Retinopati terkait melanoma (melanoma-associated retinopathy; MAR) adalah sindrom paraneoplastik yang terjadi pada pasien melanoma ganas. Antigen sistem saraf yang diekspresikan secara ektopik pada tumor ganas dikenali oleh sistem imun, menghasilkan antibodi spesifik yang merusak retina melalui mekanisme autoimun.
MAR diklasifikasikan sebagai salah satu jenis retinopati terkait kanker (CAR) dalam arti luas. Pada CAR, sel batang terutama rusak, sedangkan pada MAR, sel bipolar retina menjadi target utama. Kanker penyebab CAR paling sering adalah karsinoma paru sel kecil, sedangkan penyebab MAR terbatas pada melanoma ganas.
Sebelumnya hanya dilaporkan di negara Barat, namun baru-baru ini keberadaannya mulai dikenal di Jepang. Seri kasus terbesar adalah kumpulan 62 kasus oleh Keltner dkk. (2001)2). Lebih sering terjadi pada pria, terutama terkait dengan melanoma kulit metastatik, tetapi kasus yang menyertai melanoma uveal atau melanoma intranasal juga telah dilaporkan4).
Munculnya gejala MAR dapat menjadi tanda metastasis atau kekambuhan melanoma2)3). Rata-rata kelangsungan hidup sekitar 5,9 tahun setelah diagnosis, tetapi ada kasus kelangsungan hidup jangka panjang hingga puluhan tahun. Pada melanoma stadium lanjut, keberadaan antibodi dilaporkan berkorelasi dengan prognosis yang lebih baik, menunjukkan bahwa autoantibodi mungkin berfungsi protektif dalam eliminasi sel melanoma.
Gejala visual MAR dapat menjadi tanda awal metastasis atau kekambuhan melanoma2)3). Jika gejala visual baru muncul pada pasien dengan riwayat melanoma, pemeriksaan mata dan evaluasi onkologi sistemik dianjurkan.
Onset MAR biasanya akut, dengan gangguan penglihatan progresif dan tidak nyeri.
Gejala biasanya bilateral, tetapi ada laporan langka yang tetap unilateral1).
Temuan fundus pada MAR sering normal pada tahap awal. Seiring perkembangan, temuan berikut muncul.
Awal
Temuan fundus: Sering normal. Tidak ada kelainan jelas pada saraf optik, pembuluh darah retina, atau epitel pigmen retina.
Temuan OCT: Seringkali dalam rentang normal pada tahap awal 2)3). Kelainan dapat terdeteksi sekitar 6 bulan lebih lambat dibandingkan dengan elektroretinogram.
Tahap Lanjut
Pucat diskus optikus: Muncul seiring perkembangan degenerasi retina.
Penyempitan pembuluh darah retina: Mencerminkan proses degenerasi retina yang berkelanjutan.
Perubahan RPE: Menunjukkan hilangnya epitel pigmen retina dan perubahan granular. Atrofi koroidoretina juga dapat terjadi 5).
Temuan OCT: Penipisan lapisan nukleus dalam (INL) dan lapisan pleksiform dalam (IPL) 2), perubahan kistik di dalam INL 4), dan hilangnya zona interdigitasi 4).
Penyebab MAR adalah melanoma maligna. Antigen retina diekspresikan secara ektopik pada sel tumor, dan sistem imun mengenalinya, sehingga menghasilkan antibodi anti-retina. Antibodi autoimun yang dihasilkan merusak sel bipolar retina, menyebabkan disfungsi retina.
Faktor risiko utama adalah sebagai berikut:
Diagnosis klinis MAR didasarkan pada tiga serangkai berikut:
Elektroretinogram merupakan pemeriksaan penting untuk diagnosis MAR. Ditandai dengan penurunan amplitudo gelombang b yang signifikan dengan tetap dipertahankannya gelombang a, menghasilkan elektroretinogram negatif (negative ERG). Temuan ini mirip dengan rabun senja kongenital stasioner (CSNB) tetapi berbeda karena didapatkan setelah lahir.
Elektroretinogram dapat mendeteksi kelainan lebih awal dibandingkan OCT2). Pada satu kasus, elektroretinogram sudah menunjukkan kelainan yang jelas saat onset, sedangkan deteksi kelainan oleh OCT tertunda sekitar 6 bulan2).
Berikut perbandingan temuan elektroretinogram antara MAR dan retinopati paraneoplastik lainnya.
| Penyakit | Gelombang a | Gelombang b |
|---|---|---|
| MAR | Hampir normal | Menurun drastis |
| CAR | menurun | menurun |
Antibodi auto serum terhadap sel bipolar retina dideteksi menggunakan Western blotting atau imunohistokimia. Ini berguna untuk diagnosis pasti, tetapi karena titer antibodi berfluktuasi sesuai aktivitas penyakit, diperlukan setidaknya tiga kali pengukuran. MAR tidak dapat dikesampingkan meskipun antibodi tidak terdeteksi 3).
Antigen target utama meliputi:
Elektroretinogram dapat mendeteksi kelainan lebih awal daripada OCT2). Elektroretinogram menangkap disfungsi sel bipolar sejak onset, sedangkan perubahan struktural pada OCT muncul sekitar 6 bulan kemudian. Jika pasien melanoma mengalami gejala visual, elektroretinogram harus diprioritaskan.
Belum ada pengobatan definitif untuk MAR. Pengobatan terdiri dari dua pilar: kontrol tumor primer dan imunomodulasi untuk retinopati.
Pengobatan terhadap tumor primer adalah yang utama. Pengurangan massa tumor dapat mengurangi stimulasi antigen dan menekan produksi autoantibodi 3). Reseksi metastasis, kemoterapi, dan radioterapi dipertimbangkan.
Terdapat laporan bahwa pemberian pembrolizumab (anti-PD-1) menghasilkan normalisasi elektroretinogram dan remisi lengkap gejala visual 3).
Khaddour dkk. (2021) melaporkan bahwa pemberian pembrolizumab tanpa imunosupresan pada pasien MAR dengan autoantibodi negatif, setelah 2 siklus (6 minggu) gejala visual membaik dan gelombang b elektroretinogram menjadi normal3). Melanoma metastatik juga mencapai remisi metabolik lengkap, dan tidak ada kekambuhan yang diamati 30 bulan setelah penghentian pengobatan.
Tshuva-Bitton dkk. (2025) melaporkan pemantauan terperinci selama 7 tahun, di mana amplitudo gelombang b pada elektroretinogram adaptasi gelap membaik lebih dari 60% setelah memulai pembrolizumab, dan OCT menunjukkan peningkatan ketebalan makula serta perbaikan lapang pandang2).
Terapi Tumor
Kontrol tumor primer: Mengurangi beban tumor untuk mengurangi stimulasi antigen. Termasuk operasi, kemoterapi, dan radioterapi.
Inhibitor checkpoint imun: Inhibitor PD-1 seperti pembrolizumab. Ada laporan efektivitas dalam kontrol tumor dan perbaikan MAR2)3).
Terapi Imunomodulasi
Imunoglobulin intravena (IVIG): Perbaikan lapang pandang dilaporkan melalui modulasi imun. Bukti efektivitas terbatas.
Obat imunosupresif: seperti azathioprine, siklosporin. Jika dikombinasikan dengan terapi lain, kadang dapat memperbaiki lapang pandang dan elektroretinogram2).
Terapi pertukaran plasma: bertujuan menghilangkan antibodi, tetapi hanya beberapa kasus yang menunjukkan manfaat.
Pemberian steroid sistemik untuk MAR umumnya dikontraindikasikan. Steroid dapat menekan imunitas kanker dan mengurangi efek antitumor ICI3). Detailnya lihat bagian “Terapi Standar”.
Patogenesis MAR didasarkan pada reaksi autoimun terhadap antigen retina yang diekspresikan secara ektopik pada melanoma maligna. Karena sel tumor dan sel retina memiliki antigen yang sama, antibodi antitumor bereaksi silang dengan retina, menyebabkan gangguan fungsi retina.
Target utama pada MAR adalah TRPM1 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 1)1)4). TRPM1 adalah saluran ion yang digandeng dengan mGluR6 dan memainkan peran penting dalam jalur transduksi sinyal sel bipolar ON retina4). TRPM1, yang diidentifikasi sebagai protein spesifik melanosit, diduga menghasilkan antigen baru melalui penyambungan mRNA yang abnormal pada sel melanoma maligna, sehingga memicu respons imun1).
TRPM1 dan TRPM3 memiliki urutan yang serupa, dan serum pasien MAR dapat menunjukkan reaksi silang terhadap keduanya 4). Reaktivitas silang ini diduga menyebabkan efek luas pada retina, dan mungkin terlibat dalam kerusakan fotoreseptor selain sel bipolar 4).
Antibodi anti-TRPM1 menghambat transmisi sinaps sel bipolar tipe ON, sehingga sinyal sistem batang terblokir pada tingkat sel bipolar. Karena gangguan selektif ini, pada elektroretinogram, gelombang a (berasal dari fotoreseptor) tetap ada, sementara gelombang b (berasal dari sel bipolar) menurun secara signifikan.
Cohen dkk. (2024) melakukan analisis SD-OCT terperinci pada kasus MAR unilateral dan menemukan bahwa struktur normal 5 lapis dari lapisan pleksiform dalam (IPL) telah hilang, dengan hilangnya sublamina IPL yang sesuai dengan sel bipolar tipe ON1). Perubahan struktural ini hampir identik dengan nokturnal kongenital stasioner (cCSNB) akibat mutasi TRPM1, menunjukkan bahwa mekanisme penyakit yang berbeda berkumpul pada target hilir yang sama (TRPM1).
Respons imun MAR dibagi menjadi 2 tipe berdasarkan lokalisasi antigen target 3).
Heterogenitas imunologis ini menjelaskan variasi hasil MAR setelah pemberian ICI 3).
TRPM1 adalah saluran ion yang terlibat dalam transduksi sinyal sel bipolar tipe ON retina. Pada MAR, autoantibodi terhadap TRPM1 diproduksi, mengganggu fungsi sel bipolar 1)4). Deteksi antibodi anti-TRPM1 berguna untuk diagnosis pasti MAR.
Tshuva-Bitton dkk. (2025) memantau MAR yang menyertai melanoma kulit pada seorang pria berusia 46 tahun dengan multimodalitas selama 7 tahun 2). Setelah memulai pemberian pembrolizumab, amplitudo gelombang b adaptasi gelap membaik lebih dari 60%, dengan peningkatan ketebalan OCT makula dan perbaikan nilai MD lapang pandang. Penipisan lapisan inti dalam dan lapisan pleksiform dalam merupakan penyebab utama perubahan ketebalan retina, sementara tidak ada perubahan signifikan pada retina luar.
Cohen dkk. (2024) melaporkan kasus MAR unilateral yang terjadi setelah pemberian nivolumab pada pasien melanoma dalam remisi 1). Penghentian nivolumab memperbaiki gejala dan temuan elektroretinogram, dan pemulihan sensitivitas retina dikonfirmasi dengan mikroperimetri. Analisis struktural pada tingkat sublamina IPL menunjukkan gangguan selektif pada jalur sel bipolar tipe ON.
Khaddour dkk. (2021) melaporkan kasus pertama pasien MAR dengan autoantibodi yang tidak terdeteksi, yang diobati hanya dengan pembrolizumab, menghasilkan normalisasi lengkap elektroretinogram dan hilangnya gejala 3). Temuan ini menunjukkan bahwa terapi ICI mungkin aman dan efektif pada kondisi patologis yang dimediasi sel B.
Segmentasi stratifikasi OCT memungkinkan penilaian kuantitatif gangguan sel bipolar pada MAR sebagai perubahan ketebalan INL dan IPL 2). Analisis stratifikasi telah terbukti lebih berguna dalam memahami patologi daripada ketebalan makula total.
