La retinopatía asociada a melanoma (melanoma-associated retinopathy; MAR) es un síndrome paraneoplásico que ocurre en pacientes con melanoma maligno. Los antígenos neurales expresados ectópicamente en tumores malignos son reconocidos por el sistema inmunitario, lo que lleva a la producción de anticuerpos específicos que dañan la retina a través de un mecanismo autoinmunitario.
Se clasifica como un tipo de retinopatía asociada a cáncer (CAR) en sentido amplio. Mientras que la CAR afecta principalmente a los fotorreceptores de bastones, la MAR tiene como objetivo principal las células bipolares de la retina. La causa más común de CAR es el cáncer de pulmón de células pequeñas, mientras que la MAR es causada exclusivamente por el melanoma maligno.
Anteriormente solo se reportaba en países occidentales, pero en los últimos años se ha conocido su existencia en Japón. La serie de casos más grande es una colección de 62 casos de Keltner et al. (2001)2). Es más común en hombres y generalmente ocurre con melanoma cutáneo metastásico, pero también se han reportado casos asociados con melanoma uveal o melanoma nasal4).
La aparición de síntomas de MAR puede indicar metástasis o recurrencia del melanoma2)3). El tiempo de supervivencia promedio después del diagnóstico es de aproximadamente 5.9 años, pero algunos pacientes sobreviven durante décadas. Informes sugieren que la presencia de anticuerpos en el melanoma avanzado se correlaciona con un mejor pronóstico, lo que indica que los autoanticuerpos pueden desempeñar un papel protector en la eliminación de las células de melanoma.
Los síntomas visuales de MAR pueden ser un signo temprano de metástasis o recurrencia del melanoma2)3). Si un paciente con antecedentes de melanoma desarrolla nuevos síntomas visuales, se recomienda un examen oftalmológico y una evaluación oncológica sistémica.
El inicio de MAR suele ser agudo, presentando un deterioro visual progresivo e indoloro.
Los síntomas suelen ser bilaterales, aunque hay informes raros de afectación unilateral1).
Los hallazgos de fondo de ojo en MAR suelen ser normales en las etapas iniciales. Con la progresión, aparecen los siguientes hallazgos.
Etapa inicial
Hallazgos de fondo de ojo: A menudo normales. No se observan anomalías evidentes en el nervio óptico, los vasos retinianos ni el epitelio pigmentario de la retina.
Hallazgos de OCT: A menudo dentro del rango normal en la etapa temprana2)3). Las anomalías pueden detectarse aproximadamente 6 meses más tarde que en la electrorretinografía.
Etapa avanzada
Palidez del disco óptico: Aparece a medida que progresa la degeneración retiniana.
Atenuación de los vasos retinianos: Refleja el proceso continuo de degeneración retiniana.
Cambios en el EPR: Pérdida y cambios granulares del epitelio pigmentario de la retina. También puede causar atrofia coriorretiniana5).
Hallazgos de OCT: Adelgazamiento de la capa nuclear interna (CNI) y la capa plexiforme interna (CPI)2), cambios quísticos dentro de la CNI4) y pérdida de la zona de interdigitación4).
La causa del MAR es el melanoma maligno. Las células tumorales expresan de forma ectópica antígenos retinianos, que son reconocidos por el sistema inmunitario, lo que lleva a la producción de anticuerpos antirretinianos. Estos autoanticuerpos dañan las células bipolares de la retina, causando disfunción retiniana.
Los principales factores de riesgo son los siguientes:
El diagnóstico clínico de MAR se basa en la siguiente tríada:
La electrorretinografía es una prueba esencial para el diagnóstico de MAR. Se caracteriza por una marcada reducción de la amplitud de la onda b con preservación de la onda a, dando lugar a un ERG negativo. Este hallazgo se asemeja a la ceguera nocturna estacionaria congénita (CSNB), pero difiere en que es adquirido.
El ERG puede detectar anomalías antes que la OCT 2). En algunos casos, el ERG mostró anomalías marcadas al inicio, mientras que la detección de anomalías por OCT se retrasó unos 6 meses 2).
A continuación se comparan los hallazgos del ERG de la MAR y otras retinopatías paraneoplásicas.
| Enfermedad | Onda a | Onda b |
|---|---|---|
| MAR | Casi normal | Marcadamente reducida |
| CAR | Disminuido | Disminuido |
Los autoanticuerpos séricos contra las células bipolares de la retina se detectan mediante Western blot o inmunohistoquímica. Esto es útil para el diagnóstico definitivo, pero los títulos de anticuerpos fluctúan con la actividad de la enfermedad, por lo que se requieren al menos tres mediciones. Incluso si no se detectan anticuerpos, no se puede descartar MAR3).
Los principales antígenos diana incluyen los siguientes:
El ERG puede detectar anomalías más temprano que la OCT2). El ERG captura la disfunción de las células bipolares desde el inicio, mientras que los cambios estructurales en la OCT aparecen aproximadamente 6 meses después. Si aparecen síntomas visuales en pacientes con melanoma, se debe priorizar el ERG.
No se ha establecido un tratamiento definitivo para MAR. El tratamiento consta de dos pilares: el control del tumor primario y la inmunomodulación para la retinopatía.
El tratamiento de la lesión primaria es prioritario. La reducción de la carga tumoral puede disminuir la estimulación antigénica y suprimir la producción de autoanticuerpos 3). Se consideran la resección de metástasis, la quimioterapia y la radioterapia.
Existe un informe de que la administración de pembrolizumab (anticuerpo anti-PD-1) condujo a la normalización del electrorretinograma y a la remisión completa de los síntomas visuales3).
Khaddour et al. (2021) informaron que administraron pembrolizumab a un paciente con MAR con autoanticuerpos negativos sin inmunosupresores, y después de 2 ciclos (6 semanas), los síntomas visuales mejoraron y la onda b del electrorretinograma se normalizó 3). El melanoma metastásico también alcanzó una remisión metabólica completa, sin recurrencia observada 30 meses después del final del tratamiento.
Tshuva-Bitton et al. (2025) realizaron un seguimiento detallado de 7 años e informaron que después de iniciar pembrolizumab, la amplitud de la onda b del electrorretinograma de adaptación a la oscuridad mejoró en más del 60%, y la OCT también mostró un aumento del grosor macular y mejoría del campo visual 2).
Tratamiento del tumor
Control del tumor primario: Reducir la carga tumoral para disminuir la estimulación antigénica. Incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia.
Inhibidores de puntos de control inmunitario: Inhibidores de PD-1 como pembrolizumab. Existen informes de eficacia tanto en el control tumoral como en la mejoría de la MAR 2)3).
Terapia inmunomoduladora
Terapia con inmunoglobulina intravenosa (IVIG): Se ha informado mejoría del campo visual mediante inmunomodulación. La evidencia de eficacia es limitada.
Fármacos inmunosupresores: azatioprina, ciclosporina, etc. Cuando se usan en combinación con otros tratamientos, pueden mejorar el campo visual y el electrorretinograma en algunos casos2).
Terapia de intercambio plasmático: tiene como objetivo eliminar anticuerpos, pero solo se ha demostrado beneficio en unos pocos casos.
La administración sistémica de esteroides para MAR generalmente está contraindicada. Los esteroides pueden suprimir la inmunidad contra el cáncer y reducir el efecto antitumoral de los ICI 3). Para más detalles, consulte la sección “Tratamiento estándar”.
La patología de MAR se basa en una reacción autoinmune contra antígenos retinianos expresados ectópicamente en el melanoma maligno. Las células tumorales y las células retinianas comparten antígenos comunes, y los anticuerpos antitumorales reaccionan de forma cruzada con la retina, deteriorando la función retiniana.
El principal objetivo en MAR es TRPM1 (miembro 1 de la subfamilia M del canal catiónico de potencial receptor transitorio) 1)4). TRPM1 es un canal iónico acoplado a mGluR6 que desempeña un papel clave en la vía de transducción de señales de las células bipolares ON de la retina 4). Identificada como una proteína específica de melanocitos, se cree que TRPM1 genera neoantígenos a través del empalme anormal de ARNm en células de melanoma maligno, desencadenando una respuesta inmunitaria 1).
TRPM1 y TRPM3 tienen secuencias similares, y el suero de pacientes con MAR puede mostrar reactividad cruzada con ambos 4). Se ha señalado que esta reactividad cruzada causa efectos generalizados en la retina, posiblemente involucrando no solo a las células bipolares sino también al daño de los fotorreceptores 4).
Los anticuerpos anti-TRPM1 inhiben la transmisión sináptica en las células bipolares de tipo ON, bloqueando las señales del sistema de bastones a nivel de las células bipolares. Esta disfunción selectiva da como resultado una onda a preservada (derivada de fotorreceptores) pero una onda b marcadamente reducida (derivada de células bipolares) en el electrorretinograma.
Cohen y colaboradores (2024) realizaron un análisis detallado de SD-OCT en un caso de MAR unilateral y encontraron que la estructura normal de cinco capas de la capa plexiforme interna (IPL) se había perdido, con desaparición de la sublamina de la IPL correspondiente a las células bipolares de tipo ON 1). Este cambio estructural es casi idéntico al de la ceguera nocturna estacionaria congénita debida a mutaciones de TRPM1 (cCSNB), lo que indica que diferentes mecanismos de enfermedad convergen en un objetivo descendente común (TRPM1).
La respuesta inmune en MAR se divide en dos tipos según la localización del antígeno diana 3).
Esta heterogeneidad inmunológica explica la variabilidad en los resultados de MAR tras la administración de ICI3).
TRPM1 es un canal iónico involucrado en la transducción de señales de las células bipolares ON de la retina. En MAR, se producen autoanticuerpos contra TRPM1, lo que altera la función de las células bipolares1)4). La detección del anticuerpo anti-TRPM1 es útil para el diagnóstico definitivo de MAR.
Tshuva-Bitton et al. (2025) realizaron un seguimiento multimodal durante 7 años de un varón de 46 años con MAR asociado a melanoma cutáneo 2). Tras iniciar pembrolizumab, la amplitud de la onda b en adaptación a la oscuridad mejoró más del 60%, con aumento del grosor macular en OCT y mejora del valor MD del campo visual. El adelgazamiento de la capa nuclear interna (INL) y la capa plexiforme interna (IPL) fue la causa principal de los cambios en el grosor retiniano, sin cambios significativos en la retina externa.
Cohen et al. (2024) reportaron un caso de MAR unilateral después de la administración de nivolumab en un paciente con melanoma en remisión 1). La interrupción de nivolumab mejoró los síntomas y los hallazgos del electrorretinograma, y la microperimetría confirmó la recuperación de la sensibilidad retiniana. El análisis estructural a nivel de sublámina de la IPL indicó un daño selectivo de la vía de las células bipolares ON.
Khaddour et al. (2021) reportaron el primer caso de un paciente con MAR sin autoanticuerpos detectables que logró la normalización completa del electrorretinograma y la resolución de los síntomas solo con pembrolizumab 3). Este hallazgo sugiere que la terapia con ICI puede ser segura y efectiva en la patología mediada por células B.
La segmentación de capas de OCT puede permitir la evaluación cuantitativa del daño de las células bipolares en MAR como cambios en el grosor de la INL y la IPL 2). Se ha demostrado que el análisis de capas es más útil que el grosor macular total para comprender la patología.
