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视网膜与玻璃体

黑色素瘤相关性视网膜病变

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是黑色素瘤相关性视网膜病变？

Section titled “1. 什么是黑色素瘤相关性视网膜病变？”

黑色素瘤相关性视网膜病变（melanoma-associated retinopathy; MAR）是恶性黑色素瘤患者发生的一种副肿瘤综合征。恶性肿瘤异位表达的神经抗原被免疫系统识别，产生特异性抗体，通过自身免疫机制损伤视网膜。

它被归类为广义的癌症相关性视网膜病变（CAR）的一种类型。CAR主要损伤视杆细胞，而MAR主要靶向视网膜双极细胞。CAR最常见的病因是小细胞肺癌，而MAR仅由恶性黑色素瘤引起。

以前仅在欧美有报道，但近年来日本也开始认识到其存在。Keltner等人（2001年）收集的62例病例是最大的病例系列2)。男性多见，主要伴随转移性皮肤黑色素瘤发生，但也有伴随葡萄膜黑色素瘤或鼻腔黑色素瘤的病例报道4)。

MAR症状的出现可能是黑色素瘤转移或复发的征兆2)3)。诊断后平均生存期约为5.9年，但也有长达数十年的长期生存病例。有报道称，在晚期黑色素瘤中，抗体的存在与良好预后相关，提示自身抗体可能在清除黑色素瘤细胞中发挥保护作用。

Q MAR症状是黑色素瘤复发的信号吗？
A

MAR的视觉症状可能是黑色素瘤转移或复发的早期征兆2)3)。如果黑色素瘤病史患者出现新的视觉症状，建议进行眼科检查和全身肿瘤学评估。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

MAR的发病通常为急性，表现为进行性、无痛性的视力障碍。

  • 闪光感：突然出现闪烁或忽明忽暗的光是最特征性的症状。可能扩散到整个视野2)。
  • 夜盲：患者在暗环境下视物困难。这是由于杆状双极细胞功能障碍所致。
  • 视野缺损：有多种模式，如旁中心暗点、中心暗点和周边视野抑制。在数天至数月内进展。
  • 视力下降：许多病例在初期视力保持正常，但随着病情进展，会出现无痛性视力下降4)。

症状通常为双侧性，但罕见有单侧性的报道1)。

临床所见（医生检查确认的所见）

Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”

MAR的眼底所见在初期多为正常。随着病情进展，出现以下所见。

初期

眼底所见：多为正常。视神经、视网膜血管、视网膜色素上皮未见明显异常。

OCT表现：发病早期常处于正常范围内2)3)。与视网膜电图相比，异常检出可能延迟约6个月。

进展期

视盘苍白：随着视网膜变性进展而出现。

视网膜血管变细：反映持续的视网膜变性过程。

RPE改变：表现为视网膜色素上皮消失和颗粒状变化。有时可引起脉络膜视网膜萎缩5)。

OCT表现：可见内核层（INL）和内丛状层（IPL）变薄2)、INL内囊样改变4)以及嵌合体带消失4)。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

MAR的病因是恶性黑色素瘤。肿瘤细胞异位表达视网膜抗原，免疫系统识别这些抗原后产生抗视网膜抗体。产生的自身抗体损伤视网膜双极细胞，导致视网膜功能障碍。

主要风险因素如下：

  • 存在转移性黑色素瘤：皮肤黑色素瘤最常见。也有与葡萄膜黑色素瘤、鼻腔黑色素瘤相关的报道4)。
  • 男性：男性比女性更常见。
  • 使用免疫检查点抑制剂：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）可能诱发或加重MAR1)。
  • 黑色素瘤引起的免疫环境变化：肿瘤的存在使视网膜易受自身免疫攻击。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

MAR的临床诊断基于以下三联征：

  1. 夜盲、闪光感和/或视野缺损
  2. 负性视网膜电图（electronegative ERG）
  3. 与视网膜双极细胞反应的血清自身抗体

视网膜电图（ERG）

Section titled “视网膜电图（ERG）”

视网膜电图是诊断MAR必不可少的检查。其特征是b波振幅显著降低而a波保留，呈现负性视网膜电图（negative ERG）。这一表现类似于先天性静止性夜盲（CSNB），但区别在于其为后天发病。

视网膜电图比OCT能更早检测到异常2)。在某些病例中，发病时视网膜电图已显示明显异常，而OCT检测到异常延迟了约6个月2)。

MAR与其他副肿瘤性视网膜病变的视网膜电图表现对比如下。

疾病a波b波
MAR基本正常显著降低
CAR降低降低

血清自身抗体检查

Section titled “血清自身抗体检查”

通过Western blotting或免疫组织化学染色检测针对视网膜双极细胞的血清自身抗体。这对确诊有用，但抗体滴度随病情活动而变化，因此至少需要测量3次。即使未检测到抗体，也不能排除MAR3)。

主要靶抗原包括以下：

  • TRPM1（瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员1）：ON型双极细胞的离子通道，是MAR的主要靶抗原之一1)4)
  • 转导素
  • 恢复蛋白
  • 烯醇化酶
  • 抑制蛋白
  • 碳酸酐酶II

影像学检查

Section titled “影像学检查”
  • 光学相干断层扫描（OCT）：早期正常，但进展期可见INL和IPL变薄以及INL内囊样改变2)4)。分层分割有助于细化鉴别诊断2)。
  • 荧光素眼底血管造影：可能出现遮蔽或低荧光。
  • 眼底检查：早期通常正常。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”
  • 癌症相关性视网膜病变（CAR）：a波和b波均降低，与MAR不同。
  • 先天性静止性夜盲（CSNB）：视网膜电图表现相似，但为先天性。
  • 非肿瘤相关性自身免疫性视网膜病变（npAIR）：未检测到恶性肿瘤时考虑。
  • 视网膜色素变性：有无遗传史为鉴别要点。50岁以上无遗传史的高龄患者出现视网膜色素变性样表现时，应怀疑本病并进行全身检查。
Q 视网膜电图和OCT哪个对早期诊断更有用？
A

视网膜电图比OCT更早检测到异常2)。视网膜电图从发病时即可捕捉双极细胞功能障碍，而OCT的结构变化约延迟6个月出现。黑色素瘤患者出现视觉症状时应优先进行视网膜电图检查。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

MAR尚无确定的根治性治疗方法。治疗包括两大支柱：原发肿瘤的控制和针对视网膜病变的免疫调节。

原发灶的治疗

Section titled “原发灶的治疗”

原发灶的治疗是首要的。肿瘤负荷的减少可能降低抗原刺激，从而抑制自身抗体的产生3)。可考虑转移灶切除术、化疗和放疗。

免疫检查点抑制剂（ICI）

Section titled “免疫检查点抑制剂（ICI）”

有报告称，使用帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）治疗后，视网膜电图恢复正常，视觉症状完全缓解3)。

Khaddour等人（2021）报告，对自身抗体阴性的MAR患者，在不使用免疫抑制剂的情况下给予帕博利珠单抗，2个周期（6周）后视觉症状改善，视网膜电图b波恢复正常3)。转移性黑色素瘤也达到完全代谢缓解，治疗结束后30个月未观察到复发。

Tshuva-Bitton等人（2025）进行了为期7年的详细随访，报告称在开始使用帕博利珠单抗后，暗适应视网膜电图的b波振幅改善了60%以上，OCT也显示黄斑厚度增加和视野改善2)。

肿瘤治疗

原发灶控制：通过减少肿瘤负荷来减轻抗原刺激。包括手术、化疗和放疗。

免疫检查点抑制剂：PD-1抑制剂如帕博利珠单抗。有报告显示对肿瘤控制和MAR改善均有效2)3)。

免疫调节治疗

静脉注射免疫球蛋白治疗（IVIG）：通过免疫调节改善视野已有报道。有效性证据有限。

免疫抑制剂：如硫唑嘌呤、环孢素等。与其他治疗联合使用时，有时可改善视野和视网膜电图2)。

血浆置换疗法：旨在清除抗体，但仅少数病例显示获益。

Q 可以使用类固醇吗？
A

MAR的全身性类固醇给药通常被认为是禁忌的。类固醇可能抑制癌症免疫，并减弱ICI的抗肿瘤效果3)。详情请参阅“标准治疗方法”部分。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

MAR的病理基础是针对恶性黑色素瘤异位表达的视网膜抗原的自身免疫反应。肿瘤细胞和视网膜细胞共享共同抗原，抗肿瘤抗体与视网膜发生交叉反应，导致视网膜功能受损。

靶抗原与抗体

Section titled “靶抗原与抗体”

MAR的主要靶点是TRPM1（瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员1）1)4)。TRPM1是一种mGluR6偶联离子通道，在视网膜ON型双极细胞的信号传导通路中起关键作用4)。作为黑色素细胞特异性蛋白，TRPM1被认为通过恶性黑色素瘤细胞mRNA的异常剪接产生新抗原，从而触发免疫反应1)。

TRPM1和TRPM3具有相似的序列，MAR患者的血清可能对两者产生交叉反应4)。这种交叉反应性被认为会导致视网膜广泛受累，不仅影响双极细胞，还可能参与光感受器损伤4)。

双极细胞功能障碍的机制

Section titled “双极细胞功能障碍的机制”

抗TRPM1抗体抑制ON型双极细胞的突触传递，从而在双极细胞水平阻断视杆系统信号。这种选择性障碍导致视网膜电图上a波（光感受器来源）保留，而b波（双极细胞来源）显著降低。

Cohen等人（2024）对一例单侧MAR病例进行了详细的SD-OCT分析，发现内丛状层（IPL）正常的五层结构消失，对应于ON型双极细胞的IPL亚层消失1)。这种结构变化与TRPM1突变导致的先天性静止性夜盲（cCSNB）几乎相同，表明不同的疾病机制汇聚于共同的下游靶点（TRPM1）。

B细胞与T细胞病理的差异

Section titled “B细胞与T细胞病理的差异”

MAR的免疫反应根据靶抗原的定位分为两种类型3)。

  • 针对细胞膜抗原的抗体（B细胞介导）：ICI引起的肿瘤负荷减少可能降低B细胞反应性，从而改善症状。
  • 针对细胞内抗原的抗体（T细胞介导）：ICI引起的T细胞活化有加重自身免疫反应的风险。

这种免疫异质性解释了ICI给药后MAR结局的差异3)。

Q 什么是抗TRPM1抗体？
A

TRPM1是参与视网膜ON型双极细胞信号传导的离子通道。在MAR中，产生针对TRPM1的自身抗体，导致双极细胞功能受损1)4)。检测抗TRPM1抗体有助于MAR的确诊。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

免疫检查点抑制剂改善MAR的长期观察

Section titled “免疫检查点抑制剂改善MAR的长期观察”

Tshuva-Bitton等人（2025）通过多模态成像对一名46岁男性皮肤黑色素瘤相关MAR患者进行了7年随访2)。开始使用帕博利珠单抗后，暗适应b波振幅改善超过60%，黄斑OCT厚度增加，视野MD值改善。INL和IPL变薄是视网膜厚度变化的主要原因，外视网膜未见显著变化。

免疫治疗诱发的MAR及其恢复

Section titled “免疫治疗诱发的MAR及其恢复”

Cohen等人（2024）报告了一例缓解期黑色素瘤患者在接受纳武利尤单抗治疗后出现单侧MAR的病例1)。停用纳武利尤单抗后，症状和视网膜电图结果得到改善，微视野检查也证实了视网膜敏感度的恢复。IPL亚层水平的结构分析显示ON型双极细胞通路选择性受损。

自身抗体阴性MAR的PD-1抑制剂疗效

Section titled “自身抗体阴性MAR的PD-1抑制剂疗效”

Khaddour等人（2021）报告了首例未检测到自身抗体的MAR患者仅使用帕博利珠单抗治疗即实现视网膜电图完全正常化和症状消失的病例3)。这一发现表明，在B细胞介导的病理状态下，ICI治疗可能是安全有效的。

OCT分层分析评估病理

Section titled “OCT分层分析评估病理”

OCT分层分割可能通过INL和IPL厚度的变化定量评估MAR中的双极细胞损伤2)。分层分析比总黄斑厚度更有助于理解病理。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Cohen DC, Sumaroka A, Paulos JA, et al. Anti-TRPM1 autoantibody-positive unilateral melanoma associated retinopathy (MAR) triggered by immunotherapy recapitulates functional and structural details of TRPM1-associated congenital stationary night blindness. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102098.
  2. Tshuva-Bitton R, Ostrovsky M, Vishnevskia-Dai V, et al. A seven-year electroretinography follow-up of a patient with melanoma-associated retinopathy stabilized on pembrolizumab treatment. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102307.
  3. Khaddour K, Khanna S, Ansstas M, et al. Normalization of electroretinogram and symptom resolution of melanoma-associated retinopathy with negative autoantibodies after treatment with programmed death-1 (PD-1) inhibitors for metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother. 2021;70:2497-2502.
  4. Shinohara Y, Mukai R, Ueno S, Akiyama H. Clinical findings of melanoma-associated retinopathy with anti-TRPM1 antibody. Case Rep Ophthalmol Med. 2021;2021:6607441.
  5. Ng CC, Alsberge JB, Qian Y, Freund KB, Cunningham ET Jr. Vogt-Koyanagi-Harada-like uveitis followed by melanoma-associated retinopathy with focal chorioretinal atrophy and choroidal neovascularization in a patient with metastatic cutaneous melanoma. Retin Cases Brief Rep. 2023;17:18-22.
  6. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272 (online ahead of print). doi:10.1016/j.ajo.2024.12.xxx

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