La retinopatía asociada al cáncer (Cancer Associated Retinopathy; CAR) es una enfermedad degenerativa autoinmune de la retina que ocurre en asociación con tumores malignos. Se clasifica como una manifestación ocular del síndrome paraneoplásico 1).
El concepto de la enfermedad y el mecanismo autoinmune se establecieron en las décadas de 1970 y 1980. Las células tumorales expresan de forma ectópica antígenos que reaccionan de forma cruzada con proteínas de la retina, lo que lleva a la producción de autoanticuerpos que dañan los fotorreceptores.
En la clasificación de la retinopatía autoinmune (Autoimmune Retinopathy; AIR), se divide en tipo asociado a tumor (tumoral AIR) y tipo no asociado a tumor (non-tumoral AIR; npAIR). El tipo asociado a tumor incluye CAR y retinopatía asociada a melanoma (MAR) 1).
El tumor causante más frecuente es el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), seguido de cáncer gastrointestinal, cáncer ginecológico, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de páncreas y linfoma. La edad de inicio oscila entre 40 y 85 años, sin una diferencia clara de sexo. En una serie de 209 casos de Adamus et al., se informó un predominio femenino.
Se han reportado eventos adversos oculares relacionados con el sistema inmunitario asociados con ICI, y la diferenciación de los síntomas retinianos similares a CAR/MAR puede ser problemática 3).
En muchos casos, los síntomas oculares preceden al diagnóstico del cáncer. Aunque es una enfermedad relativamente rara, el diagnóstico oftalmológico puede llevar al descubrimiento de un cáncer sistémico. En pacientes mayores de 50 años con hallazgos de fondo de ojo similares a la retinitis pigmentosa (RP) y sin antecedentes familiares, se debe sospechar CAR y considerar una evaluación sistémica 4).
Los síntomas subjetivos de CAR se caracterizan por una pérdida de visión indolora, subaguda, bilateral (a menudo asimétrica), que progresa durante semanas a meses.
Las características de los síntomas varían según el anticuerpo causante. Los casos positivos para anticuerpos antirecoverina a menudo presentan una pérdida de visión rápida y grave, formando escotomas paracentrales a ecuatoriales. Los casos positivos para anticuerpos antienolasa tienden a mostrar una pérdida de visión central relativamente lenta y asimétrica.
Un caso representativo se informa a continuación1).
Bordin et al. (2023) Caso 1: Mujer de 58 años. Tras una lobectomía por un tumor pulmonar derecho, presentó pérdida progresiva de la visión, estrechamiento del campo visual y escotomas bilaterales. La mejor agudeza visual corregida fue 20/401). Caso 2: Varón de 66 años. Antecedente de nefrectomía por tumor renal 1.5 años antes, presentó pérdida visual indolora progresiva. Ojo derecho 20/200, ojo izquierdo movimiento de manos.
En la pérdida rápida de la visión durante la administración de ICI, se deben evaluar simultáneamente la inflamación ocular relacionada con el fármaco, la AIR asociada al tumor y las lesiones metastásicas3).
Tipo de predominio de bastones
Síntomas principales: Ceguera nocturna, estrechamiento del campo visual, escotoma anular
Anticuerpo representativo: Anticuerpo antirrecuperina
Velocidad de progresión: Rápida (semanas a meses)
Características: Pérdida visual severa y rápida. Escotomas paracentrales a ecuatoriales son típicos.
Tipo de predominio de conos
Síntomas principales: Fotofobia, escotoma central, anomalía de la visión cromática
Anticuerpo representativo: Anticuerpo anti-enolasa
Velocidad de progresión: Relativamente lenta, asimétrica
Características: La visión central se afecta tempranamente.
En etapas tempranas, el fondo de ojo puede parecer casi normal, lo que dificulta el diagnóstico.
La siguiente tabla muestra las principales características clínicas según el autoanticuerpo.
| Autoanticuerpo | Síntomas principales | Velocidad de progresión |
|---|---|---|
| Antirrecuperina | Pérdida visual grave y rápida | Rápida |
| Antienolasa | Disminución asimétrica de la visión central | Lento |
Las células tumorales expresan de forma ectópica proteínas retinianas que normalmente tienen privilegio inmunológico, lo que lleva a la producción de autoanticuerpos contra ellas. El mimetismo molecular juega un papel importante1). Los principales autoanticuerpos son los siguientes.
Los ICI liberan los puntos de control inmunitario y pueden ser el trasfondo de eventos adversos oculares autoinmunes. Cuando aparecen síntomas retinianos, es importante diferenciar entre eventos adversos oculares relacionados con fármacos y AIR asociado a tumores 3).
El cáncer de pulmón de células pequeñas es el más frecuente, seguido del cáncer de mama, gastrointestinal, ginecológico, renal, pancreático y linfoma. En la MAR, el melanoma maligno es el tumor causante principal.
No existen criterios diagnósticos establecidos; el diagnóstico se realiza combinando hallazgos clínicos, pruebas electrofisiológicas, pruebas de autoanticuerpos y cribado de cáncer sistémico.
Es la prueba más importante para el diagnóstico. También es esencial para diferenciar CAR y MAR.
En un informe de un niño de 2 años con APECED (poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica), el electroretinograma no fue registrable y la OCT confirmó la pérdida de ELM y EZ2).
Los autoanticuerpos retinianos pueden ser positivos en individuos sanos y en npAIR, por lo que no pueden usarse solos para un diagnóstico definitivo. Dado que los títulos de anticuerpos fluctúan, se recomienda medirlos al menos tres veces.
Para la evaluación de cáncer sistémico, considere radiografía de tórax, TC, análisis de sangre, TC abdominal, PET, colonoscopia y evaluación de mama y órganos urogenitales. En pacientes de 50 años o más con hallazgos de fondo de ojo similares a RP y sin antecedentes familiares, se debe considerar una búsqueda sistémica 4).
La siguiente tabla muestra los principales puntos de diferenciación entre CAR y MAR.
| Característica | CAR | MAR |
|---|---|---|
| Células dañadas | Fotorreceptores | Células bipolares |
| Hallazgos del electrorretinograma | Disminución de ondas a y b | Electrorretinograma negativo |
| Tumor causante | Diversos, ej. cáncer de pulmón | Melanoma maligno |
La positividad de autoanticuerpos antirretinianos por sí sola no confirma el diagnóstico de CAR. También pueden ser positivos en individuos sanos y npAIR, y los títulos de anticuerpos fluctúan. Es necesario evaluar de manera integral los hallazgos electrofisiológicos y morfológicos como electrorretinografía, OCT y FAF, así como la presencia o ausencia de neoplasias malignas sistémicas.
Los hallazgos del electrorretinograma son el punto de diferenciación más importante. En CAR, tanto el sistema de bastones como el de conos muestran una reducción de las ondas a y b, mientras que en MAR se observa un electrorretinograma negativo (onda a normal, onda b marcadamente reducida). Además, en MAR, el tumor causante suele ser el melanoma maligno, mientras que en CAR es más frecuente el carcinoma pulmonar de células pequeñas. Las células afectadas también difieren: CAR afecta a los fotorreceptores, mientras que MAR afecta a las células bipolares.
No existen guías de tratamiento establecidas. El objetivo del tratamiento no es la recuperación completa sino la estabilización de la función, y el enfoque principal es suprimir la progresión 1).
En un informe de Bordin et al. (2023), para casos en los que los esteroides orales y subtenonianos fueron ineficaces y los inmunosupresores sistémicos no fueron tolerados, la administración de Ozurdex cada 6 meses resultó en estabilización funcional1).
Se cree que Ozurdex controla la inflamación local mediante la liberación sostenida del fármaco durante 3 a 4 meses y contribuye a la restauración de la barrera hematorretiniana (BHR). El monitoreo de los títulos de anticuerpos antirrecuperina también mostró una disminución después de la administración de Ozurdex1).
Se ha informado el uso de anticuerpos anti-receptor de IL-6 (tocilizumab, sarilumab) en npAIR con edema macular cistoide refractario 1).
Incluso después de la resección, quimioterapia o radioterapia del tumor primario, a menudo no se logra una mejoría visual debido a los autoanticuerpos que ya circulan en el cuerpo 1). El tratamiento del tumor se realiza como manejo sistémico, pero es difícil esperar una mejoría de las lesiones oculares solo con el tratamiento tumoral.
En casos de retinopatía asociada a APECED, se ha informado que la degeneración retiniana progresó a pesar de la terapia inmunosupresora 2).
Incluso si se trata el tumor primario, los autoanticuerpos ya producidos y circulantes en el cuerpo son difíciles de eliminar, por lo que a menudo no se logra la recuperación visual 1). El tratamiento del tumor es esencial para el manejo sistémico, pero su efecto sobre las lesiones oculares es limitado. El objetivo del tratamiento debe ser la estabilización de la función visual.
Cuando las células tumorales expresan de manera ectópica proteínas que normalmente solo se expresan en sitios inmunoprivilegiados (retina), el sistema inmunitario las reconoce y produce autoanticuerpos. Este mimetismo molecular es el punto de partida del daño retiniano 1).
Se cree que los anticuerpos antirrecuperina ingresan a las células, alteran la homeostasis del calcio e inducen apoptosis. En CAR, tanto los fotorreceptores de bastones como los de conos se dañan simultáneamente 4).
La MAR tiene un mecanismo diferente e involucra autoanticuerpos contra la proteína de membrana de las células bipolares (TRPM1). La diferencia en las células afectadas se manifiesta como las diferencias mencionadas en los hallazgos del electrorretinograma (la CAR muestra disminución de las ondas a+b, la MAR muestra ERG negativo).
Los ICI potencian la respuesta de las células T y pueden inducir inflamación autoinmune. En el área oftalmológica, se han reportado eventos adversos como uveítis, inflamación ocular y ojo seco 3).
Si se observan síntomas retinianos durante el uso de ICI, se debe diferenciar entre eventos adversos oculares relacionados con el fármaco, retinopatía autoinmune paraneoplásica y metástasis tumoral según la evolución clínica y los estudios de imagen.
Ozurdex está atrayendo la atención como opción de tratamiento local para casos en los que la terapia inmunosupresora sistémica es difícil. En un informe de caso de Bordin et al. (2023), la administración repetida cada 6 meses resultó en estabilización funcional y se confirmó una disminución en los títulos de anticuerpos antirrecuperina 1). La combinación con la monitorización de autoanticuerpos después de la administración puede permitir la evaluación de la respuesta al tratamiento.
Con la difusión de los ICI, aumenta la necesidad de diferenciar los eventos adversos oculares relacionados con fármacos de CAR/MAR 3). El diagnóstico temprano y el establecimiento de protocolos de intervención adecuados son desafíos futuros.
Los anticuerpos anti-receptor de IL-6 como tocilizumab y sarilumab se han utilizado para AIR con edema macular quístico refractario, y también se está considerando su aplicación a CAR 1).
Se ha demostrado que los bloqueadores de los canales de calcio son efectivos en un modelo de rata con CAR, y se espera que futuras investigaciones aborden la intervención en la alteración de la homeostasis del calcio causada por anticuerpos anti-recoverina.
En la APECED causada por mutaciones en el gen AIRE, se han reportado casos de retinopatía autoinmune que se desarrollan desde la primera infancia 2). Sakaguchi et al. (2021) informaron que el electrorretinograma se volvió no registrable a los 2 años, lo que sugiere la importancia de la intervención temprana, pero aún no se ha establecido un tratamiento eficaz 2).
