초기
안저 소견: 정상인 경우가 많습니다. 시신경, 망막 혈관, 망막 색소 상피에 명백한 이상이 보이지 않습니다.
OCT 소견: 발병 초기에는 정상 범위인 경우가 많습니다2)3). 망막전도도에 비해 약 6개월 늦게 이상을 감지할 수 있습니다.
흑색종 관련 망막병증
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 흑색종 관련 망막병증이란?
섹션 제목: “1. 흑색종 관련 망막병증이란?”흑색종 관련 망막병증(MAR)은 악성 흑색종 환자에서 발생하는 종양연관증후군입니다. 악성 종양에서 이소성으로 발현된 신경 항원이 면역계에 인식되어 특이 항체가 생성되고, 자가면역 기전에 의해 망막이 손상됩니다.
이는 광의의 암 관련 망막병증(CAR)의 한 유형으로 분류됩니다. CAR은 주로 간상세포가 손상되는 반면, MAR은 망막 양극세포가 주요 표적이 된다는 점이 다릅니다. CAR의 원인 암은 소세포폐암이 가장 흔하지만, MAR의 원인은 악성 흑색종으로 제한됩니다.
이전에는 서구에서만 보고되었으나, 최근 일본에서도 그 존재가 알려지게 되었습니다. Keltner 등(2001)의 62예 모음이 가장 큰 증례 시리즈입니다2). 남성에 많고 주로 전이성 피부 흑색종에 동반되어 발생하지만, 포도막 흑색종이나 비강 내 흑색종에 동반된 증례도 보고되었습니다4).
MAR 증상의 출현은 흑색종의 전이나 재발의 징후일 수 있습니다2)3). 진단 후 평균 생존 기간은 약 5.9년이지만, 수십 년에 이르는 장기 생존 예도 있습니다. 진행성 흑색종에서 항체의 존재가 좋은 예후와 상관관계가 있다는 보고가 있으며, 자가항체가 흑색종 세포 제거에 보호적 기능을 할 가능성이 시사됩니다.
Q
MAR 증상은 흑색종 재발의 신호인가요?
A
MAR의 시각 증상은 흑색종 전이나 재발의 초기 징후가 될 수 있습니다2)3). 흑색종 병력이 있는 환자에게 새로운 시각 증상이 나타난 경우, 안과 검사와 함께 전신 종양학적 정밀 검사가 권장됩니다.
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”MAR의 발병은 일반적으로 급성이며, 진행성이고 무통성의 시각 장애를 나타냅니다.
- 광시증: 반짝이거나 깜빡이는 빛의 갑작스러운 출현이 가장 특징적인 증상입니다. 시야 전체로 퍼질 수 있습니다 2).
- 야맹증: 어두운 환경에서 시각적 어려움을 호소합니다. 이는 간상 양극 세포의 기능 장애로 인해 발생합니다.
- 시야 결손: 중심와 주변 암점, 중심 암점, 주변 시야 억제 등 다양한 패턴이 있습니다. 수일에서 수개월에 걸쳐 진행됩니다.
- 시력 저하: 많은 증례에서 초기에는 시력이 유지되지만, 진행되면 무통성 시력 저하가 발생합니다4).
증상은 일반적으로 양측성이지만, 드물게 편측성에 그친다는 보고도 있습니다1).
임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)
섹션 제목: “임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)”MAR의 안저 소견은 초기에는 정상인 경우가 많습니다. 진행에 따라 다음과 같은 소견이 나타납니다.
진행기
시신경 유두 창백: 망막 변성의 진행에 따라 나타납니다.
망막 혈관 협소화: 지속적인 망막 변성 과정을 반영합니다.
RPE 변화: 망막색소상피의 소실 및 과립상 변화를 보입니다. 맥락망막 위축을 일으키기도 합니다5).
OCT 소견: 내핵층(INL)과 내망상층(IPL)의 얇아짐2), INL 내 낭포성 변화4), interdigitation zone의 소실4)이 관찰됩니다.
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”MAR의 원인은 악성 흑색종입니다. 종양 세포가 망막 항원을 이소성으로 발현하고, 이를 면역계가 인식하여 항망막 항체가 생성됩니다. 생성된 자가항체가 망막 양극 세포를 손상시켜 망막 기능 장애를 유발합니다.
주요 위험 요인은 다음과 같습니다.
- 전이성 흑색종의 존재: 피부 흑색종이 가장 흔합니다. 포도막 흑색종, 비강 내 흑색종과 관련된 보고도 있습니다4).
- 남성: 여성보다 남성에서 더 흔한 경향이 있습니다.
- 면역관문억제제 사용: 니볼루맙 및 펨브롤리주맙과 같은 면역관문억제제(ICI)가 MAR을 유발하거나 악화시킬 가능성이 보고되었습니다1).
- 흑색종으로 인한 면역 환경 변화: 종양의 존재가 망막을 자가면역 공격에 취약하게 만듭니다.
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”MAR의 임상 진단은 다음 세 가지 징후에 기반합니다.
망막전위도(ERG)
섹션 제목: “망막전위도(ERG)”망막전위도는 MAR 진단에 필수적인 검사입니다. b파 진폭의 현저한 감소와 a파의 유지가 특징이며, 음성형 망막전위도(negative ERG)를 나타냅니다. 이 소견은 선천성 정지성 야맹증(CSNB)과 유사하지만 후천적으로 발생한다는 점에서 다릅니다.
망막전위도는 OCT보다 일찍 이상을 감지할 수 있습니다2). 한 증례에서는 망막전위도가 발병 시 이미 현저한 이상을 보인 반면, OCT의 이상 감지는 약 6개월 지연되었습니다2).
MAR과 다른 종양연관 망막병증의 망막전위도 소견을 아래에 비교합니다.
| 질환 | a파 | b파 |
|---|---|---|
| MAR | 거의 정상 | 현저히 감소 |
| CAR | 감소 | 감소 |
혈청 자가항체 검사
섹션 제목: “혈청 자가항체 검사”웨스턴 블롯 또는 면역조직화학염색을 통해 망막 양극세포에 대한 혈청 자가항체를 검출합니다. 확진에 유용하지만, 항체 역가는 병세에 따라 변동하므로 최소 3회 이상 측정이 필요합니다. 항체가 검출되지 않아도 MAR을 배제할 수 없습니다3).
주요 표적 항원은 다음과 같습니다.
- TRPM1(일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 1): ON형 양극 세포의 이온 채널이며 MAR의 주요 표적 항원 중 하나1)4)
- 트랜스듀신
- 리커버린
- 에놀라제
- 아레스틴
- 탄산탈수효소 II
영상 검사
섹션 제목: “영상 검사”- 광간섭단층촬영(OCT): 초기에는 정상이나 진행기에는 INL과 IPL의 얇아짐 및 INL 내 낭포성 변화가 관찰됨2)4). 층별 분할은 감별 진단을 정밀화하는 데 유용함2).
- 형광안저조영술: 차폐 또는 저형광을 보일 수 있음.
- 안저검사: 초기에는 대개 정상.
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”- 암 관련 망막병증(CAR): a파와 b파가 모두 감소한다는 점에서 MAR과 다름.
- 선천성 정지성 야맹증(CSNB): 망막전도 소견은 유사하나 선천성입니다.
- 비종양 연관 자가면역 망막병증(npAIR): 악성 종양이 검출되지 않은 경우 고려합니다.
- 망막색소변성증: 가족력 유무가 감별점입니다. 50세 이상의 고령자에서 가족력 없이 망막색소변성 유사 소견이 보이면 본 질환을 의심하고 전신 검사를 시행합니다.
Q
망막전도와 OCT 중 조기 진단에 더 유용한 것은?
A
망막전도가 OCT보다 조기에 이상을 검출할 수 있습니다2). 망막전도는 발병 시부터 양극세포 기능 장애를 포착하는 반면, OCT의 구조적 변화는 약 6개월 늦게 나타납니다. 흑색종 환자에서 시각 증상이 나타나면 망막전도를 우선적으로 시행해야 합니다.
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”MAR에 대한 결정적인 치료법은 확립되지 않았습니다. 치료는 원발 종양의 조절과 망막증에 대한 면역 조절의 두 가지 축으로 구성됩니다.
원발 병변에 대한 치료
섹션 제목: “원발 병변에 대한 치료”원발 병변에 대한 치료가 우선입니다. 종양 부담 감소로 항원 자극이 줄어들어 자가항체 생산이 억제될 수 있습니다3). 전이 절제술, 화학요법, 방사선 요법이 고려됩니다.
면역관문억제제(ICI)
섹션 제목: “면역관문억제제(ICI)”펨브롤리주맙(항PD-1 항체) 투여로 망막전도도가 정상화되고 시각 증상이 완전 관해된 보고가 있습니다3).
Khaddour 등(2021)은 자가항체 음성 MAR 환자에게 면역억제제 없이 펨브롤리주맙을 투여한 결과, 2주기(6주) 후 시각 증상이 개선되고 망막전위도의 b파가 정상화되었다고 보고했습니다3). 전이성 흑색종도 완전 대사 관해에 도달했으며, 투여 종료 30개월 후에도 재발이 관찰되지 않았습니다.
Tshuva-Bitton 등(2025)은 7년간의 상세한 추적 관찰을 통해 펨브롤리주맙 시작 후 암순응 망막전위도의 b파 진폭이 60% 이상 개선되었고, OCT에서도 황반 두께 증가와 시야 개선이 확인되었다고 보고했습니다2).
종양 치료
원발 종양 조절: 종양 부담을 줄여 항원 자극을 완화합니다. 수술, 화학요법, 방사선 요법을 포함합니다.
면역관문억제제: 펨브롤리주맙 등의 PD-1 억제제. 종양 조절과 MAR 개선 모두에 효과가 있다는 보고가 있습니다2)3).
면역 조절 요법
정맥 면역글로불린 요법(IVIG): 면역 조절을 통해 시야 개선이 보고되었습니다. 효과에 대한 증거는 제한적입니다.
면역억제제: 아자티오프린, 사이클로스포린 등. 다른 치료와 병용 시 시야 및 망막전도도 개선을 보이는 경우가 있습니다2).
혈장교환요법: 항체 제거를 목적으로 하지만, 유익성이 입증된 경우는 소수에 불과합니다.
Q
스테로이드를 사용할 수 있나요?
A
MAR에 대한 전신 스테로이드 투여는 일반적으로 금기입니다. 스테로이드는 암 면역을 억제하고 ICI의 항종양 효과를 약화시킬 수 있습니다3). 자세한 내용은 “표준 치료법” 섹션을 참조하십시오.
6. 병태생리학 및 상세 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세 발병 기전”MAR의 병태는 악성 흑색종에서 이소성으로 발현된 망막 항원에 대한 자가면역 반응에 기반합니다. 종양 세포와 망막 세포가 공통 항원을 가지고 있으며, 항종양 항체가 망막에도 교차 반응을 일으켜 망막 기능이 손상됩니다.
표적 항원과 항체
섹션 제목: “표적 항원과 항체”MAR의 주요 표적은 TRPM1(일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 멤버 1)입니다1)4). TRPM1은 mGluR6 결합 이온 채널로, 망막 ON형 양극 세포의 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 합니다4). 멜라닌세포 특이 단백질로 확인된 TRPM1은 악성 흑색종 세포의 mRNA 이상 스플라이싱을 통해 신생 항원이 생성되어 면역 반응이 유발되는 것으로 생각됩니다1).
TRPM1과 TRPM3는 유사한 서열을 가지며, MAR 환자의 혈청은 둘 모두에 교차 반응을 보일 수 있습니다4). 이러한 교차 반응성은 망막에 광범위한 영향을 미쳐, 양극 세포뿐만 아니라 광수용체 손상에도 관여할 가능성이 제기되었습니다4).
양극 세포 기능 장애의 기전
섹션 제목: “양극 세포 기능 장애의 기전”항TRPM1 항체는 ON형 양극 세포의 시냅스 전달을 억제하여, 양극 세포 수준에서 간상체 신호를 차단합니다. 이 선택적 장애로 인해 망막전위도에서 a파(광수용체 유래)는 보존되지만 b파(양극 세포 유래)는 현저히 감소합니다.
Cohen 등(2024)은 편측성 MAR 증례에서 SD-OCT 상세 분석을 시행하여, 내망상층(IPL)의 정상적인 5층 구조가 소실되고 ON형 양극 세포에 해당하는 IPL 아층이 사라진 것을 확인했습니다1). 이 구조적 변화는 TRPM1 돌연변이로 인한 선천성 정지성 야맹증(cCSNB)과 거의 동일하여, 서로 다른 질환 기전이 공통된 하위 표적(TRPM1)으로 수렴됨을 보여줍니다.
B세포와 T세포 병태의 차이
섹션 제목: “B세포와 T세포 병태의 차이”MAR의 면역 반응은 표적 항원의 위치에 따라 두 가지 유형으로 나뉩니다3).
- 세포막 항원에 대한 항체 (B세포 매개): ICI에 의한 종양 부담 감소가 B세포 반응성을 낮추어 증상 개선으로 이어질 수 있습니다.
- 세포내 항원에 대한 항체 (T세포 매개): ICI에 의한 T세포 활성화가 자가면역 반응을 악화시킬 위험이 있습니다.
이러한 면역학적 이질성은 ICI 투여 후 MAR 결과의 변동성을 설명합니다3).
Q
항TRPM1 항체란 무엇인가?
7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)”면역관문억제제에 의한 MAR 개선의 장기 관찰
섹션 제목: “면역관문억제제에 의한 MAR 개선의 장기 관찰”Tshuva-Bitton 등(2025)은 46세 남성의 피부 흑색종 동반 MAR을 7년간 다중 모달리티로 추적 관찰했습니다2). 펨브롤리주맙 시작 후 암순응 b파 진폭이 60% 이상 개선되었고, 황반 OCT 두께 증가와 시야 MD 값 개선을 확인했습니다. INL 및 IPL의 얇아짐이 망막 두께 변화의 주된 원인이었으며, 외망막에는 뚜렷한 변화가 없었습니다.
면역요법 유발 MAR과 그 회복
섹션 제목: “면역요법 유발 MAR과 그 회복”Cohen 등(2024)은 관해기 흑색종 환자에서 니볼루맙 투여 후 편측성 MAR이 발생한 증례를 보고했습니다1). 니볼루맙 중단으로 증상과 망막전도도 소견이 개선되었고, 미세시야계 검사에서도 망막 민감도 회복이 확인되었습니다. IPL의 하층판 수준 구조 분석은 ON형 양극세포 경로의 선택적 손상을 시사했습니다.
자가항체 음성 MAR에 대한 PD-1 억제제의 유효성
섹션 제목: “자가항체 음성 MAR에 대한 PD-1 억제제의 유효성”Khaddour 등(2021)은 자가항체가 검출되지 않는 MAR 환자에서 펨브롤리주맙 단독 치료로 망막전도도의 완전 정상화와 증상 소실을 달성한 첫 증례를 보고했습니다3). 이 소견은 B세포 매개 병태에서 ICI 치료가 안전하고 효과적일 가능성을 시사합니다.
OCT 층별 분석을 통한 병태 평가
섹션 제목: “OCT 층별 분석을 통한 병태 평가”OCT의 층별 분할을 통해 MAR에서 양극세포 손상을 INL 및 IPL 두께 변화로 정량적으로 평가할 수 있을 가능성이 있습니다2). 총 황반 두께보다 층별 분석이 병태 파악에 유용한 것으로 나타났습니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Cohen DC, Sumaroka A, Paulos JA, et al. Anti-TRPM1 autoantibody-positive unilateral melanoma associated retinopathy (MAR) triggered by immunotherapy recapitulates functional and structural details of TRPM1-associated congenital stationary night blindness. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102098.
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- Khaddour K, Khanna S, Ansstas M, et al. Normalization of electroretinogram and symptom resolution of melanoma-associated retinopathy with negative autoantibodies after treatment with programmed death-1 (PD-1) inhibitors for metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother. 2021;70:2497-2502.
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