Меланома-ассоциированная ретинопатия (melanoma-associated retinopathy; MAR) — это паранеопластический синдром, развивающийся у пациентов со злокачественной меланомой. Эктопически экспрессируемые в злокачественной опухоли антигены нервной системы распознаются иммунной системой, и продукция специфических антител приводит к повреждению сетчатки по аутоиммунному механизму.
Она рассматривается как один из типов рак-ассоциированной ретинопатии (CAR) в широком смысле. В то время как при CAR в основном поражаются палочковые фоторецепторы, при MAR основной мишенью являются биполярные клетки сетчатки. Наиболее частой причиной CAR является мелкоклеточный рак легкого, тогда как MAR вызывается исключительно злокачественной меланомой.
Ранее сообщалось только в западных странах, но в последние годы ее существование стало известно и в Японии. Наибольшая серия случаев, включающая 62 пациента, была опубликована Keltner и соавт. (2001)2). Чаще встречается у мужчин, в основном ассоциирована с метастатической меланомой кожи, но также описаны случаи, связанные с увеальной меланомой или меланомой полости носа4).
Появление симптомов MAR может быть признаком метастазирования или рецидива меланомы2)3). Средняя выживаемость после постановки диагноза составляет около 5,9 лет, но есть случаи длительного выживания в течение нескольких десятилетий. Сообщается, что при прогрессирующей меланоме наличие антител коррелирует с благоприятным прогнозом, что предполагает возможную защитную роль аутоантител в элиминации клеток меланомы.
Зрительные симптомы MAR могут быть ранним признаком метастазирования или рецидива меланомы2)3). Если у пациента с меланомой в анамнезе появляются новые зрительные симптомы, рекомендуется офтальмологическое обследование вместе с системным онкологическим обследованием.
Начало MAR обычно острое, с прогрессирующим и безболезненным нарушением зрения.
Симптомы обычно двусторонние, но имеются редкие сообщения об одностороннем течении1).
Глазное дно при MAR на начальных стадиях часто нормальное. По мере прогрессирования появляются следующие находки.
Начальная стадия
Глазное дно: часто нормальное. Отсутствие явных аномалий зрительного нерва, сосудов сетчатки или пигментного эпителия сетчатки.
Данные ОКТ: Часто в пределах нормы на ранних стадиях заболевания2)3). Аномалии могут быть обнаружены примерно на 6 месяцев позже, чем при электроретинографии.
Прогрессирующая стадия
Бледность диска зрительного нерва: Появляется по мере прогрессирования дегенерации сетчатки.
Сужение сосудов сетчатки: Отражает продолжающийся процесс дегенерации сетчатки.
Изменения ПЭС: Исчезновение и зернистые изменения пигментного эпителия сетчатки. Может также приводить к хориоретинальной атрофии5).
Данные ОКТ: Истончение внутреннего ядерного слоя (INL) и внутреннего плексиформного слоя (IPL)2), кистозные изменения в INL4) и исчезновение зоны интердигитации4).
Причиной MAR является злокачественная меланома. Опухолевые клетки эктопически экспрессируют антигены сетчатки, которые распознаются иммунной системой, что приводит к выработке антител против сетчатки. Эти аутоантитела повреждают биполярные клетки сетчатки, вызывая ее дисфункцию.
Основные факторы риска включают:
Клинический диагноз MAR основывается на следующей триаде:
Электроретинограмма является обязательным исследованием для диагностики MAR. Характерно выраженное снижение амплитуды b-волны при сохранении a-волны, что дает электронегативную ЭРГ. Этот признак сходен с врожденной стационарной ночной слепотой (CSNB), но отличается приобретенным началом.
ЭРГ может выявить аномалии раньше, чем ОКТ 2). В одном случае ЭРГ уже при начале заболевания показывала выраженные нарушения, в то время как аномалии на ОКТ появились примерно через 6 месяцев 2).
Результаты ЭРГ при MAR и других паранеопластических ретинопатиях сравниваются ниже.
| Заболевание | Волна a | Волна b |
|---|---|---|
| MAR | Почти нормальная | Значительно снижена |
| CAR | Снижение | Снижение |
Сывороточные аутоантитела к биполярным клеткам сетчатки выявляются с помощью вестерн-блоттинга или иммуногистохимии. Полезно для окончательного диагноза, но титр антител варьирует в зависимости от активности заболевания, поэтому необходимо не менее трех измерений. Отсутствие антител не исключает MAR3).
Основные антигены-мишени включают:
Электроретинограмма может выявить аномалии раньше, чем ОКТ2). Электроретинограмма улавливает дисфункцию биполярных клеток с момента начала заболевания, тогда как структурные изменения на ОКТ появляются примерно через 6 месяцев. У пациентов с меланомой при появлении зрительных симптомов следует в первую очередь провести электроретинограмму.
Определенного лечения МАР не установлено. Лечение основано на двух столпах: контроль первичной опухоли и иммуномодуляция ретинопатии.
Лечение первичной опухоли является первоочередным. Уменьшение объема опухоли может снизить антигенную стимуляцию и потенциально подавить выработку аутоантител3). Рассматриваются резекция метастазов, химиотерапия и лучевая терапия.
Сообщается, что введение пембролизумаба (антитела к PD-1) привело к нормализации электроретинограммы и полной ремиссии зрительных симптомов3).
Khaddour и соавт. (2021) сообщили, что введение пембролизумаба без иммуносупрессоров пациенту с MAR с отрицательными аутоантителами привело к улучшению зрительных симптомов и нормализации b-волны электроретинограммы после 2 циклов (6 недель)3). Метастатическая меланома также достигла полной метаболической ремиссии, и через 30 месяцев после окончания лечения рецидивов не наблюдалось.
Tshuva-Bitton и соавт. (2025) сообщили о 7-летнем детальном наблюдении, показавшем улучшение амплитуды b-волны темновой адаптационной электроретинограммы более чем на 60% после начала пембролизумаба, а также увеличение толщины макулы на ОКТ и улучшение поля зрения2).
Лечение опухоли
Контроль первичной опухоли: Уменьшение антигенной стимуляции за счет снижения опухолевой массы. Включает хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию.
Ингибиторы иммунных контрольных точек : ингибиторы PD-1, такие как пембролизумаб. Имеются сообщения об их эффективности как в контроле опухоли, так и в улучшении MAR2)3).
Иммуномодулирующая терапия
Внутривенная иммуноглобулинотерапия (ВВИГ) : Сообщалось об улучшении поля зрения за счет иммуномодуляции. Доказательства эффективности ограничены.
Иммуносупрессивные препараты: азатиоприн, циклоспорин и др. В сочетании с другими методами лечения они могут улучшать поле зрения и электроретинограмму в некоторых случаях2).
Плазмаферез: направлен на удаление антител, но польза доказана лишь в нескольких случаях.
Системное введение стероидов при MAR обычно противопоказано. Стероиды могут подавлять противораковый иммунитет и ослаблять противоопухолевый эффект ICI 3). Подробнее см. раздел «Стандартное лечение».
Патология MAR основана на аутоиммунной реакции против ретинальных антигенов, эктопически экспрессируемых в злокачественной меланоме. Опухолевые клетки и клетки сетчатки имеют общие антигены, и противоопухолевые антитела перекрестно реагируют с сетчаткой, нарушая ее функцию.
Основной мишенью при MAR является TRPM1 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 1) 1)4). TRPM1 — это ионный канал, сопряженный с mGluR6, играющий ключевую роль в пути передачи сигнала ON-биполярных клеток сетчатки 4). TRPM1, идентифицированный как меланоцит-специфичный белок, при аномальном сплайсинге мРНК в клетках злокачественной меланомы образует неоантиген, вызывающий иммунный ответ 1).
TRPM1 и TRPM3 имеют схожие последовательности, и сыворотка пациентов с MAR может проявлять перекрестную реактивность с обоими 4). Эта перекрестная реактивность может приводить к обширным последствиям для сетчатки, и было отмечено, что она может быть вовлечена не только в повреждение биполярных клеток, но и в повреждение фоторецепторов 4).
Антитело к TRPM1 ингибирует синаптическую передачу ON-биполярных клеток, блокируя сигнал палочковой системы на уровне биполярных клеток. Из-за этого избирательного нарушения на электроретинограмме волна a (от фоторецепторов) сохраняется, тогда как волна b (от биполярных клеток) значительно снижена.
Cohen и соавт. (2024) провели детальный анализ SD-OCT в случае одностороннего MAR и обнаружили потерю нормальной 5-слойной структуры внутреннего плексиформного слоя (IPL) и исчезновение субамины IPL, соответствующей биполярным клеткам ON-типа1). Это структурное изменение почти идентично врожденной стационарной ночной слепоте (cCSNB) вследствие мутации TRPM1, что указывает на конвергенцию различных механизмов заболевания к общей нисходящей мишени (TRPM1).
Иммунный ответ при MAR делится на два типа в зависимости от локализации целевого антигена3).
Эта иммунологическая гетерогенность объясняет вариабельность исходов MAR после введения ICI3).
TRPM1 — это ионный канал, участвующий в передаче сигнала в ON-биполярных клетках сетчатки. При MAR вырабатываются аутоантитела к TRPM1, нарушающие функцию биполярных клеток1)4). Обнаружение антител к TRPM1 полезно для окончательной диагностики MAR.
Tshuva-Bitton и соавт. (2025) в течение 7 лет наблюдали с помощью мультимодальной визуализации MAR, ассоциированную с кожной меланомой у 46-летнего мужчины 2). После начала пембролизумаба амплитуда b-волны темновой адаптации улучшилась более чем на 60%, наблюдалось увеличение макулярной толщины по ОКТ и улучшение MD поля зрения. Истончение внутреннего ядерного слоя и внутреннего сплетениевидного слоя было основной причиной изменений толщины сетчатки, при этом во внешней сетчатке значительных изменений не наблюдалось.
Cohen и соавт. (2024) сообщили о случае односторонней MAR после введения ниволумаба у пациента с меланомой в стадии ремиссии 1). Отмена ниволумаба привела к улучшению симптомов и данных электроретинографии, а микропериметрия подтвердила восстановление чувствительности сетчатки. Структурный анализ на уровне субрамины IPL показал избирательное поражение пути ON-типа биполярных клеток.
Khaddour и соавт. (2021) сообщили о первом случае полной нормализации электроретинографии и исчезновения симптомов у пациента с MAR без выявляемых аутоантител, получавшего лечение только пембролизумабом 3). Этот вывод предполагает, что терапия ИКИ может быть безопасной и эффективной при B-клеточно-опосредованной патологии.
Послойная сегментация ОКТ может позволить количественно оценить повреждение биполярных клеток при MAR в виде изменений толщины INL и IPL 2). Показано, что послойный анализ более полезен для понимания патологии, чем общая толщина макулы.
