رتینوپاتی مرتبط با ملانوم (melanoma-associated retinopathy; MAR) یک سندرم پارانئوپلاستیک است که در بیماران مبتلا به ملانوم بدخیم رخ میدهد. آنتیژنهای عصبی که به صورت نابجا در تومور بدخیم بیان میشوند، توسط سیستم ایمنی شناسایی شده و با تولید آنتیبادیهای اختصاصی، از طریق مکانیسم خودایمنی به شبکیه آسیب میرسانند.
این بیماری به عنوان یک زیرگروه از رتینوپاتی مرتبط با سرطان (CAR) به معنای گسترده در نظر گرفته میشود. در CAR عمدتاً سلولهای استوانهای (میلهای) شبکیه آسیب میبینند، در حالی که در MAR سلولهای دوقطبی شبکیه هدف اصلی هستند. شایعترین علت CAR سرطان سلول کوچک ریه است، اما علت MAR محدود به ملانوم بدخیم است.
پیش از این فقط در کشورهای غربی گزارش میشد، اما اخیراً در ژاپن نیز شناخته شده است. بزرگترین مجموعه موارد توسط Keltner و همکاران (2001) با 62 بیمار گزارش شده است2). این بیماری در مردان شایعتر است و عمدتاً همراه با ملانوم پوستی متاستاتیک رخ میدهد، اما موارد همراه با ملانوم یووه آ و ملانوم داخل بینی نیز گزارش شده است4).
ظهور علائم MAR ممکن است نشانهای از متاستاز یا عود ملانوم باشد2)3). میانگین بقا پس از تشخیص حدود ۵.۹ سال است، اما موارد بقای طولانی مدت تا چند دهه نیز وجود دارد. در ملانوم پیشرفته، گزارش شده است که وجود آنتیبادیها با پیشآگهی بهتر مرتبط است و احتمال دارد که آنتیبادیهای خودایمنی نقش محافظتی در حذف سلولهای ملانوم ایفا کنند.
علائم بینایی MAR میتواند نشانه اولیه متاستاز یا عود ملانوم باشد2)3). در بیماران با سابقه ملانوم که علائم بینایی جدید ظاهر میشود، معاینه چشم و بررسی کامل انکولوژیک سیستمیک توصیه میشود.
شروع MAR معمولاً حاد است و با کاهش بینایی پیشرونده و بدون درد همراه است.
علائم معمولاً دوطرفه هستند، اما گزارشهایی از موارد نادر یکطرفه نیز وجود دارد1).
یافتههای فوندوس در MAR معمولاً در مراحل اولیه طبیعی است. با پیشرفت بیماری، یافتههای زیر ظاهر میشوند.
مرحله اولیه
یافتههای فوندوس: اغلب طبیعی است. هیچ ناهنجاری واضحی در عصب بینایی، عروق شبکیه و اپیتلیوم رنگدانه شبکیه مشاهده نمیشود.
یافتههای OCT: در مراحل اولیه بیماری اغلب در محدوده طبیعی است2)3). ناهنجاریها ممکن است حدود ۶ ماه دیرتر از الکترورتینوگرافی قابل تشخیص باشند.
مرحله پیشرفته
رنگپریدگی دیسک بینایی: با پیشرفت دژنراسیون شبکیه ظاهر میشود.
باریک شدن عروق شبکیه: منعکسکننده فرآیند مداوم دژنراسیون شبکیه است.
تغییرات RPE: ناپدید شدن و تغییرات دانهای اپیتلیوم رنگدانه شبکیه را نشان میدهد. ممکن است آتروفی کوروئید و شبکیه نیز رخ دهد5).
یافتههای OCT: نازکشدن لایه گرانولار داخلی (INL) و لایه شبکهای داخلی (IPL)2)، تغییرات کیستیک در INL4)، و ناپدید شدن ناحیه interdigitation4) مشاهده میشود.
علت MAR ملانوم بدخیم است. آنتیژنهای شبکیه به صورت نابجا در سلولهای تومور بیان میشوند و سیستم ایمنی با شناسایی آنها، آنتیبادیهای ضد شبکیه تولید میکند. این آنتیبادیهای خودایمنی به سلولهای دوقطبی شبکیه آسیب میرسانند و باعث اختلال عملکرد شبکیه میشوند.
عوامل خطر اصلی به شرح زیر است:
تشخیص بالینی MAR بر اساس سهگانه زیر است.
الکترورتینوگرافی یک آزمایش ضروری برای تشخیص MAR است. کاهش قابل توجه دامنه موج b و حفظ موج a مشخصه آن است که منجر به الکترورتینوگرافی منفی میشود. این یافته مشابه شبکوری مادرزادی ایستا (CSNB) است، اما با شروع اکتسابی متفاوت است.
الکترورتینوگرافی میتواند ناهنجاریها را زودتر از OCT تشخیص دهد2). در یک مورد، الکترورتینوگرافی در زمان شروع بیماری ناهنجاری قابل توجهی نشان داد، در حالی که تشخیص ناهنجاری توسط OCT حدود ۶ ماه تأخیر داشت2).
یافتههای الکترورتینوگرافی در MAR و سایر رتینوپاتیهای پارانئوپلاستیک در زیر مقایسه شده است.
| بیماری | موج a | موج b |
|---|---|---|
| MAR | تقریباً طبیعی | به طور قابل توجهی کاهش یافته |
| CAR | کاهش یافته | کاهش یافته |
آنتیبادیهای خودی سرم علیه سلولهای دوقطبی شبکیه با روش وسترن بلات یا ایمونوهیستوشیمی تشخیص داده میشوند. این آزمایش برای تشخیص قطعی مفید است، اما تیتر آنتیبادی با فعالیت بیماری تغییر میکند، بنابراین حداقل سه بار اندازهگیری لازم است. عدم تشخیص آنتیبادی، MAR را رد نمیکند3).
آنتیژنهای هدف اصلی عبارتند از:
الکترورتینوگرافی میتواند ناهنجاریها را زودتر از OCT تشخیص دهد2). ERG از زمان شروع بیماری اختلال عملکرد سلولهای دوقطبی را نشان میدهد، در حالی که تغییرات ساختاری در OCT حدود ۶ ماه بعد ظاهر میشود. در بیماران مبتلا به ملانوم که علائم بینایی دارند، باید ERG در اولویت انجام شود.
درمان قطعی برای MAR هنوز مشخص نشده است. درمان بر دو محور اصلی استوار است: کنترل تومور اولیه و تعدیل ایمنی برای رتینوپاتی.
درمان تومور اولیه در اولویت قرار دارد. کاهش حجم تومور ممکن است تحریک آنتیژنی را کاهش داده و تولید آنتیبادی خودایمنی را مهار کند 3). برداشتن متاستازها، شیمیدرمانی و رادیوتراپی گزینههای درمانی هستند.
گزارشهایی وجود دارد که تجویز پمبرولیزوماب (آنتیبادی ضد PD-1) منجر به نرمال شدن الکترورتینوگرام و بهبود کامل علائم بینایی شده است3).
خادور و همکاران (2021) گزارش کردند که در یک بیمار MAR با آنتیبادی منفی، پمبرولیزوماب بدون داروی سرکوبکننده ایمنی تجویز شد و پس از ۲ دوره (۶ هفته)، علائم بینایی بهبود یافت و موج b الکترورتینوگرام نرمال شد3). ملانوم متاستاتیک نیز به بهبود متابولیک کامل رسید و ۳۰ ماه پس از پایان درمان عود مشاهده نشد.
تسووا-بیتون و همکاران (2025) با پیگیری دقیق ۷ ساله گزارش کردند که پس از شروع پمبرولیزوماب، دامنه موج b الکترورتینوگرام تطبیقیافته با تاریکی بیش از ۶۰٪ بهبود یافت و در OCT نیز افزایش ضخامت ماکولا و بهبود میدان بینایی مشاهده شد2).
درمان تومور
کنترل تومور اولیه: کاهش بار تومور با کاهش آنتیژنها. شامل جراحی، شیمیدرمانی و پرتودرمانی.
مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی: مهارکنندههای PD-1 مانند پمبرولیزوماب. گزارشهایی از اثربخشی در کنترل تومور و بهبود MAR وجود دارد2)3).
ایمونوتراپی تنظیمی
تزریق وریدی ایمونوگلوبولین (IVIG): بهبود میدان بینایی از طریق تعدیل ایمنی گزارش شده است. شواهد اثربخشی محدود است.
داروهای سرکوبکننده ایمنی: مانند آزاتیوپرین، سیکلوسپورین. در ترکیب با سایر درمانها ممکن است بهبود میدان بینایی و الکترورتینوگرام نشان دهند2).
پلاسمافرزیس: با هدف حذف آنتیبادیها، اما تنها در چند مورد سودمند بوده است.
تجویز سیستمیک استروئیدها برای MAR معمولاً منع مصرف دارد. استروئیدها ممکن است ایمنی ضد سرطانی را سرکوب کرده و اثر ضد توموری ICI را کاهش دهند 3). برای جزئیات به بخش «روشهای درمانی استاندارد» مراجعه کنید.
پاتوفیزیولوژی MAR بر اساس واکنش خودایمنی علیه آنتیژنهای شبکیه است که به صورت نابجا در ملانوم بدخیم بیان میشوند. سلولهای تومور و سلولهای شبکیه آنتیژنهای مشترکی دارند و آنتیبادیهای ضد تومور با واکنش متقاطع به شبکیه، عملکرد آن را مختل میکنند.
هدف اصلی در MAR کانال کاتیونی گیرنده گذرای زیرخانواده M عضو 1 (TRPM1) است 1)4). TRPM1 یک کانال یونی جفتشده با mGluR6 است و نقش مهمی در مسیر انتقال سیگنال سلولهای دوقطبی نوع ON شبکیه ایفا میکند 4). TRPM1 که به عنوان پروتئین اختصاصی ملانوسیت شناسایی شده است، تصور میشود که اسپلایسینگ غیرطبیعی mRNA در سلولهای ملانوم بدخیم منجر به ایجاد آنتیژن جدید و القای پاسخ ایمنی میشود 1).
TRPM1 و TRPM3 توالی مشابهی دارند و سرم بیماران MAR ممکن است واکنش متقاطع با هر دو نشان دهد 4). این واکنش متقاطع میتواند منجر به تأثیر گسترده بر شبکیه شود و احتمالاً علاوه بر سلولهای دوقطبی، در آسیب سلولهای بینایی نیز نقش داشته باشد 4).
آنتیبادی ضد TRPM1 با مهار انتقال سیناپسی سلولهای دوقطبی نوع ON، سیگنالهای سیستم میلهای را در سطح سلول دوقطبی مسدود میکند. در نتیجه این اختلال انتخابی، در الکترورتینوگرافی موج a (ناشی از سلولهای گیرنده نوری) حفظ میشود در حالی که موج b (ناشی از سلولهای دوقطبی) به طور قابل توجهی کاهش مییابد.
Cohen و همکاران (2024) با تحلیل دقیق SD-OCT در یک مورد MAR یکطرفه، دریافتند که ساختار طبیعی پنج لایهای لایه شبکهای داخلی (IPL) از بین رفته و زیرلایه IPL مربوط به سلولهای دوقطبی نوع ON ناپدید شده است1). این تغییر ساختاری تقریباً مشابه شبکوری مادرزادی ایستا (cCSNB) ناشی از جهش TRPM1 است و نشان میدهد که مکانیسمهای بیماری متفاوت به یک هدف پاییندستی مشترک (TRPM1) همگرا میشوند.
پاسخ ایمنی MAR بر اساس محل قرارگیری آنتیژن هدف به دو نوع تقسیم میشود3).
این ناهمگنی ایمونولوژیک، تنوع در پیامدهای MAR پس از تجویز ICI را توضیح میدهد3).
Tshuva-Bitton و همکاران (2025) یک مورد MAR همراه با ملانوم پوستی در یک مرد 46 ساله را به مدت 7 سال با روشهای چندوجهی پیگیری کردند2). پس از شروع پمبرولیزوماب، دامنه موج b تطابق با تاریکی بیش از 60% بهبود یافت و افزایش ضخامت OCT ماکولا و بهبود مقدار MD میدان بینایی مشاهده شد. نازکشدن لایه هستهای داخلی (INL) و لایه شبکهای داخلی (IPL) عامل اصلی تغییر ضخامت شبکیه بود و تغییر قابل توجهی در شبکیه خارجی دیده نشد.
کوهن و همکاران (2024) موردی از MAR یکطرفه را پس از تجویز نیوولوماب در یک بیمار مبتلا به ملانوم در حال بهبودی گزارش کردند1). پس از قطع نیوولوماب، علائم و یافتههای الکترورتینوگرافی بهبود یافت و میکروپریمتری نیز بازیابی حساسیت شبکیه را تأیید کرد. تحلیل ساختاری در سطح زیرلایه IPL نشاندهنده آسیب انتخابی مسیر سلولهای دوقطبی نوع ON بود.
خادور و همکاران (2021) اولین مورد از درمان MAR با آنتیبادی منفی را تنها با پمبرولیزوماب گزارش کردند که منجر به نرمالسازی کامل الکترورتینوگرافی و رفع علائم شد3). این یافته نشان میدهد که درمان با ICI ممکن است در پاتولوژیهای با واسطه سلولهای B ایمن و مؤثر باشد.
تقسیمبندی لایهای OCT ممکن است امکان ارزیابی کمی آسیب سلولهای دوقطبی در MAR را به صورت تغییرات ضخامت INL و IPL فراهم کند2). نشان داده شده است که تحلیل لایهای نسبت به ضخامت کل ماکولا برای درک پاتولوژی مفیدتر است.
