Retinopati Terkait Kanker (Cancer Associated Retinopathy; CAR) adalah penyakit degeneratif retina autoimun yang terjadi bersamaan dengan tumor ganas. Ini diklasifikasikan sebagai salah satu manifestasi okular dari sindrom paraneoplastik 1).
Konsep penyakit dan mekanisme autoimun dijelaskan pada tahun 1970-1980an. Sel tumor mengekspresikan antigen yang bereaksi silang dengan protein retina, menghasilkan autoantibodi yang merusak fotoreseptor.
Dalam klasifikasi Retinopati Autoimun (Autoimmune Retinopathy; AIR), dibagi menjadi tipe terkait tumor (tumoral AIR) dan tipe tidak terkait tumor (non-tumoral AIR; npAIR). Tipe terkait tumor mencakup CAR dan Retinopati Terkait Melanoma (MAR) 1).
Tumor penyebab yang paling sering adalah kanker paru sel kecil (SCLC), diikuti oleh kanker saluran cerna, kanker ginekologi, kanker payudara, kanker ginjal, kanker pankreas, dan limfoma. Usia onset berkisar antara 40–85 tahun, dan tidak ada perbedaan jenis kelamin yang jelas. Dalam seri 209 kasus oleh Adamus dkk., dilaporkan dominasi wanita.
Efek samping okular terkait imun akibat ICI telah dilaporkan, dan diferensiasi dari gejala retina mirip CAR/MAR dapat menjadi masalah 3).
Pada banyak kasus, gejala mata mendahului diagnosis kanker. Meskipun penyakit ini relatif jarang, diagnosis oftalmologis dapat mengarah pada penemuan kanker sistemik. Pada pasien berusia di atas 50 tahun dengan temuan fundus yang mirip retinitis pigmentosa (RP) tanpa riwayat keluarga, CAR harus dicurigai dan pencarian sistemik dipertimbangkan 4).
Gejala subjektif CAR ditandai dengan penurunan penglihatan tanpa nyeri subakut dan bilateral (sering asimetris) yang berkembang dalam beberapa minggu hingga bulan.
Karakteristik gejala berbeda tergantung antibodi penyebab. Pada kasus positif antibodi anti-recoverin, terjadi penurunan penglihatan yang cepat dan berat, sering membentuk skotoma parasentral hingga ekuatorial. Pada kasus positif antibodi anti-enolase, cenderung menunjukkan penurunan penglihatan sentral yang lebih lambat dan asimetris.
Sebagai contoh kasus representatif, terdapat laporan berikut1).
Kasus 1 oleh Bordin dkk. (2023): Wanita 58 tahun. Setelah lobektomi tumor paru kanan, mengeluh penurunan penglihatan progresif, penyempitan lapang pandang, dan skotoma bilateral. Visus terbaik terkoreksi 20/401). Kasus 2: Pria 66 tahun. Riwayat nefrektomi tumor ginjal 1,5 tahun lalu, mengalami penurunan penglihatan tanpa nyeri yang progresif. Mata kanan 20/200, mata kiri hitung jari.
Pada penurunan penglihatan cepat selama pemberian ICI, evaluasi secara paralel peradangan okular terkait obat, AIR terkait tumor, dan lesi metastasis3).
Tipe dominan batang
Gejala utama: Rabun senja, penyempitan lapang pandang, skotoma annular
Antibodi representatif: Antibodi anti-recoverin
Kecepatan progresi: Cepat (minggu hingga bulan)
Ciri: Penurunan tajam ketajaman penglihatan. Skotoma paracentral hingga ekuatorial tipikal.
Tipe dominan kerucut
Gejala utama: Fotofobia, skotoma sentral, kelainan penglihatan warna
Antibodi khas: Antibodi anti-enolase
Kecepatan progresi: Relatif lambat dan asimetris
Ciri: Penglihatan sentral terganggu sejak dini.
Pada tahap awal, fundus mata mungkin tampak hampir normal, sehingga menyulitkan diagnosis.
Tabel berikut menunjukkan gambaran klinis utama berdasarkan autoantibodi.
| Autoantibodi | Gejala utama | Kecepatan progresi |
|---|---|---|
| Anti-recoverin | Penurunan penglihatan berat yang akut | Cepat |
| Anti-enolase | Penurunan ketajaman penglihatan sentral asimetris | Lambat |
Sel tumor mengekspresikan protein retina yang normalnya memiliki hak istimewa imun, sehingga menghasilkan autoantibodi terhadapnya. Mimikri molekuler memainkan peran penting1). Autoantibodi utama adalah sebagai berikut:
ICI melepaskan checkpoint imun dan menjadi latar belakang efek samping okular autoimun. Jika muncul gejala retina, penting untuk membedakan antara efek samping okular terkait obat dan AIR terkait tumor 3).
Kanker paru sel kecil adalah yang paling umum, diikuti oleh kanker payudara, kanker saluran pencernaan, kanker ginekologi, kanker ginjal, kanker pankreas, dan limfoma. Pada MAR, melanoma ganas merupakan tumor penyebab utama.
Tidak ada kriteria diagnostik yang pasti, diagnosis ditegakkan dengan menggabungkan temuan klinis, pemeriksaan elektrofisiologi, tes autoantibodi, dan skrining kanker seluruh tubuh.
Ini adalah pemeriksaan terpenting untuk diagnosis. Juga penting untuk membedakan CAR dan MAR.
Pada laporan anak usia 2 tahun dengan APECED (sindrom poliglandular autoimun-kandidiasis-ektodermal displasia), ERG tidak dapat direkam, dan OCT menunjukkan hilangnya ELM dan EZ 2).
Autoantibodi retina dapat positif pada individu sehat maupun npAIR, sehingga tidak dapat digunakan sebagai diagnosis pasti secara tunggal. Karena titer antibodi berfluktuasi, disarankan pengukuran dilakukan minimal 3 kali.
Pertimbangkan pemeriksaan kanker sistemik seperti rontgen dada, CT, tes darah, CT abdomen, PET, kolonoskopi, serta evaluasi payudara dan organ urogenital. Pada pasien berusia 50 tahun ke atas dengan temuan fundus mirip RP tanpa riwayat keluarga, lakukan pencarian sistemik 4).
Tabel berikut menunjukkan perbedaan utama antara CAR dan MAR.
| Karakteristik | CAR | MAR |
|---|---|---|
| Sel yang rusak | Fotoreseptor | Sel bipolar |
| Temuan elektroretinogram | Penurunan gelombang a dan b | Elektroretinogram negatif |
| Tumor penyebab | Beragam seperti kanker paru | Melanoma ganas |
Autoantibodi retina positif saja tidak cukup untuk diagnosis pasti CAR. Autoantibodi dapat positif pada individu sehat atau npAIR, dan titernya dapat berfluktuasi. Diagnosis perlu ditegakkan berdasarkan temuan elektrofisiologis dan morfologis seperti elektroretinogram, OCT, FAF, serta ada tidaknya tumor ganas sistemik.
Temuan elektroretinogram merupakan titik pembeda utama. Pada CAR, gelombang a dan b pada sel batang dan kerucut menurun, sedangkan pada MAR menunjukkan elektroretinogram negatif (gelombang a normal, gelombang b sangat menurun). Selain itu, pada MAR, melanoma maligna sering menjadi tumor penyebab, sedangkan pada CAR, karsinoma paru sel kecil lebih sering. Sel yang terganggu juga berbeda, yaitu fotoreseptor pada CAR dan sel bipolar pada MAR.
Belum ada pedoman terapi yang mapan. Tujuan terapi bukanlah pemulihan total melainkan stabilisasi fungsi, dengan fokus pada penghambatan progresi 1).
Laporan Bordin dkk. (2023) menunjukkan bahwa pada kasus yang tidak responsif terhadap steroid oral dan sub-Tenon, serta tidak toleran terhadap imunosupresan sistemik, pemberian Ozurdex setiap 6 bulan menghasilkan stabilisasi fungsional 1).
Ozurdex diperkirakan mengontrol inflamasi lokal melalui pelepasan obat berkelanjutan selama 3-4 bulan, berkontribusi pada rekonstruksi sawar darah-retina (BRB). Pemantauan titer antibodi anti-recoverin juga mengonfirmasi penurunan titer setelah pemberian Ozurdex 1).
Antibodi anti-reseptor IL-6 (tocilizumab dan sarilumab) telah dilaporkan digunakan pada npAIR dengan edema makula kistoid refrakter 1).
Meskipun tumor primer direseksi, kemoterapi, dan radioterapi dilakukan, perbaikan penglihatan sering tidak tercapai karena autoantibodi yang sudah bersirkulasi di dalam tubuh 1). Pengobatan tumor dilakukan sebagai manajemen sistemik, tetapi sulit untuk mengharapkan perbaikan lesi mata hanya dengan itu.
Pada kasus retinopati terkait APECED, dilaporkan bahwa progresi degenerasi retina tidak berhenti meskipun dengan terapi imunosupresif 2).
Meskipun tumor primer diobati, autoantibodi yang sudah diproduksi dan bersirkulasi dalam tubuh sulit hilang, sehingga seringkali tidak terjadi perbaikan penglihatan1). Pengobatan tumor penting untuk manajemen sistemik, tetapi efek perbaikannya pada lesi mata terbatas. Tujuan pengobatan harus diarahkan pada stabilisasi fungsi visual.
Ketika sel tumor mengekspresikan protein yang biasanya hanya terdapat di tempat imunoprivilege (retina) secara ektopik, sistem imun mengenalinya dan menghasilkan autoantibodi. Mimikri molekuler ini menjadi titik awal kerusakan retina 1).
Antibodi anti-recoverin diyakini masuk ke dalam sel dan mengganggu homeostasis kalsium, menginduksi apoptosis. Pada CAR, baik sel batang maupun kerucut rusak secara bersamaan 4).
MAR memiliki mekanisme berbeda, melibatkan autoantibodi terhadap protein membran sel bipolar (TRPM1). Perbedaan sel yang rusak muncul sebagai perbedaan temuan elektroretinogram yang disebutkan sebelumnya (penurunan gelombang a+b pada CAR, ERG negatif pada MAR).
ICI meningkatkan respons sel T dan dapat memicu peradangan autoimun. Di bidang oftalmologi, efek samping seperti uveitis, peradangan mata, dan mata kering telah dilaporkan 3).
Jika ditemukan gejala retina selama penggunaan ICI, efek samping okular terkait obat, retinopati autoimun paraneoplastik, dan metastasis tumor harus dibedakan melalui perjalanan klinis dan pencitraan.
Ozurdex menjadi perhatian sebagai pilihan terapi lokal untuk kasus di mana terapi imunosupresif sistemik sulit dilakukan. Dalam laporan kasus oleh Bordin dkk. (2023), pemberian berulang setiap 6 bulan menghasilkan stabilisasi fungsi dan penurunan titer antibodi anti-recoverin 1). Kombinasi dengan pemantauan autoantibodi pasca pemberian dapat memungkinkan evaluasi respons terapi.
Seiring meluasnya penggunaan ICI, kebutuhan untuk membedakan dan menangani efek samping okular terkait obat dari CAR/MAR semakin meningkat3). Pengembangan protokol diagnosis dini dan intervensi yang tepat menjadi tantangan ke depan.
Antibodi reseptor anti-IL-6 seperti tocilizumab dan sarilumab digunakan untuk AIR dengan edema makula kistoid refrakter, dan penerapannya pada CAR juga sedang dipertimbangkan1).
Penghambat saluran kalsium telah terbukti efektif pada model tikus CAR, dan penelitian lebih lanjut diharapkan sebagai intervensi untuk gangguan homeostasis kalsium yang disebabkan oleh antibodi anti-recoverin.
Pada APECED yang disebabkan oleh mutasi gen AIRE, telah dilaporkan kasus retinopati autoimun yang muncul sejak usia dini 2). Laporan Sakaguchi dkk. (2021) menunjukkan bahwa elektroretinogram tidak dapat direkam pada usia 2 tahun, mengindikasikan pentingnya intervensi dini, namun terapi efektif belum ditetapkan 2).
