非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变

一目了然的要点

1. 非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变

自身免疫性视网膜病变（AIR）是一种罕见的疾病群，其中自身抗体靶向视网膜抗原并导致感光细胞变性¹⁾。自身免疫性视网膜病变大致分为两型。

肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变

癌症相关性视网膜病变：伴随恶性肿瘤如小细胞肺癌。由肿瘤抗原与视网膜抗原的交叉反应引起。

黑色素瘤相关性视网膜病变：伴随恶性黑色素瘤。特征为视网膜电图显示负性b波。

非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变

非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变：不伴有恶性肿瘤而发病。认为其背景是全身性自身免疫异常。

甲状腺功能减退症：是非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变中最常合并的全身性疾病。

非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变的患病率未知。好发于女性（63~66%），平均诊断年龄为65岁¹⁾，但也有30岁年轻女性发病的报道¹⁾。1997年报道了首例非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变，并指出其与癌相关性视网膜病变的临床相似性。

常合并自身免疫性疾病（如甲状腺功能减退症、类风湿关节炎、多发性硬化症、桥本病等）。与肿瘤相关性视网膜病变的鉴别极为重要，怀疑自身免疫性视网膜病变时必须进行恶性肿瘤筛查。

Q 非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变与癌相关性视网膜病变有何不同？

最大的区别在于是否存在作为基础疾病的恶性肿瘤。癌症相关性视网膜病变伴随肺小细胞癌等，抗恢复蛋白抗体是代表性的自身抗体。非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变不伴有恶性肿瘤，但由于临床症状相似，需要根据年龄和性别进行肿瘤筛查。详情请参阅“原因和风险因素”一节。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变的症状为双眼性且进行性，但常左右不对称。

进行性视力下降：双眼性、无痛性，呈亚急性至慢性病程¹⁾。
夜盲（nyctalopia）：反映视杆细胞功能障碍，主诉在暗处视物困难。
光视症：自觉闪光或闪烁。提示感光细胞异常活动。
色觉异常：当锥体细胞受损时，颜色辨别变得困难¹⁾。
视野缺损：已报告有暗点、周边视野狭窄、盲点扩大等。

症状可能自然暂时改善，这成为诊断延迟的原因之一。

临床所见（医生检查确认的所见）

早期眼底常看起来正常，这是诊断困难的最大因素。

眼底所见：早期无异常。进展期可见视网膜血管变细、视盘苍白、视网膜色素改变¹⁾。通常无骨细胞样色素沉着。
光学相干断层扫描所见：可见外核层和椭圆体带变薄或消失²⁾。黄斑厚度减少为特征，但部分病例可伴有囊样黄斑水肿³⁾。
荧光素眼底血管造影（FFA）：可见点状渗漏、血管周围染色、视盘染色¹⁾。
眼底自发荧光：表现为黄斑周围高荧光、视盘周围低荧光及斑片状自发荧光异常²⁾。
视野检查：显示多种模式，如暗点（约61%可检出）、周边视野缩小、生理盲点扩大等。

Nair等人（2024）的病例中，一名30岁女性矫正视力右眼3/60、左眼2/60显著下降，对光反射迟钝，眼底可见轻度视盘苍白和血管变细，FFA显示多发性点状渗漏和血管周围染色¹⁾。

Q 眼底看起来正常，视力也会下降吗？

非副肿瘤性自身免疫性视网膜病变在早期眼底检查中常无明显异常。因此，有时会被误诊为视神经炎。视网膜电图和光学相干断层扫描是检测异常的有用手段，对于原因不明的进行性视力下降，应积极进行这些检查。

3. 病因与风险因素

非副肿瘤性自身免疫性视网膜病变的发生与免疫耐受破坏导致抗视网膜自身抗体的产生有关¹⁾。副肿瘤性自身免疫性视网膜病变是由肿瘤抗原与视网膜抗原的交叉反应触发，而非副肿瘤性自身免疫性视网膜病变则被认为以全身性自身免疫异常为背景。

风险因素与相关疾病

合并自身免疫性疾病：最常见的是甲状腺功能减退症，也有报道称与类风湿关节炎、桥本病、多发性硬化症、重症肌无力、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎等相关。
女性：占患者的63%～66%¹⁾。
年龄：好发于50～60岁，但也有年轻发病者¹⁾。
感染：细菌或病毒感染可能诱发与视网膜蛋白的交叉反应。
免疫检查点抑制剂：有报道称免疫检查点抑制剂治疗后诱导自身抗体产生，导致自身免疫性视网膜病变。

4. 诊断和检查方法

非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变是一种排除性诊断。没有特定的确诊方法，需综合临床发现、电生理检查、影像学检查和血清学检查进行判断²⁾。

电生理检查

视网膜电图是诊断的关键检查。

观察到锥体系统或杆体系统之一或两者的反应降低。
典型情况下，随着疾病进展，杆体功能障碍会加重。
有些病例的视网膜电图完全消失。
与遗传性视网膜变性相比，视网膜电图功能下降的速度往往更快¹⁾。
负性视网膜电图：部分病例呈现b波小于a波的波形模式¹⁾³⁾。

Grewal等人（2021）的病例中，一名29岁女性的全视野视网膜电图显示左眼优势的显著反应降低和负性波形³⁾。

影像学检查

检查方法	主要发现
光学相干断层扫描	外颗粒层和椭圆体带变薄、囊样黄斑水肿
眼底自发荧光	斑片状高荧光和低荧光
荧光素眼底血管造影	点状渗漏、血管周围染色

光学相干断层扫描：特征性表现为外层结构（外核层、椭圆体带）消失或变薄¹⁾²⁾。部分病例可见囊样黄斑水肿³⁾。
眼底自发荧光：黄斑周围可见高荧光环，斑片状低荧光（反映视网膜色素上皮萎缩）²⁾。
荧光素眼底血管造影：有助于评估血管渗漏和囊样黄斑水肿¹⁾。

血清学检查（抗视网膜抗体）

通过蛋白质印迹法、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和多重检测可检测到以下抗视网膜抗体。

抗恢复蛋白抗体
抗碳酸酐酶II抗体
抗α-烯醇化酶抗体
抗视杆细胞转导素α抗体
抗抑制蛋白抗体
抗光感受器间视黄醇结合蛋白抗体

在Grewal等人的病例中，血清中检测到抗碳酸酐酶II和抗烯醇化酶抗体，免疫组织化学显示光感受器细胞层被染色³⁾。

然而，仅凭抗视网膜抗体阳性结果并不能确诊¹⁾。由于在年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性等其他视网膜疾病中也可检测到ARA，因此必须结合临床所见进行综合判断。

排除恶性肿瘤

怀疑AIR时，为排除肿瘤相关性，应根据年龄和性别进行恶性肿瘤筛查，如乳腺X线摄影、胸腹盆腔CT、脑MRI、结肠镜检查等¹⁾³⁾。PET检查也有用，Nair等人的病例中，通过PET检查和其他血液检查排除了肿瘤性疾病¹⁾。

鉴别诊断

npAIR的鉴别诊断范围广泛。

遗传性视网膜变性（IRD）：视网膜色素变性（RP）、锥体杆体营养不良等。IRD通常以年或十年为单位缓慢进展，而AIR以月为单位快速进展，这是鉴别的线索²⁾。基因检测对确诊有用。
急性带状隐匿性外层视网膜病变（AZOOR）：表现为急性发作的视野缺损和闪光感。好发于年轻女性，常合并自身免疫性疾病。
癌相关性视网膜病变（CAR）和黑色素瘤相关性视网膜病变（MAR）：必须进行恶性肿瘤检查。MAR的视网膜电图显示负波b波。
其他：非感染性和感染性葡萄膜炎、维生素A缺乏症等。

Bonilla-Escobar等人（2025）报告一例49岁患有全身性自身免疫性疾病的女性，最初诊断为npAIR，但基因检测发现PRPH2基因致病性变异，最终修正诊断为遗传性视网膜变性²⁾。其父亲也发现相同变异，符合常染色体显性遗传模式。

Q 是否必须进行基因检测？

目前并非所有病例都推荐基因检测，但当合并自身免疫性疾病的患者怀疑遗传性视网膜变性或治疗反应不佳时，建议进行检测。鉴别IRD和npAIR对治疗方案影响重大，应积极考虑²⁾。

5. 标准治疗方法

npAIR的治疗以免疫抑制疗法为主，但尚无标准化的方案¹⁾³⁾。治疗目标是抑制自身免疫反应并防止进一步的视网膜损伤。

肾上腺皮质激素

急性期首选大剂量口服类固醇。

口服泼尼松龙：在Nair等人的病例中，起始剂量为50 mg/天，根据临床反应逐渐减量¹⁾。
玻璃体内注射曲安奈德：局部给药用于治疗囊样黄斑水肿³⁾。
Tenon囊下注射：Tenon囊下注射甲泼尼龙也是一种选择。

免疫抑制剂（类固醇节约药物）

为避免长期使用类固醇的副作用，联合使用以下免疫抑制剂。

硫唑嘌呤：Nair等人的病例中，初始剂量为50 mg每日两次，类固醇减量后维持50 mg/日¹⁾。Grewal等人的病例中，剂量增至225 mg/日，但3个月后未见效果³⁾。
吗替麦考酚酯（MMF）：广泛使用的免疫抑制剂，但计划妊娠者禁用。
环孢素：抑制T细胞介导的免疫反应。

生物制剂

当类固醇和传统免疫抑制剂无效时考虑使用。

阿达木单抗（抗TNF-α抗体）：Grewal等人的病例中尝试了每两周皮下注射40 mg，但囊样黄斑水肿未改善，并出现注射部位皮疹³⁾。
利妥昔单抗（抗CD20抗体）：病例报告中曾用于抑制npAIR的进展。

其他治疗选择

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：用于短期免疫调节。
血浆置换：旨在清除循环抗体。

囊样黄斑水肿（CME）的管理

npAIR中的囊样黄斑水肿很常见，是更严重和快速进展疾病类型的指标³⁾。它与视网膜电图振幅下降和椭圆体带消失的更快进展相关。针对囊样黄斑水肿，进行以下治疗。

局部类固醇：滴眼液、Tenon囊下注射、玻璃体内注射。在Grewal等人的病例中，玻璃体内注射曲安奈德（2 mg/0.05 mL）使囊样黄斑水肿消退，但眼压升高至42 mmHg，需要青光眼引流阀手术³⁾。
玻璃体内地塞米松植入物（Ozurdex®）：在Bonilla-Escobar等人的病例中，对IRD相关的囊样黄斑水肿显示出有效性²⁾。
玻璃体内氟轻松植入物（Yutiq®）：可实现更长期的水肿控制，预期比地塞米松具有更有利的风险-获益比²⁾。

6. 病理生理学与详细发病机制

npAIR的病理基于免疫耐受的破坏。产生针对视网膜抗原的自身抗体，导致感光细胞变性和视网膜色素上皮（RPE）损伤¹⁾。

自身抗体与靶抗原

与npAIR相关的主要抗视网膜抗体和靶抗原如下。

抗恢复蛋白抗体：参与光反应钙依赖性调节的蛋白质。在CAR中也具有代表性。
抗碳酸酐酶II抗体：参与视网膜水和电解质转运³⁾。
抗α-烯醇化酶抗体：一种糖酵解酶。在npAIR中频繁检测到³⁾。
抗视杆细胞转导素α抗体：参与光信号传导。
抗抑制蛋白（S-arrestin）抗体：参与光感受信号的终止。

这些自身抗体通过半胱天冬酶激活和细胞内钙离子内流介导的凋亡，破坏感光细胞、神经节细胞和双极细胞。

免疫耐受破坏的机制

在副肿瘤性AIR中，肿瘤异位表达的视网膜抗原被免疫系统识别，发生交叉反应¹⁾。在npAIR中，推测有以下机制。

与全身性自身免疫异常相关的免疫调节破坏。
细菌或病毒感染引起的分子拟态
RPE的血-视网膜屏障功能受损和免疫调节失调
免疫检查点抑制剂导致的免疫系统去抑制

炎症与视网膜变性的相互作用

近年来，动物模型和临床研究表明，即使在遗传性视网膜变性（IRD）中，先天免疫的过度激活也会促进神经炎症²⁾。在视网膜色素变性中，已报道有囊样黄斑水肿、视网膜血管渗漏和玻璃体中炎症细胞因子升高，但炎症是视网膜变性的初始因素还是对感光细胞死亡的继发性反应尚不清楚²⁾。这一发现进一步增加了npAIR与IRD鉴别的复杂性。

IL-6的作用

白细胞介素-6（IL-6）是一种多功能细胞因子，在后葡萄膜炎中发挥核心作用³⁾。葡萄膜炎患者的玻璃体液和房水中IL-6浓度升高。IL-6对Th17细胞的分化至关重要，这些细胞参与多种自身免疫性疾病的发病机制。IL-6信号也被认为与npAIR中的囊样黄斑水肿和血管周围渗漏有关³⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

IL-6受体抑制剂

抑制IL-6信号作为npAIR相关难治性囊样黄斑水肿的新治疗策略正受到关注。

Grewal等人（2021）报告了一名29岁女性，患有与npAIR相关的囊样黄斑水肿，对硫唑嘌呤（225 mg/天）和阿达木单抗耐药，接受皮下注射萨瑞鲁单抗（抗IL-6受体抗体）200 mg，每两周一次³⁾。两次给药后，囊样黄斑水肿显著改善，四次给药（6周）后右眼囊样黄斑水肿完全消退。视力从右眼20/70改善至20/32，6个月时视网膜电图振幅也有轻微改善。未观察到全身性副作用。

SATURN试验（2期）显示，皮下注射萨瑞鲁单抗200 mg每两周一次，持续16周，可改善非感染性后葡萄膜炎患者的玻璃体混浊、囊样黄斑水肿和视力³⁾。

托珠单抗（另一种IL-6抑制剂）也有病例报告显示对npAIR相关囊样黄斑水肿有效³⁾。

基因检测的重要性

Bonilla-Escobar等人（2025）的病例中，一名诊断为npAIR的患者接受了基因面板检测（250个基因），发现PRPH2基因突变，从而将诊断修正为遗传性视网膜变性²⁾。PRPH2突变可呈现多种临床表型，并可能伴有视网膜血管渗漏和囊样黄斑水肿等炎症表现，因此有时难以与npAIR鉴别。

基因检测可能导致治疗策略的根本改变，因此在非典型或治疗抵抗病例中应积极考虑²⁾。

8. 参考文献

Nair N, Venkatraman A, Magdum R, et al. A Glimpse Into Rarity: A Phenomenal Case of Autoimmune Retinopathy in a Young Woman. Cureus. 2024;16(10):e71387.
Bonilla-Escobar FJ, Sawyer C, Yang P, Pepple KL. Clearing the AIR: A PRPH2 mutation identified in the evaluation of presumed autoimmune retinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;37:102252.
Grewal DS, Jaffe GJ, Keenan RT. Sarilumab for recalcitrant Cystoid Macular Edema in non-paraneoplastic Autoimmune Retinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2021;15(5):504-508.