Bệnh võng mạc liên quan đến ung thư (Cancer Associated Retinopathy; CAR) là một bệnh thoái hóa võng mạc tự miễn xảy ra cùng với khối u ác tính. Nó được phân loại là một trong các biểu hiện ở mắt của hội chứng cận ung thư 1).
Khái niệm bệnh và cơ chế tự miễn đã được làm rõ vào những năm 1970-1980. Tế bào khối u biểu hiện các kháng nguyên phản ứng chéo với protein võng mạc, dẫn đến sản xuất tự kháng thể phá hủy tế bào cảm thụ ánh sáng.
Trong phân loại Bệnh võng mạc tự miễn (Autoimmune Retinopathy; AIR), được chia thành loại liên quan đến khối u (tumoral AIR) và loại không liên quan đến khối u (non-tumoral AIR; npAIR). Loại liên quan đến khối u bao gồm CAR và Bệnh võng mạc liên quan đến u hắc tố (MAR) 1).
Khối u nguyên nhân thường gặp nhất là ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), tiếp theo là ung thư đường tiêu hóa, ung thư phụ khoa, ung thư vú, ung thư thận, ung thư tụy và u lympho. Tuổi khởi phát từ 40–85 tuổi, không có sự khác biệt rõ ràng về giới tính. Trong loạt 209 ca của Adamus và cộng sự, đã báo cáo ưu thế nữ giới.
Các tác dụng phụ về mắt liên quan đến miễn dịch do ICI đã được báo cáo, và việc phân biệt với các triệu chứng võng mạc giống CAR/MAR có thể là vấn đề 3).
Trong nhiều trường hợp, triệu chứng mắt xuất hiện trước khi chẩn đoán ung thư. Mặc dù là bệnh tương đối hiếm, chẩn đoán nhãn khoa có thể dẫn đến phát hiện ung thư toàn thân. Ở bệnh nhân trên 50 tuổi có kết quả đáy mắt tương tự viêm võng mạc sắc tố (RP) mà không có tiền sử gia đình, nên nghi ngờ CAR và xem xét tầm soát toàn thân 4).
Các triệu chứng chủ quan của CAR đặc trưng bởi giảm thị lực không đau, bán cấp và hai bên (thường không đối xứng), tiến triển trong vài tuần đến vài tháng.
Đặc điểm triệu chứng khác nhau tùy theo kháng thể nguyên nhân. Ở các ca dương tính với kháng thể kháng recoverin, thị lực giảm nhanh và nghiêm trọng, thường hình thành ám điểm cận trung tâm đến xích đạo. Ở các ca dương tính với kháng thể kháng enolase, thường có xu hướng giảm thị lực trung tâm chậm hơn và không đối xứng.
Một trường hợp điển hình là báo cáo sau đây1).
Trường hợp 1 của Bordin và cộng sự (2023): Nữ 58 tuổi. Sau phẫu thuật cắt thùy phổi phải do khối u, bệnh nhân phàn nàn về giảm thị lực tiến triển, thu hẹp thị trường và ám điểm hai mắt. Thị lực tốt nhất có điều chỉnh là 20/401). Trường hợp 2: Nam 66 tuổi. Tiền sử cắt thận do khối u thận cách đây 1,5 năm, biểu hiện giảm thị lực không đau tiến triển. Mắt phải 20/200, mắt trái đếm ngón tay.
Khi thị lực giảm nhanh trong quá trình dùng ICI, cần đánh giá song song viêm mắt liên quan thuốc, AIR liên quan khối u và tổn thương di căn3).
Thể ưu thế tế bào que
Triệu chứng chính: Quáng gà, thu hẹp thị trường, ám điểm hình vòng
Kháng thể đại diện: Kháng thể kháng recoverin
Tốc độ tiến triển: Nhanh (vài tuần đến vài tháng)
Đặc điểm: Giảm thị lực nghiêm trọng đột ngột. Ám điểm cận trung tâm đến xích đạo là điển hình.
Thể ưu thế tế bào hình nón
Triệu chứng chính: Sợ ánh sáng, ám điểm trung tâm, rối loạn sắc giác
Kháng thể đại diện: Kháng thể kháng enolase
Tốc độ tiến triển: Tương đối chậm và không đối xứng
Đặc điểm: Thị lực trung tâm bị ảnh hưởng sớm.
Ở giai đoạn sớm, đáy mắt có thể gần như bình thường, gây khó khăn cho chẩn đoán.
Bảng dưới đây trình bày các đặc điểm lâm sàng chính theo từng loại tự kháng thể.
| Tự kháng thể | Triệu chứng chính | Tốc độ tiến triển |
|---|---|---|
| Kháng thể kháng recoverin | Suy giảm thị lực nặng cấp tính | Nhanh |
| Kháng thể chống enolase | Giảm thị lực trung tâm không đối xứng | Chậm |
Các tế bào khối u biểu hiện lạc chỗ các protein võng mạc bình thường có đặc quyền miễn dịch, dẫn đến sản xuất tự kháng thể chống lại chúng. Sự bắt chước phân tử đóng vai trò quan trọng1). Các tự kháng thể chính như sau:
ICI giải phóng điểm kiểm soát miễn dịch và tạo nền tảng cho các tác dụng phụ ở mắt tự miễn. Nếu có triệu chứng võng mạc, cần phân biệt giữa tác dụng phụ ở mắt liên quan đến thuốc và AIR liên quan đến khối u 3).
Ung thư phổi tế bào nhỏ là phổ biến nhất, tiếp theo là ung thư vú, ung thư đường tiêu hóa, ung thư phụ khoa, ung thư thận, ung thư tuyến tụy và u lympho. Trong trường hợp MAR, u hắc tố ác tính là khối u nguyên nhân chính.
Không có tiêu chuẩn chẩn đoán xác định; chẩn đoán dựa trên kết hợp các dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm điện sinh lý, xét nghiệm tự kháng thể và sàng lọc ung thư toàn thân.
Đây là xét nghiệm quan trọng nhất để chẩn đoán. Cũng cần thiết để phân biệt CAR và MAR.
Trong một báo cáo về trẻ 2 tuổi mắc APECED (hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn-nhiễm nấm Candida-loạn sản ngoại bì), ERG không ghi được và OCT cho thấy mất ELM và EZ 2).
Tự kháng thể võng mạc có thể dương tính ở người khỏe mạnh hoặc npAIR, do đó không thể chẩn đoán xác định chỉ dựa vào xét nghiệm này. Vì hiệu giá kháng thể dao động, nên đo ít nhất 3 lần.
Cân nhắc các xét nghiệm tầm soát ung thư toàn thân như chụp X-quang ngực, CT, xét nghiệm máu, CT bụng, PET, nội soi đại tràng, đánh giá vú và cơ quan sinh dục niệu. Ở bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên có hình ảnh đáy mắt giống RP mà không có tiền sử gia đình, cần thực hiện tìm kiếm toàn thân 4).
Bảng dưới đây trình bày các điểm khác biệt chính giữa CAR và MAR.
| Đặc điểm | CAR | MAR |
|---|---|---|
| Tế bào bị tổn thương | Tế bào cảm thụ ánh sáng | Tế bào lưỡng cực |
| Kết quả điện võng mạc | Sóng a và b giảm | Điện võng mạc âm tính |
| Khối u nguyên nhân | Đa dạng như ung thư phổi | U hắc tố ác tính |
Chỉ tự kháng thể kháng võng mạc dương tính không đủ để chẩn đoán xác định CAR. Có thể dương tính ở người khỏe mạnh hoặc npAIR, và hiệu giá kháng thể cũng thay đổi. Cần đánh giá tổng hợp các kết quả điện võng mạc, OCT, FAF và các phát hiện điện sinh lý, hình thái khác, cũng như sự hiện diện của khối u ác tính toàn thân.
Kết quả điện võng mạc là điểm phân biệt quan trọng nhất. Trong CAR, sóng a và b của cả tế bào que và tế bào nón đều giảm, trong khi MAR cho thấy điện võng mạc âm tính (sóng a bình thường, sóng b giảm nhiều). Ngoài ra, MAR thường do u hắc tố ác tính gây ra, còn CAR thường do ung thư phổi tế bào nhỏ. Các tế bào bị tổn thương cũng khác nhau: tế bào cảm thụ ánh sáng trong CAR và tế bào lưỡng cực trong MAR.
Chưa có hướng dẫn điều trị chuẩn. Mục tiêu điều trị không phải là phục hồi hoàn toàn mà là ổn định chức năng, tập trung vào làm chậm tiến triển 1).
Báo cáo của Bordin và cộng sự (2023) cho thấy, ở những bệnh nhân không đáp ứng với corticosteroid đường uống và dưới Tenon, và không dung nạp thuốc ức chế miễn dịch toàn thân, tiêm Ozurdex mỗi 6 tháng giúp ổn định chức năng 1).
Ozurdex được cho là kiểm soát viêm tại chỗ thông qua giải phóng thuốc liên tục trong 3-4 tháng, góp phần tái tạo hàng rào máu-võng mạc (BRB). Theo dõi hiệu giá kháng thể kháng recoverin cũng xác nhận hiệu giá giảm sau khi tiêm Ozurdex 1).
Kháng thể kháng thụ thể IL-6 (tocilizumab và sarilumab) đã được báo cáo sử dụng trong npAIR kèm phù hoàng điểm dạng nang kháng trị 1).
Ngay cả khi cắt bỏ khối u nguyên phát, hóa trị và xạ trị, thị lực thường không cải thiện do các tự kháng thể đã lưu thông trong cơ thể 1). Điều trị khối u được thực hiện như một biện pháp toàn thân, nhưng khó có thể mong đợi cải thiện tổn thương mắt chỉ bằng cách đó.
Trong các trường hợp bệnh võng mạc liên quan đến APECED, đã có báo cáo rằng sự tiến triển của thoái hóa võng mạc không dừng lại ngay cả khi điều trị ức chế miễn dịch 2).
Ngay cả khi điều trị khối u nguyên phát, các tự kháng thể đã được sản xuất và lưu thông trong cơ thể khó biến mất, do đó thường không đạt được sự phục hồi thị lực1). Điều trị khối u là cần thiết cho quản lý toàn thân, nhưng tác dụng cải thiện đối với tổn thương mắt còn hạn chế. Mục tiêu điều trị nên đặt vào việc ổn định chức năng thị giác.
Khi tế bào khối u biểu hiện lạc chỗ các protein thường chỉ có ở vị trí đặc quyền miễn dịch (võng mạc), hệ thống miễn dịch nhận ra chúng và sản xuất tự kháng thể. Sự bắt chước phân tử này là điểm khởi đầu của tổn thương võng mạc 1).
Kháng thể kháng recoverin được cho là xâm nhập vào tế bào và phá vỡ cân bằng nội môi canxi, gây ra apoptosis. Trong CAR, cả tế bào hình que và hình nón đều bị tổn thương đồng thời 4).
MAR có cơ chế khác, liên quan đến tự kháng thể chống lại protein màng tế bào lưỡng cực (TRPM1). Sự khác biệt về tế bào bị tổn thương biểu hiện dưới dạng khác biệt trong kết quả điện võng mạc đã đề cập trước đó (giảm sóng a+b trong CAR, ERG âm tính trong MAR).
ICI tăng cường đáp ứng tế bào T và có thể gây viêm tự miễn. Trong lĩnh vực nhãn khoa, các tác dụng phụ như viêm màng bồ đào, viêm mắt và khô mắt đã được báo cáo 3).
Nếu có triệu chứng võng mạc trong khi sử dụng ICI, cần phân biệt các tác dụng phụ ở mắt liên quan đến thuốc, bệnh võng mạc tự miễn cận ung thư và di căn khối u thông qua diễn biến lâm sàng và hình ảnh học.
Ozurdex đang được chú ý như một lựa chọn điều trị tại chỗ cho các trường hợp khó áp dụng liệu pháp ức chế miễn dịch toàn thân. Trong báo cáo ca bệnh của Bordin và cộng sự (2023), việc tiêm lặp lại mỗi 6 tháng giúp ổn định chức năng và giảm hiệu giá kháng thể kháng recoverin 1). Kết hợp với theo dõi tự kháng thể sau tiêm có thể cho phép đánh giá đáp ứng điều trị.
Với sự phổ biến của ICI, nhu cầu phân biệt và xử lý các tác dụng phụ ở mắt liên quan đến thuốc với CAR/MAR ngày càng tăng3). Việc xây dựng các quy trình chẩn đoán sớm và can thiệp thích hợp là thách thức trong tương lai.
Các kháng thể thụ thể kháng IL-6 như tocilizumab và sarilumab được sử dụng cho AIR kèm phù hoàng điểm dạng nang kháng trị, và việc ứng dụng chúng cho CAR cũng đang được xem xét1).
Thuốc chẹn kênh canxi đã cho thấy hiệu quả trên mô hình chuột CAR, và nghiên cứu trong tương lai được kỳ vọng như một can thiệp đối với rối loạn cân bằng nội môi canxi do kháng thể kháng recoverin gây ra.
Trong APECED do đột biến gen AIRE, đã có báo cáo về các trường hợp viêm võng mạc tự miễn khởi phát từ khi còn nhỏ 2). Báo cáo của Sakaguchi và cộng sự (2021) cho thấy điện võng mạc không ghi được ở tuổi 2, cho thấy tầm quan trọng của can thiệp sớm, nhưng phương pháp điều trị hiệu quả vẫn chưa được thiết lập 2).
