La retinopatia associata al melanoma (melanoma-associated retinopathy; MAR) è una sindrome paraneoplastica che si manifesta in pazienti con melanoma maligno. Gli antigeni del sistema nervoso espressi ectopicamente nel tumore maligno vengono riconosciuti dal sistema immunitario e la produzione di anticorpi specifici danneggia la retina attraverso un meccanismo autoimmune.
È considerata un tipo di retinopatia associata al cancro (CAR) in senso lato. Mentre nella CAR sono principalmente danneggiati i fotorecettori a bastoncello, nella MAR le cellule bipolari retiniche sono il bersaglio principale. Il cancro più comune alla base della CAR è il carcinoma polmonare a piccole cellule, mentre la MAR è causata esclusivamente dal melanoma maligno.
In precedenza riportata solo in Occidente, la sua esistenza è diventata nota anche in Giappone negli ultimi anni. La più grande serie di casi, comprendente 62 pazienti, è stata riportata da Keltner et al. (2001)2). Si verifica più spesso negli uomini, principalmente associata a melanoma cutaneo metastatico, ma sono stati riportati anche casi associati a melanoma uveale o nasale4).
La comparsa dei sintomi della MAR può essere un segno di metastasi o recidiva del melanoma2)3). La sopravvivenza mediana è di circa 5,9 anni dopo la diagnosi, ma esistono casi di sopravvivenza a lungo termine di diversi decenni. Nel melanoma avanzato, è stato riportato che la presenza di anticorpi è correlata a una prognosi favorevole, suggerendo che gli autoanticorpi potrebbero svolgere una funzione protettiva nell’eliminazione delle cellule del melanoma.
I sintomi visivi della MAR possono essere un segno precoce di metastasi o recidiva del melanoma2)3). Se un paziente con una storia di melanoma presenta nuovi sintomi visivi, si raccomanda un esame oftalmologico insieme a una valutazione oncologica sistemica.
L’esordio della MAR è solitamente acuto, con deficit visivo progressivo e indolore.
I sintomi sono solitamente bilaterali, ma esistono rari rapporti di casi unilaterali1).
Il fundus oculi nella MAR è spesso normale nelle fasi iniziali. Con la progressione compaiono i seguenti reperti.
Fase iniziale
Fundus oculi: spesso normale. Nessuna anomalia evidente del nervo ottico, dei vasi retinici o dell’epitelio pigmentato retinico.
Risultati OCT: Spesso entro i limiti normali all’esordio della malattia2)3). Le anomalie possono essere rilevate circa 6 mesi dopo rispetto all’elettroretinogramma.
Stadio avanzato
Pallore della papilla ottica: Compare con la progressione della degenerazione retinica.
Restringimento dei vasi retinici: Riflette un processo di degenerazione retinica in corso.
Alterazioni dell’EPR: Scomparsa e alterazioni granulari dell’epitelio pigmentato retinico. Può anche causare atrofia corioretinica5).
Risultati OCT: Assottigliamento dello strato nucleare interno (INL) e dello strato plessiforme interno (IPL)2), alterazioni cistiche nell’INL4) e scomparsa della zona di interdigitazione4).
La causa del MAR è il melanoma maligno. Le cellule tumorali esprimono ectopicamente antigeni retinici, che vengono riconosciuti dal sistema immunitario, portando alla produzione di anticorpi anti-retina. Questi autoanticorpi danneggiano le cellule bipolari della retina, causando una disfunzione retinica.
I principali fattori di rischio sono i seguenti:
La diagnosi clinica di MAR si basa sulla seguente triade:
L’elettroretinogramma è un esame indispensabile per la diagnosi di MAR. È caratterizzato da una marcata riduzione dell’ampiezza dell’onda b con conservazione dell’onda a, presentando un elettroretinogramma negativo. Questo reperto è simile alla cecità notturna stazionaria congenita (CSNB), ma differisce per l’insorgenza acquisita.
L’ERG può rilevare anomalie più precocemente dell’OCT 2). In un caso, l’ERG mostrava già anomalie marcate all’esordio, mentre le anomalie all’OCT sono state rilevate circa 6 mesi dopo 2).
I reperti ERG nel MAR e in altre retinopatie paraneoplastiche sono confrontati di seguito.
| Malattia | Onda a | Onda b |
|---|---|---|
| MAR | Quasi normale | Marcatamente ridotta |
| CAR | Ridotto | Ridotto |
Gli autoanticorpi sierici contro le cellule bipolari retiniche vengono rilevati mediante Western blotting o immunoistochimica. Utile per la diagnosi definitiva, ma il titolo anticorpale varia con l’attività della malattia, quindi sono necessarie almeno tre misurazioni. L’assenza di anticorpi non esclude la MAR3).
I principali antigeni bersaglio includono:
L’elettroretinogramma può rilevare anomalie prima dell’OCT2). L’elettroretinogramma coglie la disfunzione delle cellule bipolari dall’esordio, mentre i cambiamenti strutturali all’OCT compaiono circa 6 mesi dopo. Nei pazienti con melanoma che presentano sintomi visivi, l’elettroretinogramma dovrebbe essere eseguito in via prioritaria.
Non esiste un trattamento definitivo per la MAR. La terapia si basa su due pilastri: il controllo del tumore primario e l’immunomodulazione della retinopatia.
Il trattamento del tumore primario è prioritario. La riduzione della massa tumorale può diminuire la stimolazione antigenica e potenzialmente sopprimere la produzione di autoanticorpi3). Si prendono in considerazione la resezione delle metastasi, la chemioterapia e la radioterapia.
La somministrazione di pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1) ha portato alla normalizzazione dell’elettroretinogramma e alla remissione completa dei sintomi visivi, secondo un report3).
Khaddour et al. (2021) hanno riportato che la somministrazione di pembrolizumab senza immunosoppressori a un paziente con MAR con autoanticorpi negativi ha migliorato i sintomi visivi e normalizzato l’onda b dell’elettroretinogramma dopo 2 cicli (6 settimane)3). Anche il melanoma metastatico ha raggiunto una remissione metabolica completa, senza recidiva a 30 mesi dalla fine del trattamento.
Tshuva-Bitton et al. (2025) hanno riportato un follow-up dettagliato di 7 anni, mostrando un miglioramento superiore al 60% dell’ampiezza dell’onda b dell’elettroretinogramma di adattamento al buio dopo l’inizio di pembrolizumab, nonché un aumento dello spessore maculare all’OCT e un miglioramento del campo visivo2).
Trattamento del tumore
Controllo del tumore primario: Ridurre la stimolazione antigenica diminuendo la massa tumorale. Include chirurgia, chemioterapia e radioterapia.
Inibitori dei checkpoint immunitari : inibitori di PD-1 come il pembrolizumab. Esistono segnalazioni di efficacia sia per il controllo del tumore che per il miglioramento della MAR2)3).
Terapia immunomodulante
Immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) : è stato riportato un miglioramento del campo visivo attraverso la modulazione immunitaria. Le prove di efficacia sono limitate.
Farmaci immunosoppressori: azatioprina, ciclosporina, ecc. In combinazione con altri trattamenti, possono migliorare il campo visivo e l’elettroretinogramma in alcuni casi2).
Plasmaferesi: mira alla rimozione degli anticorpi, ma il beneficio è stato dimostrato solo in pochi casi.
La somministrazione sistemica di steroidi per la MAR è generalmente controindicata. Gli steroidi possono sopprimere l’immunità antitumorale e ridurre l’effetto antitumorale degli ICI 3). Per i dettagli, vedere la sezione «Trattamento standard».
La patologia della MAR si basa su una reazione autoimmune contro antigeni retinici espressi ectopicamente nel melanoma maligno. Le cellule tumorali e le cellule retiniche condividono antigeni comuni, e gli anticorpi antitumorali reagiscono in modo crociato con la retina, compromettendo la funzione retinica.
Il bersaglio principale nella MAR è TRPM1 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 1) 1)4). TRPM1 è un canale ionico accoppiato a mGluR6, che svolge un ruolo cruciale nella via di trasduzione del segnale delle cellule bipolari ON della retina 4). Identificato come proteina specifica dei melanociti, si ritiene che lo splicing anomalo dell’mRNA di TRPM1 nelle cellule di melanoma maligno generi un neoantigene, innescando una risposta immunitaria 1).
TRPM1 e TRPM3 hanno sequenze simili e il siero dei pazienti con MAR può mostrare reattività crociata con entrambi 4). Questa reattività crociata potrebbe causare effetti estesi sulla retina, ed è stato suggerito che possa essere coinvolta non solo nel danno alle cellule bipolari ma anche in quello ai fotorecettori 4).
L’anticorpo anti-TRPM1 inibisce la trasmissione sinaptica delle cellule bipolari di tipo ON, bloccando il segnale del sistema dei bastoncelli a livello delle cellule bipolari. Questo danno selettivo fa sì che all’elettroretinogramma l’onda a (derivante dai fotorecettori) sia preservata, mentre l’onda b (derivante dalle cellule bipolari) sia marcatamente ridotta.
Cohen et al. (2024) hanno eseguito un’analisi dettagliata con SD-OCT in un caso di MAR unilaterale e hanno osservato la perdita della normale struttura a 5 strati dello strato plessiforme interno (IPL), con scomparsa della sublamina dell’IPL corrispondente alle cellule bipolari di tipo ON1). Questo cambiamento strutturale è quasi identico a quello della cecità notturna stazionaria congenita (cCSNB) dovuta a mutazione di TRPM1, dimostrando che diversi meccanismi patologici convergono su un comune bersaglio a valle (TRPM1).
La risposta immunitaria nella MAR è suddivisa in due tipi in base alla localizzazione dell’antigene bersaglio3).
Questa eterogeneità immunologica spiega la variabilità degli esiti della MAR dopo somministrazione di ICI3).
TRPM1 è un canale ionico coinvolto nella trasduzione del segnale nelle cellule bipolari ON della retina. Nella MAR vengono prodotti autoanticorpi contro TRPM1, che compromettono la funzione delle cellule bipolari1)4). Il rilevamento degli anticorpi anti-TRPM1 è utile per la diagnosi definitiva di MAR.
Tshuva-Bitton et al. (2025) hanno seguito per 7 anni con modalità multipla la MAR associata a melanoma cutaneo in un uomo di 46 anni 2). Dopo l’inizio di pembrolizumab, l’ampiezza dell’onda b dell’adattamento al buio è migliorata di oltre il 60%, con un aumento dello spessore maculare all’OCT e un miglioramento del valore MD del campo visivo. L’assottigliamento dello strato nucleare interno e dello strato plessiforme interno è stato il principale fattore dei cambiamenti dello spessore retinico, senza alterazioni significative nella retina esterna.
Cohen et al. (2024) hanno riportato un caso di MAR unilaterale dopo somministrazione di nivolumab in un paziente con melanoma in remissione 1). La sospensione di nivolumab ha migliorato i sintomi e i risultati dell’elettroretinografia, e la microperimetria ha confermato il recupero della sensibilità retinica. L’analisi strutturale a livello della sublaminazione dell’IPL ha mostrato un danno selettivo della via delle cellule bipolari di tipo ON.
Khaddour et al. (2021) hanno riportato il primo caso di normalizzazione completa dell’elettroretinografia e scomparsa dei sintomi in un paziente con MAR senza autoanticorpi rilevabili, trattato solo con pembrolizumab 3). Questo dato suggerisce che la terapia con ICI potrebbe essere sicura ed efficace nella patologia mediata da cellule B.
La segmentazione stratificata dell’OCT potrebbe consentire una valutazione quantitativa del danno alle cellule bipolari nella MAR come cambiamenti nello spessore di INL e IPL 2). È stato dimostrato che l’analisi stratificata è più utile dello spessore maculare totale per comprendere la patologia.
