اعتلال الشبكية المرتبط بالميلانوما (MAR) هو متلازمة الأباعد الورمية تحدث لدى مرضى الميلانوما الخبيثة. يتم التعرف على المستضدات العصبية المعبر عنها بشكل غير طبيعي في الأورام الخبيثة من قبل الجهاز المناعي، مما يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة محددة تتسبب في تلف الشبكية عبر آلية مناعية ذاتية.
يُصنف MAR كنوع من اعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان (CAR) بالمعنى الواسع. بينما يتضرر بشكل رئيسي الخلايا العصوية في CAR، فإن MAR يستهدف بشكل رئيسي الخلايا ثنائية القطب في الشبكية. السرطان المسبب الأكثر شيوعًا لـ CAR هو سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، بينما يقتصر سبب MAR على الميلانوما الخبيثة.
كان يُبلغ عن MAR سابقًا فقط في الدول الغربية، لكنه أصبح معروفًا في اليابان مؤخرًا. أكبر سلسلة حالات هي تجميع 62 حالة بواسطة Keltner وآخرون (2001)2). يصيب MAR الذكور بشكل أكبر، ويحدث غالبًا مع الميلانوما الجلدية النقيلية، ولكن تم الإبلاغ عن حالات مصاحبة لميلانوما العنبية أو الميلانوما داخل الأنف4).
قد يكون ظهور أعراض MAR علامة على ورم خبيث أو تكرار الميلانوما2)3). متوسط البقاء على قيد الحياة حوالي 5.9 سنوات بعد التشخيص، ولكن هناك حالات بقاء طويلة الأمد لعقود. تشير التقارير إلى أن وجود الأجسام المضادة في الميلانوما المتقدمة يرتبط بتشخيص أفضل، مما يشير إلى أن الأجسام المضادة الذاتية قد تلعب دورًا وقائيًا في القضاء على خلايا الميلانوما.
يمكن أن تكون الأعراض البصرية لـ MAR علامة مبكرة على ورم خبيث أو تكرار الميلانوما2)3). إذا ظهرت أعراض بصرية جديدة لدى مريض لديه تاريخ من الميلانوما، يُوصى بإجراء فحص عيون وفحص أورام شامل للجسم.
عادة ما يكون ظهور MAR حادًا، ويظهر على شكل ضعف بصري تقدمي وغير مؤلم.
عادة ما تكون الأعراض ثنائية الجانب، ولكن هناك تقارير نادرة عن بقائها أحادية الجانب1).
غالبًا ما تكون نتائج فحص قاع العين في MAR طبيعية في البداية. مع تقدم المرض، تظهر النتائج التالية.
المرحلة المبكرة
نتائج فحص قاع العين: غالبًا ما تكون طبيعية. لا توجد تشوهات واضحة في العصب البصري أو الأوعية الدموية للشبكية أو الظهارة الصباغية للشبكية.
نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): غالبًا ما تكون ضمن النطاق الطبيعي في المراحل المبكرة 2)3). يمكن اكتشاف التشوهات بعد حوالي 6 أشهر مقارنة بتخطيط كهربية الشبكية.
المرحلة المتقدمة
شحوب القرص البصري: يظهر مع تقدم تنكس الشبكية.
تضيق الأوعية الدموية الشبكية: يعكس عملية تنكس الشبكية المستمرة.
تغيرات الظهارة الصبغية الشبكية (RPE): تظهر على شكل فقدان الظهارة الصبغية الشبكية وتغيرات حبيبية. قد يحدث ضمور المشيمية والشبكية أيضًا 5).
نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): ترقق الطبقة النووية الداخلية (INL) والطبقة الضفيرية الداخلية (IPL) 2)، وتغيرات كيسية داخل الطبقة النووية الداخلية 4)، واختفاء منطقة التداخل 4).
سبب MAR هو الورم الميلانيني الخبيث. يتم التعبير عن مستضدات الشبكية بشكل غير طبيعي في الخلايا السرطانية، ويتعرف عليها الجهاز المناعي، مما يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة للشبكية. تعمل هذه الأجسام المضادة الذاتية على إتلاف الخلايا ثنائية القطب في الشبكية، مما يسبب خللاً في وظائف الشبكية.
عوامل الخطر الرئيسية هي كما يلي:
يعتمد التشخيص السريري لـ MAR على الثالوث التالي:
يعد تخطيط كهربية الشبكية فحصًا أساسيًا لتشخيص MAR. يتميز بانخفاض ملحوظ في سعة الموجة b مع الحفاظ على الموجة a، مما ينتج عنه تخطيط كهربية شبكية سلبي (negative ERG). تشبه هذه النتيجة العمى الليلي الخلقي الثابت (CSNB) ولكنها تختلف بكونها مكتسبة.
يمكن لتخطيط كهربية الشبكية اكتشاف التشوهات في وقت أبكر من التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)2). في إحدى الحالات، أظهر تخطيط كهربية الشبكية تشوهات ملحوظة بالفعل عند ظهور الأعراض، بينما تأخر اكتشاف OCT للتشوهات حوالي 6 أشهر2).
فيما يلي مقارنة نتائج تخطيط كهربية الشبكية بين MAR واعتلال الشبكية المرافق للأورام الأخرى.
| المرض | موجة a | موجة b |
|---|---|---|
| MAR | طبيعية تقريبًا | انخفاض ملحوظ |
| CAR | انخفاض | انخفاض |
يتم الكشف عن الأجسام المضادة الذاتية في المصل ضد الخلايا ثنائية القطب في الشبكية باستخدام التلوين المناعي الكيميائي النسيجي أو النشاف الغربي. وهو مفيد للتشخيص النهائي، ولكن نظرًا لأن عيار الأجسام المضادة يتغير مع نشاط المرض، يلزم إجراء ثلاثة قياسات على الأقل. لا يمكن استبعاد MAR حتى لو لم يتم اكتشاف الأجسام المضادة 3).
تشمل المستضدات المستهدفة الرئيسية ما يلي:
يمكن لتخطيط كهربية الشبكية اكتشاف التشوهات في وقت أبكر من التصوير المقطعي التوافقي البصري2). يكتشف تخطيط كهربية الشبكية خلل وظيفة الخلايا ثنائية القطب منذ بداية المرض، بينما تظهر التغيرات الهيكلية في التصوير المقطعي التوافقي البصري متأخرة بحوالي 6 أشهر. إذا ظهرت أعراض بصرية لدى مريض مصاب بالميلانوما، فيجب إجراء تخطيط كهربية الشبكية كأولوية.
لم يتم تحديد علاج حاسم لـ MAR. يتكون العلاج من ركيزتين: السيطرة على الورم الأساسي وتعديل المناعة لاعتلال الشبكية.
علاج الورم الأولي هو الأولوية. قد يؤدي تقليل حجم الورم إلى تقليل التحفيز المستضدي وتثبيط إنتاج الأجسام المضادة الذاتية 3). يتم النظر في استئصال النقائل والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي.
هناك تقارير تفيد بأن إعطاء بيمبروليزوماب (مضاد PD-1) أدى إلى تطبيع مخطط كهربية الشبكية وشفاء تام للأعراض البصرية 3).
أفاد خضور وآخرون (2021) أنهم أعطوا بيمبروليزوماب بدون مثبطات مناعية لمريض مصاب بـ MAR مع أجسام مضادة ذاتية سلبية، وبعد دورتين (6 أسابيع) تحسنت الأعراض البصرية وعادت موجة b في مخطط كهربية الشبكية إلى طبيعتها3). كما وصل الورم الميلانيني النقيلي إلى هدوء استقلابي كامل، ولم يلاحظ أي انتكاس بعد 30 شهرًا من انتهاء العلاج.
أفاد Tshuva-Bitton وآخرون (2025) بمتابعة دقيقة لمدة 7 سنوات، حيث تحسنت سعة موجة b في مخطط كهربية الشبكية للتكيف مع الظلام بأكثر من 60% بعد بدء البيمبروليزوماب، كما لوحظت زيادة في سمك البقعة وتحسن في المجال البصري باستخدام OCT2).
علاج الأورام
السيطرة على الورم الأولي: تقليل الحمل الورمي لتخفيف التحفيز المستضدي. يشمل الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي.
مثبطات نقاط التفتيش المناعية: مثبطات PD-1 مثل بيمبروليزوماب. هناك تقارير عن فعاليتها في السيطرة على الورم وتحسين اعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان2)3).
العلاج المناعي المعدل
الغلوبيولين المناعي الوريدي (IVIG): تم الإبلاغ عن تحسن في المجال البصري من خلال التعديل المناعي. الأدلة على الفعالية محدودة.
الأدوية المثبطة للمناعة: مثل الآزاثيوبرين والسيكلوسبورين. قد يؤدي استخدامها مع علاجات أخرى إلى تحسين المجال البصري وتخطيط كهربية الشبكية في بعض الحالات2).
علاج تبادل البلازما: يهدف إلى إزالة الأجسام المضادة، ولكن أظهرت فائدته في حالات قليلة فقط.
يُمنع عادةً استخدام الستيرويدات الجهازية لعلاج MAR. قد تثبط الستيرويدات المناعة السرطانية وتقلل من فعالية ICI المضادة للورم3). راجع قسم “العلاج القياسي” للحصول على التفاصيل.
يعتمد مرض MAR على تفاعل مناعي ذاتي ضد مستضدات الشبكية المعبر عنها بشكل غير طبيعي في الورم الميلانيني الخبيث. نظرًا لوجود مستضدات مشتركة بين الخلايا الورمية وخلايا الشبكية، فإن الأجسام المضادة للورم تتفاعل بشكل متصالب مع الشبكية، مما يؤدي إلى تلف وظيفتها.
الهدف الرئيسي في MAR هو TRPM1 (القناة الكاتيونية المحتملة العابرة من الفصيلة M العضو 1)1)4). TRPM1 هو قناة أيونية مقترنة بـ mGluR6، ويلعب دورًا مهمًا في مسار نقل الإشارة في الخلايا ثنائية القطب من النوع ON في الشبكية4). يُعتقد أن TRPM1، الذي تم تحديده كبروتين خاص بالخلايا الصباغية، يؤدي إلى استجابة مناعية من خلال التضفير غير الطبيعي للـ mRNA في خلايا الورم الميلانيني الخبيث، مما ينتج مستضدات جديدة1).
يحتوي TRPM1 وTRPM3 على تسلسلات متشابهة، وقد يُظهر مصل مرضى MAR تفاعلًا متصالبًا مع كليهما 4). يُشار إلى أن هذا التفاعل المتصالب قد يؤدي إلى تأثير واسع النطاق على الشبكية، وقد يشارك في تلف الخلايا المستقبلة للضوء بالإضافة إلى الخلايا ثنائية القطب 4).
يمنع الجسم المضاد لـ TRPM1 النقل المشبكي للخلايا ثنائية القطب من النوع ON، مما يؤدي إلى حجب إشارات النظام العصوي عند مستوى الخلايا ثنائية القطب. بسبب هذا الاضطراب الانتقائي، يبقى الموجة a (الناتجة عن الخلايا المستقبلة للضوء) في مخطط كهربية الشبكية، بينما تنخفض الموجة b (الناتجة عن الخلايا ثنائية القطب) بشكل ملحوظ.
أجرى كوهين وآخرون (2024) تحليلاً مفصلاً باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري ذي المدى الطيفي (SD-OCT) في حالة من حالات الاعتلال الشبكي المرتبط بالمناعة الذاتية أحادي الجانب (MAR)، ووجدوا أن البنية الطبيعية المكونة من 5 طبقات للطبقة الضفيرية الداخلية (IPL) قد فقدت، مع اختفاء الطبقة الفرعية للـ IPL المقابلة للخلايا ثنائية القطب من النوع ON1). هذا التغير البنيوي مطابق تقريباً لمرض العمى الليلي الخلقي الثابت (cCSNB) الناتج عن طفرة TRPM1، مما يشير إلى أن آليات مرضية مختلفة تتقارب على هدف مشترك نهائي (TRPM1).
تنقسم الاستجابة المناعية لـ MAR إلى نوعين بناءً على توطين المستضد المستهدف 3).
هذا التباين المناعي يفسر التباين في نتائج اعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان بعد إعطاء مثبطات نقاط التفتيش المناعية 3).
TRPM1 هو قناة أيونية تشارك في نقل الإشارات في الخلايا ثنائية القطب من النوع ON في الشبكية. في اعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان، يتم إنتاج أجسام مضادة ذاتية ضد TRPM1، مما يضعف وظيفة الخلايا ثنائية القطب 1)4). اكتشاف الأجسام المضادة لمضاد TRPM1 مفيد في التشخيص المؤكد لاعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان.
Tshuva-Bitton وآخرون (2025) تابعوا حالة MAR المصاحبة لورم ميلانيني جلدي لدى رجل يبلغ من العمر 46 عامًا باستخدام طرق تصوير متعددة على مدى 7 سنوات 2). بعد بدء العلاج بـبيمبروليزوماب، تحسنت سعة موجة b في التكيف مع الظلام بنسبة تزيد عن 60%، مع زيادة في سمك OCT البقعي وتحسن في قيمة MD للمجال البصري. كان ترقق الطبقة النووية الداخلية والطبقة الضفيرية الداخلية هو السبب الرئيسي لتغير سمك الشبكية، بينما لم يُلاحظ تغير كبير في الشبكية الخارجية.
أبلغ كوهين وآخرون (2024) عن حالة إصابة بمرض MAR أحادي الجانب بعد إعطاء نيفولوماب لمريض مصاب بسرطان الجلد في مرحلة الهدأة 1). تحسنت الأعراض ونتائج تخطيط كهربية الشبكية بعد إيقاف نيفولوماب، كما تأكد استعادة حساسية الشبكية باستخدام مقياس الحساسية الدقيقة. أظهر التحليل البنيوي للمستوى تحت الصفائحي للطبقة الضفيرية الداخلية إصابة انتقائية في مسار الخلايا ثنائية القطب من النوع ON.
أبلغ خضور وآخرون (2021) عن أول حالة لمريض MAR لم تُكتشف فيه أجسام مضادة ذاتية، وعولج فقط بالبيمبروليزوماب، مما أدى إلى تطبيع كامل لتخطيط كهربية الشبكية واختفاء الأعراض 3). تشير هذه النتيجة إلى أن علاج ICI قد يكون آمنًا وفعالًا في الحالات المرضية الوسيطة بالخلايا البائية.
يمكن للتقسيم الطبقي للتماسك البصري أن يسمح بالتقييم الكمي لاضطراب الخلايا ثنائية القطب في MAR كتغيرات في سمك الطبقة النووية الداخلية والطبقة الضفيرية الداخلية 2). لقد ثبت أن التحليل الطبقي أكثر فائدة في فهم الحالة المرضية من سمك البقعة الكلي.
