Bệnh võng mạc liên quan đến u hắc tố (melanoma-associated retinopathy; MAR) là một hội chứng cận u xảy ra ở bệnh nhân u hắc tố ác tính. Các kháng nguyên hệ thần kinh biểu hiện lạc chỗ trong khối u ác tính được hệ miễn dịch nhận diện, dẫn đến sản xuất kháng thể đặc hiệu gây tổn thương võng mạc qua cơ chế tự miễn.
MAR được phân loại là một dạng của bệnh võng mạc liên quan đến ung thư (CAR) theo nghĩa rộng. Trong khi CAR chủ yếu tổn thương tế bào que, MAR lại nhắm vào tế bào lưỡng cực võng mạc. Ung thư gây CAR phổ biến nhất là ung thư phổi tế bào nhỏ, trong khi nguyên nhân của MAR chỉ giới hạn ở u hắc tố ác tính.
Trước đây chỉ được báo cáo ở các nước phương Tây, nhưng gần đây sự tồn tại của nó đã được biết đến ở Nhật Bản. Chuỗi ca bệnh lớn nhất là tập hợp 62 ca của Keltner và cộng sự (2001)2). Bệnh gặp nhiều ở nam giới, chủ yếu liên quan đến u hắc tố da di căn, nhưng cũng có báo cáo về các ca kèm theo u hắc tố màng bồ đào hoặc u hắc tố trong mũi4).
Sự xuất hiện các triệu chứng của MAR có thể là dấu hiệu của di căn hoặc tái phát u hắc tố2)3). Thời gian sống trung bình khoảng 5,9 năm sau chẩn đoán, nhưng có những trường hợp sống kéo dài hàng thập kỷ. Trong u hắc tố giai đoạn tiến triển, sự hiện diện của kháng thể được báo cáo là tương quan với tiên lượng tốt hơn, cho thấy tự kháng thể có thể có chức năng bảo vệ trong việc loại bỏ tế bào u hắc tố.
Các triệu chứng thị giác của MAR có thể là dấu hiệu sớm của di căn hoặc tái phát u hắc tố2)3). Nếu xuất hiện triệu chứng thị giác mới ở bệnh nhân có tiền sử u hắc tố, nên tiến hành khám mắt và đánh giá ung thư toàn thân.
Khởi phát của MAR thường cấp tính, với suy giảm thị lực tiến triển và không đau.
Các triệu chứng thường ở cả hai mắt, nhưng hiếm khi có báo cáo chỉ ở một mắt1).
Hình ảnh đáy mắt trong MAR thường bình thường ở giai đoạn đầu. Khi tiến triển, các dấu hiệu sau xuất hiện.
Giai đoạn đầu
Hình ảnh đáy mắt: Thường bình thường. Không có bất thường rõ ràng ở thần kinh thị giác, mạch máu võng mạc hoặc biểu mô sắc tố võng mạc.
Kết quả OCT: Thường trong giới hạn bình thường ở giai đoạn sớm 2)3). Có thể phát hiện bất thường chậm hơn khoảng 6 tháng so với điện võng mạc.
Giai đoạn tiến triển
Đĩa thị nhạt màu: Xuất hiện khi thoái hóa võng mạc tiến triển.
Hẹp mạch máu võng mạc: Phản ánh quá trình thoái hóa võng mạc liên tục.
Thay đổi biểu mô sắc tố võng mạc (RPE): Biểu hiện mất biểu mô sắc tố võng mạc và thay đổi dạng hạt. Teo hắc mạc-võng mạc cũng có thể xảy ra 5).
Kết quả OCT: Mỏng lớp hạt nhân trong (INL) và lớp đám rối trong (IPL) 2), thay đổi dạng nang trong INL 4), và mất vùng xen kẽ 4).
Nguyên nhân của MAR là u hắc tố ác tính. Kháng nguyên võng mạc được biểu hiện lạc chỗ trên tế bào khối u, và hệ thống miễn dịch nhận ra chúng, dẫn đến sản xuất kháng thể kháng võng mạc. Các tự kháng thể được tạo ra làm tổn thương tế bào lưỡng cực võng mạc, gây rối loạn chức năng võng mạc.
Các yếu tố nguy cơ chính như sau:
Chẩn đoán lâm sàng MAR dựa trên bộ ba sau:
Điện võng mạc là xét nghiệm thiết yếu để chẩn đoán MAR. Đặc trưng bởi giảm biên độ sóng b rõ rệt trong khi sóng a được bảo tồn, tạo ra điện võng mạc âm tính (negative ERG). Dấu hiệu này tương tự như quáng gà bẩm sinh ổn định (CSNB) nhưng khác ở chỗ khởi phát mắc phải.
Điện võng mạc có thể phát hiện bất thường sớm hơn OCT2). Trong một trường hợp, điện võng mạc đã cho thấy bất thường rõ rệt ngay khi khởi phát, trong khi OCT phát hiện bất thường chậm hơn khoảng 6 tháng2).
Dưới đây là so sánh kết quả điện võng mạc giữa MAR và các bệnh võng mạc cận ung thư khác.
| Bệnh | Sóng a | Sóng b |
|---|---|---|
| MAR | Gần như bình thường | Giảm rõ rệt |
| CAR | giảm | giảm |
Phát hiện tự kháng thể huyết thanh chống lại tế bào lưỡng cực võng mạc bằng phương pháp Western blot hoặc nhuộm hóa mô miễn dịch. Hữu ích cho chẩn đoán xác định, nhưng vì hiệu giá kháng thể thay đổi theo hoạt động bệnh, cần đo ít nhất ba lần. Không thể loại trừ MAR ngay cả khi không phát hiện kháng thể 3).
Các kháng nguyên đích chính bao gồm:
Điện võng mạc có thể phát hiện bất thường sớm hơn OCT2). Điện võng mạc ghi nhận rối loạn chức năng tế bào lưỡng cực ngay từ khi khởi phát, trong khi thay đổi cấu trúc trên OCT xuất hiện muộn hơn khoảng 6 tháng. Nếu bệnh nhân u ác tính có triệu chứng thị giác, nên ưu tiên thực hiện điện võng mạc.
Chưa có phương pháp điều trị dứt điểm cho MAR. Điều trị bao gồm hai trụ cột: kiểm soát khối u nguyên phát và điều hòa miễn dịch cho bệnh võng mạc.
Điều trị khối u nguyên phát là ưu tiên hàng đầu. Giảm khối lượng u có thể làm giảm kích thích kháng nguyên và ức chế sản xuất tự kháng thể 3). Phẫu thuật cắt bỏ di căn, hóa trị và xạ trị được xem xét.
Có báo cáo cho thấy việc sử dụng pembrolizumab (kháng PD-1) giúp bình thường hóa điện võng mạc và thuyên giảm hoàn toàn các triệu chứng thị giác 3).
Khaddour và cộng sự (2021) báo cáo rằng đã dùng pembrolizumab mà không có thuốc ức chế miễn dịch cho một bệnh nhân MAR có tự kháng thể âm tính, sau 2 chu kỳ (6 tuần) các triệu chứng thị giác cải thiện và sóng b của điện võng mạc trở lại bình thường3). U hắc tố di căn cũng đạt được thuyên giảm chuyển hóa hoàn toàn, không tái phát sau 30 tháng kết thúc điều trị.
Tshuva-Bitton và cộng sự (2025) đã báo cáo theo dõi chi tiết trong 7 năm, cho thấy biên độ sóng b của điện võng mạc thích ứng tối cải thiện hơn 60% sau khi bắt đầu pembrolizumab, và OCT cho thấy tăng độ dày hoàng điểm và cải thiện thị trường2).
Điều trị khối u
Kiểm soát khối u nguyên phát: Giảm gánh nặng khối u để giảm kích thích kháng nguyên. Bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.
Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: Thuốc ức chế PD-1 như pembrolizumab. Có báo cáo về hiệu quả trong kiểm soát khối u và cải thiện MAR2)3).
Liệu pháp điều hòa miễn dịch
Truyền tĩnh mạch globulin miễn dịch (IVIG): Cải thiện thị trường được báo cáo thông qua điều hòa miễn dịch. Bằng chứng về hiệu quả còn hạn chế.
Thuốc ức chế miễn dịch: như azathioprine, cyclosporine. Khi kết hợp với các phương pháp điều trị khác, đôi khi có thể cải thiện thị trường và điện võng mạc2).
Liệu pháp trao đổi huyết tương: nhằm loại bỏ kháng thể, nhưng chỉ có một số ít trường hợp cho thấy lợi ích.
Việc sử dụng steroid toàn thân cho MAR thường bị chống chỉ định. Steroid có thể ức chế miễn dịch chống ung thư và làm giảm tác dụng chống khối u của ICI3). Xem phần “Phương pháp điều trị tiêu chuẩn” để biết chi tiết.
Cơ chế bệnh sinh của MAR dựa trên phản ứng tự miễn dịch chống lại các kháng nguyên võng mạc được biểu hiện lạc chỗ trong u hắc tố ác tính. Do tế bào khối u và tế bào võng mạc có chung kháng nguyên, các kháng thể chống khối u phản ứng chéo với võng mạc, gây rối loạn chức năng võng mạc.
Mục tiêu chính trong MAR là TRPM1 (thành viên 1 của phân họ M kênh cation tiềm năng thụ thể thoáng qua)1)4). TRPM1 là một kênh ion liên hợp với mGluR6 và đóng vai trò quan trọng trong con đường truyền tín hiệu của tế bào lưỡng cực loại ON ở võng mạc4). TRPM1, được xác định là protein đặc hiệu của tế bào hắc tố, được cho là tạo ra kháng nguyên mới thông qua quá trình nối mRNA bất thường trong tế bào u hắc tố ác tính, kích hoạt đáp ứng miễn dịch1).
TRPM1 và TRPM3 có trình tự tương tự nhau, và huyết thanh của bệnh nhân MAR có thể có phản ứng chéo với cả hai 4). Phản ứng chéo này được cho là gây ra ảnh hưởng lan rộng đến võng mạc, có thể liên quan đến tổn thương tế bào cảm thụ ánh sáng ngoài tế bào lưỡng cực 4).
Kháng thể kháng TRPM1 ức chế dẫn truyền synap của tế bào lưỡng cực loại ON, do đó tín hiệu của hệ thống tế bào que bị chặn ở cấp độ tế bào lưỡng cực. Do rối loạn chọn lọc này, trên điện võng mạc, sóng a (xuất phát từ tế bào cảm thụ ánh sáng) được duy trì, trong khi sóng b (xuất phát từ tế bào lưỡng cực) giảm rõ rệt.
Cohen và cộng sự (2024) đã tiến hành phân tích chi tiết SD-OCT trên một trường hợp MAR một bên và phát hiện cấu trúc 5 lớp bình thường của lớp đám rối trong (IPL) đã bị mất, cùng với sự biến mất của lớp dưới IPL tương ứng với tế bào lưỡng cực loại ON1). Sự thay đổi cấu trúc này gần như giống hệt với bệnh quáng gà bẩm sinh ổn định (cCSNB) do đột biến TRPM1, cho thấy các cơ chế bệnh khác nhau hội tụ về một đích xuôi dòng chung (TRPM1).
Đáp ứng miễn dịch của MAR được chia thành 2 loại dựa trên vị trí của kháng nguyên đích 3).
Tính không đồng nhất miễn dịch này giải thích sự khác biệt trong kết quả MAR sau khi dùng ICI 3).
TRPM1 là một kênh ion tham gia vào quá trình truyền tín hiệu của tế bào lưỡng cực loại ON ở võng mạc. Trong MAR, tự kháng thể kháng TRPM1 được sản xuất, làm suy giảm chức năng tế bào lưỡng cực 1)4). Phát hiện kháng thể kháng TRPM1 hữu ích cho chẩn đoán xác định MAR.
Tshuva-Bitton và cộng sự (2025) đã theo dõi MAR kèm u hắc tố da ở một nam giới 46 tuổi bằng đa phương thức trong 7 năm 2). Sau khi bắt đầu pembrolizumab, biên độ sóng b thích ứng tối cải thiện hơn 60%, với tăng độ dày OCT hoàng điểm và cải thiện giá trị MD thị trường. Mỏng lớp nhân trong và lớp đám rối trong là nguyên nhân chính của thay đổi độ dày võng mạc, trong khi không có thay đổi đáng kể ở võng mạc ngoài.
Cohen và cộng sự (2024) báo cáo một trường hợp MAR một bên xảy ra sau khi tiêm nivolumab ở bệnh nhân ung thư hắc tố đang thuyên giảm 1). Ngừng nivolumab cải thiện triệu chứng và kết quả điện võng mạc, đồng thời phục hồi độ nhạy võng mạc được xác nhận bằng vi đo thị trường. Phân tích cấu trúc ở mức dưới lớp của IPL cho thấy tổn thương chọn lọc đường dẫn tế bào lưỡng cực loại ON.
Khaddour và cộng sự (2021) báo cáo trường hợp đầu tiên bệnh nhân MAR không phát hiện tự kháng thể, được điều trị chỉ bằng pembrolizumab, dẫn đến bình thường hóa hoàn toàn điện võng mạc và biến mất triệu chứng 3). Phát hiện này cho thấy liệu pháp ICI có thể an toàn và hiệu quả trong tình trạng bệnh lý qua trung gian tế bào B.
Phân đoạn phân lớp OCT cho phép đánh giá định lượng tổn thương tế bào lưỡng cực trong MAR dưới dạng thay đổi độ dày INL và IPL 2). Phân tích phân lớp đã được chứng minh là hữu ích hơn trong việc hiểu bệnh lý so với độ dày hoàng điểm tổng thể.
