، وقد يكون التمييز بينها وبين أعراض شبكية مشابهة لـ CAR/MAR مشكلة 3).
في العديد من الحالات، تسبق الأعراض العينية تشخيص السرطان. على الرغم من أنه مرض نادر نسبيًا، إلا أن التشخيص العيني قد يؤدي إلى اكتشاف سرطان جهازي. في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا والذين لديهم نتائج قاع عين مشابهة لالتهاب الشبكية الصباغي (RP) دون تاريخ عائلي، يجب الاشتباه في CAR والنظر في الفحص الجهازي 4).
تتميز الأعراض الذاتية لـ CAR بانخفاض الرؤية غير المؤلم تحت الحاد والثنائي (غالبًا غير متماثل) الذي يتقدم على مدى أسابيع إلى أشهر.
تختلف خصائص الأعراض حسب الجسم المضاد المسبب. في الحالات الإيجابية للجسم المضاد لمضاد الريكافيرين، يحدث انخفاض حاد وشديد في الرؤية، وغالبًا ما تتشكل أورام عتمية حول المركز وحتى خط الاستواء. في الحالات الإيجابية للجسم المضاد لمضاد الإينولاز، يميل انخفاض الرؤية المركزية إلى أن يكون أكثر بطئًا وغير متماثل.
كمثال تمثيلي، هناك التقرير التالي1).
حالة بوردين وآخرون (2023) الأولى: امرأة تبلغ من العمر 58 عامًا. بعد استئصال الفص لورم في الرئة اليمنى، اشتكت من تدهور تدريجي في الرؤية وتضيق في مجال الرؤية وبقع عمياء في كلتا العينين. كانت أفضل حدة بصرية مصححة 20/401). الحالة الثانية: رجل يبلغ من العمر 66 عامًا. لديه تاريخ من استئصال الكلى لورم في الكلى قبل 1.5 سنة، وعانى من تدهور غير مؤلم في الرؤية. العين اليمنى 20/200، العين اليسرى حركة اليد.
في حالة التدهور السريع للرؤية أثناء العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، يجب تقييم التهاب العين المرتبط بالدواء، والتهاب الشبكية المرتبط بالورم، والآفات النقيلية بالتوازي3).
النوع السائد للعصي
الأعراض الرئيسية: العشى الليلي، تضيق مجال الرؤية، البقعة العمياء الحلقية
الأجسام المضادة النموذجية: الأجسام المضادة لمضاد الريكوفرين
سرعة التقدم: سريعة (أسابيع إلى أشهر)
السمة: انخفاض حاد في حدة البصر. عتمة نموذجية حول المركز وحتى خط الاستواء.
النوع السائد للمخاريط
الأعراض الرئيسية: رهاب الضوء، عتمة مركزية، شذوذ في رؤية الألوان
الأجسام المضادة النموذجية: الأجسام المضادة لمضاد الإينولاز
سرعة التقدم: بطيئة نسبيًا وغير متماثلة
السمة: تتأثر الرؤية المركزية مبكرًا.
في المراحل المبكرة، قد تبدو قاع العين طبيعية تقريبًا، مما يجعل التشخيص صعبًا.
يوضح الجدول التالي السمات السريرية الرئيسية حسب الأجسام المضادة الذاتية.
| الأجسام المضادة الذاتية | الأعراض الرئيسية | سرعة التقدم |
|---|---|---|
| مضاد ريكوفيرين | انخفاض حاد وشديد في الرؤية | سريع |
| مضاد الإينولاز | انخفاض غير متماثل في حدة الرؤية المركزية | بطيء |
تعبر الخلايا السرطانية عن بروتينات شبكية طبيعية تمتلك حصانة مناعية، مما يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة ذاتية ضدها. يلعب التقليد الجزيئي دورًا مهمًا1). الأجسام المضادة الذاتية الرئيسية هي كما يلي:
تعمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) على إزالة كبت نقاط التفتيش المناعية، مما يشكل خلفية للأحداث الضائرة العينية المناعية الذاتية. في حالة ظهور أعراض شبكية، من المهم التمييز بين الأحداث الضائرة العينية المرتبطة بالدواء والتفاعلات المناعية الذاتية المرتبطة بالورم 3).
سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة هو الأكثر شيوعًا، يليه سرطان الثدي، وسرطان الجهاز الهضمي، وسرطان النساء، وسرطان الكلى، وسرطان البنكرياس، والليمفوما. في حالة MAR، يكون الورم الميلانيني الخبيث هو الورم المسبب الرئيسي.
لا توجد معايير تشخيصية محددة، ويتم التشخيص من خلال الجمع بين النتائج السريرية والفحوصات الفيزيولوجية الكهربية واختبارات الأجسام المضادة الذاتية وفحص السرطان الشامل للجسم.
هذا هو الفحص الأكثر أهمية للتشخيص. وهو ضروري أيضًا للتمييز بين CAR وMAR.
في تقرير عن طفل يبلغ من العمر عامين مصاب بـ APECED (متلازمة اعتلال الغدد الصماء المتعدد المناعي الذاتي-داء المبيضات-خلل التنسج الأديم الظاهر)، كان تخطيط كهربية الشبكية غير قابل للتسجيل، وأظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري اختفاء الغشاء المحدد الخارجي والمنطقة الإهليلجية 2).
يمكن أن تكون الأجسام المضادة الذاتية للشبكية إيجابية لدى الأصحاء أو في حالات npAIR، لذا لا يمكن الاعتماد عليها وحدها للتشخيص النهائي. نظرًا لتقلب مستويات الأجسام المضادة، يُوصى بإجراء القياس ثلاث مرات أو أكثر.
يتم النظر في إجراء فحوصات شاملة للسرطان في جميع أنحاء الجسم مثل تصوير الصدر بالأشعة السينية والتصوير المقطعي المحوسب واختبارات الدم والتصوير المقطعي المحوسب للبطن والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني وتنظير القولون وتقييم الثدي والأعضاء البولية التناسلية. إذا كان المريض يبلغ من العمر 50 عامًا أو أكثر ولديه نتائج فحص قاع العين مشابهة لاعتلال الشبكية الصباغي دون تاريخ عائلي، فيجب مراعاة البحث الجهازي 4).
يوضح الجدول التالي الفروق الرئيسية بين CAR و MAR.
| السمة | CAR | MAR |
|---|---|---|
| الخلايا التالفة | الخلايا المستقبلة للضوء | الخلايا ثنائية القطب |
| نتائج تخطيط كهربية الشبكية | انخفاض الموجة a والموجة b | تخطيط كهربية الشبكية سلبي |
| الورم المسبب | متنوع مثل سرطان الرئة | الورم الميلانيني الخبيث |
لا يعتبر إيجابية الأجسام المضادة الذاتية للشبكية وحدها تشخيصًا مؤكدًا لـ CAR. فقد تكون إيجابية لدى الأصحاء أو في npAIR، وتتغير مستويات الأجسام المضادة. يجب التقييم الشامل لنتائج تخطيط كهربية الشبكية، التصوير المقطعي البصري، التصوير الذاتي الفلوري، وغيرها من النتائج الفيزيولوجية الكهربية والمورفولوجية، بالإضافة إلى وجود أورام خبيثة جهازية.
تعد نتائج تخطيط كهربية الشبكية أهم نقطة تفريق. في اعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان (CAR)، تنخفض موجات a وb في كل من العصي والمخاريط، بينما في اعتلال الشبكية المرتبط بالأورام الخبيثة (MAR)، يظهر تخطيط كهربية الشبكية سلبيًا (موجة a طبيعية، موجة b منخفضة بشدة). كما أن الورم الميلانيني الخبيث هو الورم المسبب الشائع في MAR، بينما سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة هو الأكثر شيوعًا في CAR. وتختلف الخلايا المتضررة أيضًا، حيث تتأثر الخلايا المستقبلة للضوء في CAR بينما تتأثر الخلايا ثنائية القطب في MAR.
لا توجد إرشادات علاجية موحدة. الهدف من العلاج ليس الشفاء التام بل استقرار الوظيفة، مع التركيز على إبطاء التقدم 1).
في تقرير Bordin وآخرين (2023)، بالنسبة للحالات التي لم تستجب للستيرويدات الفموية وتحت تينون، ولم تتحمل مثبطات المناعة الجهازية، أدى إعطاء Ozurdex كل 6 أشهر إلى تحقيق استقرار وظيفي 1).
يُعتقد أن Ozurdex يتحكم في الالتهاب الموضعي من خلال إطلاق الدواء المستمر لمدة 3-4 أشهر، مما يساهم في إعادة بناء حاجز الدم الشبكي (BRB). كما أكد مراقبة عيار الأجسام المضادة لـ anti-recoverin انخفاض العيار بعد إعطاء Ozurdex 1).
تم الإبلاغ عن استخدام الأجسام المضادة لمستقبل IL-6 (توسيليزوماب وساريلوماب) في حالات npAIR المصحوبة بالوذمة البقعية الكيسية المقاومة للعلاج 1).
حتى بعد استئصال الورم الأولي والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي، غالبًا لا يتحسن البصر بسبب الأجسام المضادة الذاتية المنتشرة في الجسم 1). يتم إجراء علاج الورم كإدارة جهازية، ولكن من الصعب توقع تحسن آفات العين به وحده.
في حالات اعتلال الشبكية المرتبط بـ APECED، تم الإبلاغ عن عدم توقف تطور التنكس الشبكي حتى مع العلاج المثبط للمناعة 2).
حتى بعد علاج الورم الأولي، يصعب التخلص من الأجسام المضادة الذاتية المنتشرة في الجسم، لذا غالبًا لا يحدث تحسن في الرؤية1). علاج الورم ضروري للإدارة العامة، لكن تأثيره على آفات العين محدود. يجب أن يكون هدف العلاج هو تثبيت الوظيفة البصرية.
عندما تعبر الخلايا السرطانية بشكل غير طبيعي عن بروتينات توجد عادة فقط في مواقع ذات حصانة مناعية (الشبكية)، يتعرف الجهاز المناعي عليها وينتج أجسامًا مضادة ذاتية. هذا المحاكاة الجزيئية هي نقطة البداية لتلف الشبكية 1).
يُعتقد أن الأجسام المضادة لمضاد الريكوفيرين تدخل الخلايا وتعطل توازن الكالسيوم مما يؤدي إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج. في اعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان (CAR)، تتضرر كل من الخلايا العصوية والمخروطية في وقت واحد 4).
اعتلال الشبكية المرتبط بالورم الميلانيني (MAR) له آلية مختلفة، حيث تشارك الأجسام المضادة الذاتية ضد بروتين غشائي للخلايا ثنائية القطب (TRPM1). يظهر اختلاف الخلايا المتضررة كاختلاف في نتائج تخطيط كهربية الشبكية المذكورة سابقًا (انخفاض موجات a و b في CAR، وتخطيط كهربية شبكية سلبي في MAR).
تعزز مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) استجابة الخلايا التائية وقد تحفز التهابًا مناعيًا ذاتيًا. في مجال العيون، تم الإبلاغ عن أحداث سلبية مثل التهاب العنبية والتهاب العين وجفاف العين 3).
في حالة ظهور أعراض شبكية أثناء استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)، يجب التفريق بين الأحداث العينية الضارة المرتبطة بالدواء، واعتلال الشبكية المناعي الذاتي المرتبط بالورم، وانتشار الورم من خلال المسار السريري والتصوير.
يُعتبر Ozurdex خيارًا علاجيًا موضعيًا للحالات التي يصعب فيها العلاج المثبط للمناعة الجهازي. في تقرير حالة من Bordin وآخرين (2023)، أدى الإعطاء المتكرر كل 6 أشهر إلى استقرار الوظيفة وانخفاض في مستوى الأجسام المضادة للريكوفيرين 1). قد يتيح الجمع مع مراقبة الأجسام المضادة الذاتية بعد الإعطاء تقييم الاستجابة العلاجية.
مع انتشار ICI، تزداد الحاجة إلى تمييز الأحداث الضائرة العينية المرتبطة بالأدوية عن CAR/MAR ومعالجتها بشكل منفصل3). يعد تطوير بروتوكولات التشخيص المبكر والتدخل المناسب تحديًا مستقبليًا.
تُستخدم الأجسام المضادة لمستقبل IL-6 مثل توسيليزوماب وساريلوماب لعلاج AIR المصحوب بالوذمة البقعية الكيسية المقاومة للعلاج، ويجري النظر في تطبيقها على CAR أيضًا1).
أظهرت الدراسات في نموذج الفئران المصابة بـ CAR فعالية حاصرات قنوات الكالسيوم، مما يفتح المجال للبحث المستقبلي كتدخل لاضطراب توازن الكالسيوم الناجم عن الأجسام المضادة لريكوفيرين.
في APECED الناتج عن طفرة جين AIRE، تم الإبلاغ عن حالات إصابة بالتهاب الشبكية الذاتي منذ الطفولة المبكرة 2). في تقرير Sakaguchi وآخرين (2021)، كان مخطط كهربية الشبكية غير قابل للتسجيل في عمر سنتين، مما يشير إلى أهمية التدخل المبكر، لكن العلاج الفعال لم يتم تأسيسه بعد 2).
