La retinopatia autoimmune (AIR) è un raro gruppo di malattie in cui gli autoanticorpi prendono di mira gli antigeni retinici, causando degenerazione dei fotorecettori 1). La retinopatia autoimmune è classificata in due tipi principali.
Retinopatia autoimmune paraneoplastica
Retinopatia associata a cancro: associata a tumori maligni come il carcinoma polmonare a piccole cellule. Causata da una reazione crociata tra antigeni tumorali e retinici.
Retinopatia associata a melanoma maligno: associata al melanoma maligno. Caratterizzata da un’onda b negativa all’elettroretinogramma.
Retinopatia autoimmune non paraneoplastica
Retinopatia autoimmune non paraneoplastica: insorge senza tumore maligno. Si ritiene che alla base vi sia un’anomalia autoimmune sistemica.
Ipotiroidismo: è la malattia sistemica più frequentemente associata alla retinopatia autoimmune non paraneoplastica.
La prevalenza della retinopatia autoimmune non paraneoplastica è sconosciuta. Colpisce prevalentemente le donne (63-66%), l’età media alla diagnosi è di 65 anni1), ma sono stati riportati casi anche in giovani donne di 30 anni1). Il primo caso di retinopatia autoimmune non paraneoplastica è stato descritto nel 1997, sottolineando la somiglianza clinica con la retinopatia associata al cancro.
Spesso si associano malattie autoimmuni (ipotiroidismo, artrite reumatoide, sclerosi multipla, tiroidite di Hashimoto, ecc.). La distinzione dalla forma paraneoplastica è estremamente importante; in caso di sospetto di retinopatia autoimmune, lo screening per tumori maligni è obbligatorio.
La differenza principale è la presenza o l’assenza di un tumore maligno come malattia di base. La retinopatia associata al cancro accompagna tumori come il carcinoma polmonare a piccole cellule, e l’anticorpo anti-recoverina è un autoanticorpo tipico. Nella retinopatia autoimmune non paraneoplastica non si riscontra alcun tumore maligno, ma poiché i sintomi clinici sono simili, è necessario uno screening tumorale adeguato all’età e al sesso. Per i dettagli, vedere la sezione «Cause e fattori di rischio».
I sintomi della retinopatia autoimmune non paraneoplastica sono bilaterali e progressivi, ma spesso asimmetrici.
I sintomi possono migliorare temporaneamente spontaneamente, ritardando la diagnosi.
Inizialmente il fondo oculare appare spesso normale, il che è il principale fattore che rende difficile la diagnosi.
Nel caso di Nair et al. (2024), una donna di 30 anni presentava un’acuità visiva corretta di 3/60 all’occhio destro e 2/60 al sinistro, riflesso pupillare lento, lieve pallore papillare e restringimento vascolare al fondo oculare, e alla FFA multiple perdite puntiformi e colorazione perivascolare1).
Nella retinopatia autoimmune non paraneoplastica, l’esame del fondo oculare spesso non mostra anomalie evidenti nelle fasi iniziali. Per questo motivo, può essere erroneamente diagnosticata come neurite ottica. L’elettroretinografia e la tomografia a coerenza ottica sono strumenti utili per rilevare anomalie, e in caso di progressiva riduzione della vista di causa sconosciuta, questi esami dovrebbero essere attivamente eseguiti.
Nello sviluppo della retinopatia autoimmune non paraneoplastica è coinvolta la produzione di autoanticorpi antiretinici dovuta a una rottura della tolleranza immunitaria 1). Mentre la retinopatia autoimmune paraneoplastica è scatenata da una reazione crociata tra antigeni tumorali e antigeni retinici, si ritiene che la retinopatia autoimmune non paraneoplastica abbia come base un’anomalia autoimmune sistemica.
La retinopatia autoimmune non paraneoplastica è una diagnosi di esclusione. Non esiste un metodo diagnostico specifico; la diagnosi si basa su una combinazione di reperti clinici, esami elettrofisiologici, imaging e test sierologici 2).
L’elettroretinogramma è l’esame chiave per la diagnosi.
Nel caso di Grewal et al. (2021), l’elettroretinogramma a campo pieno di una donna di 29 anni ha mostrato una marcata riduzione della risposta e un’onda negativa predominante nell’occhio sinistro 3).
| Metodo di esame | Principali reperti |
|---|---|
| Tomografia a coerenza ottica | Assottigliamento dello strato granulare esterno e della zona ellissoidale, edema maculare cistoide |
| Autofluorescenza del fondo oculare | Alterazioni a chiazze iperfluorescenti e ipofluorescenti |
| Angiografia con fluoresceina | Perdite puntiformi, colorazione perivascolare |
Gli anticorpi antiretinici rilevati mediante Western blot, immunoistochimica, ELISA e saggio multiplex includono:
Nel caso di Grewal et al., nel siero sono stati rilevati anticorpi anti-anidrasi carbonica II e anti-enolasi, e l’immunoistochimica ha colorato lo strato dei fotorecettori3).
Tuttavia, la sola presenza di anticorpi antiretinici non porta a una diagnosi definitiva 1). Poiché gli ARA vengono rilevati anche in altre malattie retiniche come la degenerazione maculare legata all’età e la retinite pigmentosa, è indispensabile una valutazione complessiva dei reperti clinici.
In caso di sospetto di AIR, si esegue uno screening per tumori maligni adattato all’età e al sesso, comprendente mammografia, TC torace-addome-pelvi, RM encefalo e colonscopia, per escludere una causa paraneoplastica 1)3). Anche la PET è utile; nel caso di Nair et al., la PET e altri esami del sangue hanno escluso una malattia tumorale 1).
Le diagnosi differenziali della npAIR sono molteplici.
Bonilla-Escobar et al. (2025) hanno inizialmente diagnosticato una npAIR in una donna di 49 anni con malattia autoimmune sistemica, ma un test genetico ha identificato una variante patogena del gene PRPH2, portando alla diagnosi finale di degenerazione retinica ereditaria 2). La stessa mutazione è stata confermata nel padre, coerente con un pattern di ereditarietà autosomica dominante.
Attualmente il test genetico non è raccomandato per tutti i casi, ma è auspicabile nei pazienti con malattie autoimmuni in cui si sospetta una degenerazione retinica ereditaria o in caso di scarsa risposta al trattamento. La distinzione tra IRD e npAIR influenza notevolmente la strategia terapeutica, pertanto dovrebbe essere attivamente considerata 2).
Il trattamento della npAIR si basa principalmente sulla terapia immunosoppressiva, ma non esiste un protocollo standardizzato 1)3). L’obiettivo del trattamento è sopprimere la reazione autoimmune e prevenire l’ulteriore progressione del danno retinico.
In fase acuta, i corticosteroidi orali ad alte dosi sono utilizzati come prima scelta.
Per evitare gli effetti collaterali dell’uso prolungato di steroidi, vengono utilizzati i seguenti farmaci immunosoppressori.
Considerati in caso di resistenza a steroidi e immunosoppressori convenzionali.
L’edema maculare cistoide nella npAIR è frequentemente osservato ed è un indicatore di una forma più grave e a progressione rapida 3). È associato a una riduzione dell’ampiezza dell’elettroretinogramma e a una progressione più rapida della scomparsa della zona ellissoidale. Per l’edema maculare cistoide vengono eseguiti i seguenti trattamenti.
La patologia della npAIR si basa sulla rottura della tolleranza immunitaria. Vengono prodotti autoanticorpi contro gli antigeni retinici, causando degenerazione dei fotorecettori e danno all’epitelio pigmentato retinico (RPE) 1).
I principali anticorpi antiretinici e antigeni bersaglio associati alla npAIR sono i seguenti:
Questi autoanticorpi distruggono i fotorecettori, le cellule gangliari e le cellule bipolari mediante apoptosi attraverso l’attivazione delle caspasi e l’afflusso di calcio intracellulare.
Nell’AIR paraneoplastica, l’antigene retinico espresso ectopicamente nel tumore viene riconosciuto dal sistema immunitario, causando una reazione crociata1). Nell’npAIR si ipotizzano i seguenti meccanismi.
Negli ultimi anni, studi su modelli animali e ricerche cliniche hanno dimostrato che l’iperattivazione dell’immunità innata promuove la neuroinfiammazione nelle degenerazioni retiniche ereditarie (IRD) 2). Nella retinite pigmentosa sono stati riportati edema maculare cistoide, perdite vascolari retiniche e aumento delle citochine infiammatorie nel vitreo, ma non è ancora chiaro se l’infiammazione sia il fattore scatenante della degenerazione retinica o una risposta secondaria alla morte dei fotorecettori 2). Questa osservazione complica ulteriormente la distinzione tra npAIR e IRD.
L’interleuchina-6 (IL-6) è una citochina multifunzionale che svolge un ruolo centrale nell’uveite posteriore 3). Le concentrazioni di IL-6 sono elevate nell’umor vitreo e nell’umor acqueo dei pazienti con uveite. L’IL-6 è essenziale per la differenziazione delle cellule Th17, che sono coinvolte nella patogenesi di diverse malattie autoimmuni. Si ritiene che la segnalazione dell’IL-6 contribuisca anche all’edema maculare cistoide e alla perdita perivascolare nella npAIR 3).
L’inibizione della segnalazione dell’IL-6 sta attirando l’attenzione come nuova strategia terapeutica per l’edema maculare cistoide refrattario associato a npAIR.
Grewal et al. (2021) hanno somministrato sarilumab (anticorpo anti-recettore dell’IL-6) 200 mg per via sottocutanea ogni due settimane a una donna di 29 anni con edema maculare cistoide associato a npAIR resistente ad azatioprina (225 mg/die) e adalimumab 3). Dopo due dosi, l’edema maculare cistoide è migliorato notevolmente e dopo quattro dosi (6 settimane) l’edema maculare cistoide dell’occhio destro è regredito completamente. L’acuità visiva è migliorata da 20/70 a 20/32 nell’occhio destro e a 6 mesi è stato osservato un lieve miglioramento delle ampiezze dell’elettroretinogramma. Non sono stati osservati effetti collaterali sistemici.
Lo studio SATURN (fase 2) ha mostrato che la somministrazione sottocutanea di sarilumab 200 mg ogni due settimane per 16 settimane migliorava l’opacità vitreale, l’edema maculare cistoide e l’acuità visiva nelle uveiti posteriori non infettive 3).
Anche per tocilizumab (un altro inibitore dell’IL-6) esistono segnalazioni di casi che mostrano efficacia nell’edema maculare cistoide associato a npAIR 3).
Il caso di Bonilla-Escobar et al. (2025) descrive un paziente con diagnosi di npAIR in cui un test con pannello genetico (250 geni) ha identificato una mutazione del gene PRPH2, portando a una revisione della diagnosi in distrofia retinica ereditaria 2). Le mutazioni di PRPH2 possono presentare fenotipi clinici vari, inclusi segni infiammatori come perdita vascolare retinica ed edema maculare cistoide, rendendo difficile la differenziazione dalla npAIR.
I test genetici possono portare a cambiamenti fondamentali nella strategia terapeutica e pertanto dovrebbero essere attivamente considerati, specialmente nei casi atipici o resistenti al trattamento 2).
