A retinopatia associada ao melanoma (melanoma-associated retinopathy; MAR) é uma síndrome paraneoplásica que ocorre em pacientes com melanoma maligno. Antígenos do sistema nervoso expressos ectopicamente em tumores malignos são reconhecidos pelo sistema imunológico, resultando na produção de anticorpos específicos que danificam a retina por mecanismo autoimune.
A MAR é classificada como um tipo de retinopatia associada ao câncer (CAR) em sentido amplo. Enquanto na CAR as células bastonetes são principalmente danificadas, na MAR as células bipolares da retina são o principal alvo. O câncer mais comum causador de CAR é o carcinoma de pulmão de pequenas células, enquanto a causa da MAR é restrita ao melanoma maligno.
Anteriormente relatada apenas em países ocidentais, recentemente sua existência tornou-se conhecida no Japão. A maior série de casos é o acúmulo de 62 casos por Keltner et al. (2001)2). Ocorre mais em homens, principalmente associado a melanoma cutâneo metastático, mas casos acompanhando melanoma uveal ou melanoma intranasal também foram relatados4).
O aparecimento dos sintomas da MAR pode ser um sinal de metástase ou recorrência do melanoma2)3). A sobrevida média é de cerca de 5,9 anos após o diagnóstico, mas há casos de sobrevida prolongada por décadas. Em melanoma avançado, a presença de anticorpos foi relatada como correlacionada com melhor prognóstico, sugerindo que autoanticorpos podem ter função protetora na eliminação de células de melanoma.
Os sintomas visuais da MAR podem ser um sinal precoce de metástase ou recorrência do melanoma2)3). Se novos sintomas visuais surgirem em um paciente com histórico de melanoma, recomenda-se exame oftalmológico e investigação oncológica sistêmica.
O início da MAR geralmente é agudo, com deficiência visual progressiva e indolor.
Os sintomas geralmente são bilaterais, mas há relatos raros de permanecerem unilaterais1).
Os achados de fundo de olho na MAR são frequentemente normais no início. Com a progressão, os seguintes achados aparecem.
Inicial
Achados de fundo de olho: Frequentemente normais. Nenhuma anormalidade evidente no nervo óptico, vasos retinianos ou epitélio pigmentar da retina.
Achados de OCT: Frequentemente dentro da faixa normal no início da doença 2)3). As anormalidades podem ser detectadas cerca de 6 meses depois em comparação com o eletrorretinograma.
Fase Avançada
Palidez do disco óptico: Aparece com a progressão da degeneração retiniana.
Estreitamento dos vasos retinianos: Reflete o processo contínuo de degeneração retiniana.
Alterações do EPR: Mostram perda do epitélio pigmentar da retina e alterações granulares. Atrofia coriorretiniana também pode ocorrer 5).
Achados de OCT: Afinamento da camada nuclear interna (INL) e da camada plexiforme interna (IPL) 2), alterações císticas dentro da INL 4) e desaparecimento da zona de interdigitação 4).
A causa da MAR é o melanoma maligno. Antígenos da retina são expressos ectopicamente nas células tumorais, e o sistema imunológico os reconhece, produzindo anticorpos anti-retina. Os autoanticorpos produzidos danificam as células bipolares da retina, causando disfunção retiniana.
Os principais fatores de risco são os seguintes:
O diagnóstico clínico de MAR baseia-se na tríade seguinte:
O eletrorretinograma é um exame essencial para o diagnóstico de MAR. Caracteriza-se por uma redução acentuada na amplitude da onda b com preservação da onda a, resultando em um eletrorretinograma negativo (negative ERG). Esse achado é semelhante à cegueira noturna congênita estacionária (CSNB), mas difere por ser de início adquirido.
O eletrorretinograma pode detectar anormalidades mais precocemente que a OCT2). Em um caso, o eletrorretinograma já mostrava anormalidades acentuadas no início dos sintomas, enquanto a detecção de anormalidades pela OCT foi retardada em cerca de 6 meses2).
Abaixo, uma comparação dos achados do eletrorretinograma entre MAR e outras retinopatias paraneoplásicas.
| Doença | Onda a | Onda b |
|---|---|---|
| MAR | Quase normal | Acentuadamente reduzida |
| CAR | diminuído | diminuído |
Autoanticorpos séricos contra células bipolares da retina são detectados por Western blotting ou imuno-histoquímica. É útil para o diagnóstico definitivo, mas como o título de anticorpos flutua com a atividade da doença, são necessárias pelo menos três medições. MAR não pode ser descartado mesmo que os anticorpos não sejam detectados 3).
Os principais antígenos-alvo incluem:
A eletrorretinografia pode detectar anormalidades mais precocemente que a OCT2). A eletrorretinografia capta a disfunção das células bipolares desde o início, enquanto as alterações estruturais na OCT aparecem cerca de 6 meses depois. Se um paciente com melanoma apresentar sintomas visuais, a eletrorretinografia deve ser priorizada.
Não há tratamento definitivo estabelecido para MAR. O tratamento consiste em dois pilares: controle do tumor primário e imunomodulação para a retinopatia.
O tratamento do tumor primário é o primeiro passo. A redução da massa tumoral pode diminuir o estímulo antigênico e suprimir a produção de autoanticorpos 3). Ressecção de metástases, quimioterapia e radioterapia são consideradas.
Há relatos de que a administração de pembrolizumabe (anti-PD-1) resultou na normalização do eletrorretinograma e remissão completa dos sintomas visuais 3).
Khaddour et al. (2021) relataram que administraram pembrolizumabe sem imunossupressores a um paciente com MAR com autoanticorpos negativos, e após 2 ciclos (6 semanas) os sintomas visuais melhoraram e a onda b do eletrorretinograma normalizou3). O melanoma metastático também atingiu remissão metabólica completa, sem recidiva observada 30 meses após o término do tratamento.
Tshuva-Bitton et al. (2025) relataram acompanhamento detalhado de 7 anos, com melhora de mais de 60% na amplitude da onda b do eletrorretinograma de adaptação ao escuro após início de pembrolizumabe, além de aumento da espessura macular e melhora do campo visual na OCT2).
Tratamento Tumoral
Controle do tumor primário: Reduzir a carga tumoral para diminuir o estímulo antigênico. Inclui cirurgia, quimioterapia e radioterapia.
Inibidores de checkpoint imunológico: Inibidores de PD-1 como pembrolizumabe. Há relatos de eficácia tanto no controle tumoral quanto na melhora da MAR2)3).
Terapia Imunomoduladora
Imunoglobulina intravenosa (IVIG): Melhora do campo visual relatada por meio de modulação imunológica. Evidências de eficácia limitadas.
Imunossupressores: como azatioprina, ciclosporina. Quando combinados com outros tratamentos, podem melhorar o campo visual e o eletrorretinograma em alguns casos2).
Troca plasmática: visa remover anticorpos, mas apenas alguns casos demonstraram benefício.
A administração sistêmica de esteroides para MAR é geralmente contraindicada. Os esteroides podem suprimir a imunidade contra o câncer e reduzir o efeito antitumoral dos ICIs3). Consulte a seção “Tratamento Padrão” para detalhes.
A patogênese da MAR baseia-se em uma reação autoimune contra antígenos retinianos expressos ectopicamente no melanoma maligno. Como as células tumorais e as células da retina compartilham antígenos comuns, os anticorpos antitumorais reagem de forma cruzada com a retina, prejudicando sua função.
O principal alvo na MAR é o TRPM1 (membro 1 da subfamília M do canal catiônico de potencial receptor transitório)1)4). O TRPM1 é um canal iônico acoplado ao mGluR6 e desempenha um papel crucial na via de transdução de sinal das células bipolares do tipo ON da retina4). Acredita-se que o TRPM1, identificado como uma proteína específica de melanócitos, gere neoantígenos por meio de splicing anormal do mRNA em células de melanoma maligno, desencadeando uma resposta imune1).
TRPM1 e TRPM3 possuem sequências semelhantes, e o soro de pacientes com MAR pode apresentar reação cruzada com ambos 4). Essa reatividade cruzada pode causar um efeito generalizado na retina, possivelmente envolvendo danos aos fotorreceptores, além das células bipolares 4).
O anticorpo anti-TRPM1 inibe a transmissão sináptica das células bipolares do tipo ON, bloqueando os sinais do sistema de bastonetes ao nível das células bipolares. Devido a esse distúrbio seletivo, no eletrorretinograma, a onda a (originada dos fotorreceptores) é preservada, enquanto a onda b (originada das células bipolares) é acentuadamente reduzida.
Cohen et al. (2024) realizaram uma análise detalhada de SD-OCT em um caso de MAR unilateral e descobriram que a estrutura normal de 5 camadas da camada plexiforme interna (IPL) foi perdida, com desaparecimento da sublâmina da IPL correspondente às células bipolares do tipo ON1). Essa alteração estrutural é quase idêntica à cegueira noturna congênita estacionária (cCSNB) devido à mutação TRPM1, indicando que diferentes mecanismos de doença convergem para um alvo downstream comum (TRPM1).
A resposta imune da MAR é dividida em 2 tipos de acordo com a localização do antígeno alvo 3).
Essa heterogeneidade imunológica explica a variabilidade nos desfechos da MAR após administração de ICI 3).
TRPM1 é um canal iônico envolvido na transdução de sinal das células bipolares do tipo ON da retina. Na MAR, autoanticorpos contra TRPM1 são produzidos, prejudicando a função das células bipolares 1)4). A detecção de anticorpos anti-TRPM1 é útil para o diagnóstico definitivo da MAR.
Tshuva-Bitton et al. (2025) acompanharam a MAR associada a melanoma cutâneo em um homem de 46 anos com multimodalidade por 7 anos 2). Após o início de pembrolizumabe, a amplitude da onda b da adaptação ao escuro melhorou em mais de 60%, com aumento da espessura da OCT macular e melhora do valor MD do campo visual. O afinamento das camadas nuclear interna e plexiforme interna foi a principal causa da alteração da espessura retiniana, sem alterações significativas na retina externa.
Cohen et al. (2024) relataram um caso de MAR unilateral após administração de nivolumabe em um paciente com melanoma em remissão 1). A descontinuação do nivolumabe melhorou os sintomas e os achados do eletrorretinograma, e a recuperação da sensibilidade retiniana foi confirmada por microperimetria. A análise estrutural no nível sublaminar da IPL demonstrou dano seletivo à via das células bipolares do tipo ON.
Khaddour et al. (2021) relataram o primeiro caso de um paciente com MAR sem autoanticorpos detectáveis, tratado apenas com pembrolizumabe, resultando em normalização completa do eletrorretinograma e desaparecimento dos sintomas 3). Esse achado sugere que a terapia com ICI pode ser segura e eficaz em condições patológicas mediadas por células B.
A segmentação por estratificação da OCT permite a avaliação quantitativa do dano às células bipolares na MAR como alterações na espessura da INL e da IPL 2). A análise estratificada mostrou-se mais útil para entender a patologia do que a espessura macular total.
