Die Melanom-assoziierte Retinopathie (melanoma-associated retinopathy; MAR) ist ein paraneoplastisches Syndrom, das bei Patienten mit malignem Melanom auftritt. Ektop im malignen Tumor exprimierte Antigene des Nervensystems werden vom Immunsystem erkannt, und die Produktion spezifischer Antikörper führt über einen Autoimmunmechanismus zu einer Schädigung der Netzhaut.
Sie wird als eine Form der Krebs-assoziierten Retinopathie (CAR) im weiteren Sinne betrachtet. Während bei der CAR hauptsächlich die Stäbchen-Photorezeptoren geschädigt werden, sind bei der MAR die retinalen Bipolarzellen das Hauptziel. Der häufigste Auslöser der CAR ist das kleinzellige Lungenkarzinom, während die MAR ausschließlich durch maligne Melanome verursacht wird.
Früher wurde sie nur in westlichen Ländern berichtet, aber in den letzten Jahren ist sie auch in Japan bekannt geworden. Die größte Fallserie mit 62 Patienten wurde von Keltner et al. (2001) veröffentlicht2). Sie tritt häufiger bei Männern auf, meist in Verbindung mit metastasiertem kutanem Melanom, aber es wurden auch Fälle in Verbindung mit uvealem Melanom oder nasalen Melanomen berichtet4).
Das Auftreten von MAR-Symptomen kann ein Zeichen für eine Metastasierung oder ein Rezidiv des Melanoms sein2)3). Die mediane Überlebenszeit beträgt etwa 5,9 Jahre nach der Diagnose, es gibt jedoch auch Fälle mit langjährigem Überleben über Jahrzehnte. Bei fortgeschrittenem Melanom wurde berichtet, dass das Vorhandensein von Antikörpern mit einer günstigeren Prognose korreliert, was darauf hindeutet, dass Autoantikörper eine schützende Funktion bei der Eliminierung von Melanomzellen haben könnten.
Die visuellen Symptome der MAR können ein frühes Anzeichen für eine Metastasierung oder ein Rezidiv des Melanoms sein2)3). Wenn bei einem Patienten mit Melanom in der Vorgeschichte neue visuelle Symptome auftreten, werden eine augenärztliche Untersuchung sowie eine systemische onkologische Abklärung empfohlen.
Der Beginn der MAR ist in der Regel akut mit fortschreitender und schmerzloser Sehbehinderung.
Die Symptome sind in der Regel beidseitig, es gibt jedoch seltene Berichte über einseitiges Auftreten1).
Der Augenhintergrund bei MAR ist anfangs oft normal. Mit Fortschreiten treten folgende Befunde auf.
Frühstadium
Augenhintergrundbefund: Oft normal. Keine offensichtlichen Anomalien des Sehnervs, der Netzhautgefäße oder des retinalen Pigmentepithels.
OCT-Befunde: Zu Beginn der Erkrankung oft im Normalbereich2)3). Auffälligkeiten können etwa 6 Monate später als im Elektroretinogramm nachgewiesen werden.
Fortgeschrittenes Stadium
Blässe der Papille: Tritt mit dem Fortschreiten der Netzhautdegeneration auf.
Verengung der Netzhautgefäße: Spiegelt einen anhaltenden Netzhautdegenerationsprozess wider.
RPE-Veränderungen: Verlust und granuläre Veränderungen des retinalen Pigmentepithels. Kann auch zu einer Aderhaut-Netzhaut-Atrophie führen5).
OCT-Befunde: Ausdünnung der inneren Körnerschicht (INL) und der inneren plexiformen Schicht (IPL)2), zystoide Veränderungen in der INL4) und Verlust der Interdigitationszone4).
Die Ursache von MAR ist das maligne Melanom. Tumorzellen exprimieren ektopisch Netzhautantigene, die vom Immunsystem erkannt werden und zur Produktion von Anti-Netzhaut-Antikörpern führen. Diese Autoantikörper schädigen die bipolaren Zellen der Netzhaut und verursachen eine Netzhautfunktionsstörung.
Die wichtigsten Risikofaktoren sind:
Die klinische Diagnose der MAR basiert auf folgender Trias:
Das Elektroretinogramm ist eine unverzichtbare Untersuchung für die Diagnose von MAR. Charakteristisch ist eine deutliche Reduktion der b-Wellen-Amplitude bei erhaltener a-Welle, was ein negatives ERG ergibt. Dieser Befund ähnelt der kongenitalen stationären Nachtblindheit (CSNB), unterscheidet sich jedoch durch den erworbenen Beginn.
Das ERG kann Anomalien früher erkennen als die OCT 2). In einem Fall zeigte das ERG bereits bei Beginn deutliche Auffälligkeiten, während die OCT-Anomalien etwa 6 Monate später auftraten 2).
Die ERG-Befunde bei MAR und anderen paraneoplastischen Retinopathien werden unten verglichen.
| Erkrankung | a-Welle | b-Welle |
|---|---|---|
| MAR | Fast normal | Deutlich vermindert |
| CAR | Vermindert | Vermindert |
Serum-Autoantikörper gegen retinale Bipolarzellen werden mittels Western Blot oder Immunhistochemie nachgewiesen. Nützlich für die definitive Diagnose, aber der Antikörpertiter schwankt mit der Krankheitsaktivität, daher sind mindestens drei Messungen erforderlich. Fehlende Antikörper schließen MAR nicht aus3).
Zu den wichtigsten Zielantigenen gehören:
Das Elektroretinogramm kann Anomalien früher erkennen als die OCT2). Das Elektroretinogramm erfasst die Dysfunktion der Bipolarzellen ab dem Zeitpunkt des Auftretens, während strukturelle Veränderungen in der OCT etwa 6 Monate später auftreten. Bei Melanompatienten mit visuellen Symptomen sollte vorrangig ein Elektroretinogramm durchgeführt werden.
Eine definitive Behandlung der MAR ist nicht etabliert. Die Behandlung basiert auf zwei Säulen: der Kontrolle des Primärtumors und der Immunmodulation der Retinopathie.
Die Behandlung des Primärtumors hat Priorität. Durch die Verringerung der Tumormasse kann die Antigenstimulation abnehmen und die Produktion von Autoantikörpern möglicherweise unterdrückt werden3). Eine Resektion von Metastasen, Chemotherapie und Strahlentherapie werden in Betracht gezogen.
Die Verabreichung von Pembrolizumab (Anti-PD-1-Antikörper) führte in einem Bericht zur Normalisierung des Elektroretinogramms und zur vollständigen Remission der visuellen Symptome3).
Khaddour et al. (2021) berichteten, dass die Gabe von Pembrolizumab ohne Immunsuppressivum bei einem autoantikörpernegativen MAR-Patienten nach 2 Zyklen (6 Wochen) zu einer Verbesserung der Sehsymptome und einer Normalisierung der b-Welle im Elektroretinogramm führte3). Auch das metastasierte Melanom erreichte eine vollständige metabolische Remission, und 30 Monate nach Behandlungsende trat kein Rezidiv auf.
Tshuva-Bitton et al. (2025) berichteten über eine 7-jährige detaillierte Nachbeobachtung, bei der nach Beginn von Pembrolizumab die b-Wellen-Amplitude des Dunkeladaptations-Elektroretinogramms um mehr als 60% verbessert war, sowie eine Zunahme der Makuladicke im OCT und eine Verbesserung des Gesichtsfeldes festgestellt wurden2).
Tumorbehandlung
Kontrolle des Primärtumors: Reduzierung der antigenen Stimulation durch Verringerung der Tumormasse. Dazu gehören Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren : PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab. Es gibt Berichte, dass sie sowohl für die Tumorkontrolle als auch für die Verbesserung der MAR wirksam sind2)3).
Immunmodulatorische Therapie
Intravenöse Immunglobulintherapie (IVIG) : Eine Verbesserung des Gesichtsfeldes durch Immunmodulation wurde berichtet. Die Evidenz für die Wirksamkeit ist begrenzt.
Immunsuppressiva: Azathioprin, Ciclosporin usw. In Kombination mit anderen Behandlungen können sie in einigen Fällen das Gesichtsfeld und das Elektroretinogramm verbessern2).
Plasmaaustauschtherapie: Ziel ist die Entfernung von Antikörpern, aber ein Nutzen wurde nur in wenigen Fällen gezeigt.
Die systemische Gabe von Steroiden bei MAR ist in der Regel kontraindiziert. Steroide können die Krebsimmunität unterdrücken und die Antitumorwirkung von ICI abschwächen 3). Details siehe Abschnitt „Standardtherapie“.
Die Pathologie der MAR beruht auf einer Autoimmunreaktion gegen retinale Antigene, die ektopisch im malignen Melanom exprimiert werden. Tumorzellen und Netzhautzellen teilen gemeinsame Antigene, und Antitumor-Antikörper reagieren kreuz mit der Netzhaut, was zu einer Beeinträchtigung der Netzhautfunktion führt.
Das Hauptziel bei MAR ist TRPM1 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 1) 1)4). TRPM1 ist ein mGluR6-gekoppelter Ionenkanal, der eine wichtige Rolle im Signaltransduktionsweg der retinalen ON-Bipolarzellen spielt 4). TRPM1, identifiziert als Melanozyten-spezifisches Protein, führt durch alternatives Spleißen der mRNA in malignen Melanomzellen zur Bildung eines Neoantigens, das eine Immunantwort auslöst 1).
TRPM1 und TRPM3 haben ähnliche Sequenzen, und das Serum von MAR-Patienten kann Kreuzreaktivität mit beiden aufweisen 4). Diese Kreuzreaktivität könnte zu weitreichenden Auswirkungen auf die Netzhaut führen, und es wurde darauf hingewiesen, dass sie nicht nur an der Schädigung von Bipolarzellen, sondern auch an der Schädigung von Photorezeptoren beteiligt sein könnte 4).
Der Anti-TRPM1-Antikörper hemmt die synaptische Übertragung der ON-bipolaren Zellen, wodurch das Signal des Stäbchensystems auf der Ebene der bipolaren Zellen blockiert wird. Durch diese selektive Störung bleibt im Elektroretinogramm die a-Welle (von den Photorezeptoren stammend) erhalten, während die b-Welle (von den bipolaren Zellen stammend) deutlich reduziert ist.
Cohen et al. (2024) führten eine detaillierte SD-OCT-Analyse bei einem Fall von unilateralem MAR durch und stellten fest, dass die normale 5-Schicht-Struktur der inneren plexiformen Schicht (IPL) verloren ging und die IPL-Sublamina, die den ON-Typ-Bipolarzellen entspricht, verschwand1). Diese strukturelle Veränderung ist nahezu identisch mit der angeborenen stationären Nachtblindheit (cCSNB) aufgrund einer TRPM1-Mutation und zeigt, dass verschiedene Krankheitsmechanismen auf ein gemeinsames nachgeschaltetes Ziel (TRPM1) konvergieren.
Die Immunantwort bei MAR wird je nach Lokalisation des Zielantigens in zwei Typen unterteilt3).
Diese immunologische Heterogenität erklärt die Variabilität der MAR-Ergebnisse nach ICI-Gabe3).
TRPM1 ist ein Ionenkanal, der an der Signaltransduktion in ON-bipolaren Zellen der Netzhaut beteiligt ist. Bei MAR werden Autoantikörper gegen TRPM1 produziert, die die Funktion der bipolaren Zellen beeinträchtigen1)4). Der Nachweis von Anti-TRPM1-Antikörpern ist für die definitive Diagnose der MAR nützlich.
Tshuva-Bitton et al. (2025) beobachteten über 7 Jahre mittels Multimodalität die MAR bei einem 46-jährigen Mann mit kutanem Melanom 2). Nach Beginn von Pembrolizumab verbesserte sich die b-Wellen-Amplitude der Dunkeladaptation um über 60 %, mit einer Zunahme der makulären OCT-Dicke und einer Verbesserung des MD-Werts des Gesichtsfelds. Die Ausdünnung der inneren Körnerschicht und der inneren plexiformen Schicht war der Hauptfaktor für die Veränderungen der Netzhautdicke, während die äußere Netzhaut keine signifikanten Veränderungen zeigte.
Cohen et al. (2024) berichteten über einen Fall von einseitiger MAR nach Nivolumab-Gabe bei einem Patienten mit Melanom in Remission 1). Das Absetzen von Nivolumab führte zu einer Besserung der Symptome und der Elektroretinographie-Befunde, und die Mikroperimetrie bestätigte die Erholung der Netzhautempfindlichkeit. Die strukturelle Analyse auf der Sublamina-Ebene der IPL zeigte eine selektive Schädigung des ON-Typ-Bipolarzellpfads.
Khaddour et al. (2021) berichteten über den ersten Fall einer vollständigen Normalisierung des Elektroretinogramms und des Verschwindens der Symptome bei einem MAR-Patienten ohne nachweisbare Autoantikörper, der nur mit Pembrolizumab behandelt wurde 3). Dieser Befund legt nahe, dass eine ICI-Therapie bei B-Zell-vermittelter Pathologie sicher und wirksam sein könnte.
Die Schichtsegmentierung der OCT könnte eine quantitative Bewertung der Bipolarzellschädigung bei MAR als Veränderungen der INL- und IPL-Dicke ermöglichen 2). Es hat sich gezeigt, dass die Schichtanalyse für das Verständnis der Pathologie nützlicher ist als die gesamte Makuladicke.
