A Retinopatia Associada ao Câncer (Cancer Associated Retinopathy; CAR) é uma doença degenerativa autoimune da retina que ocorre em associação com tumores malignos. É classificada como uma das manifestações oculares da síndrome paraneoplásica 1).
O conceito da doença e o mecanismo autoimune foram elucidados nas décadas de 1970-1980. As células tumorais expressam antígenos que reagem de forma cruzada com proteínas da retina, levando à produção de autoanticorpos que danificam os fotorreceptores.
Na classificação da Retinopatia Autoimune (Autoimmune Retinopathy; AIR), divide-se em tipo associado a tumor (tumoral AIR) e tipo não associado a tumor (non-tumoral AIR; npAIR). O tipo associado a tumor inclui CAR e Retinopatia Associada a Melanoma (MAR) 1).
O tumor causador mais frequente é o carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC), seguido por cânceres gastrointestinais, ginecológicos, de mama, rim, pâncreas e linfoma. A idade de início varia de 40 a 85 anos, sem diferença clara entre sexos. Na série de 209 casos de Adamus et al., foi relatada predominância feminina.
Eventos adversos oculares relacionados à imunidade associados a ICI foram relatados, e a diferenciação de sintomas retinianos semelhantes a CAR/MAR pode ser um problema 3).
Em muitos casos, os sintomas oculares precedem o diagnóstico do câncer. Embora seja uma doença relativamente rara, o diagnóstico oftalmológico pode levar à descoberta de um câncer sistêmico. Em pacientes com mais de 50 anos com achados de fundo de olho semelhantes à retinite pigmentosa (RP) sem história familiar, deve-se suspeitar de CAR e considerar investigação sistêmica 4).
Os sintomas subjetivos da CAR caracterizam-se por diminuição da visão indolor, subaguda e bilateral (frequentemente assimétrica), que progride ao longo de semanas a meses.
As características dos sintomas diferem conforme o anticorpo causador. Em casos positivos para anticorpo anti-recoverina, ocorre diminuição rápida e grave da visão, frequentemente formando escotomas paracentrais até equatoriais. Em casos positivos para anticorpo anti-enolase, tende a haver diminuição da visão central mais lenta e assimétrica.
Como um caso representativo, há o seguinte relato1).
Caso 1 de Bordin et al. (2023): Mulher de 58 anos. Após lobectomia de tumor pulmonar direito, queixou-se de diminuição progressiva da visão, estreitamento do campo visual e escotomas bilaterais. Melhor acuidade visual corrigida de 20/401). Caso 2: Homem de 66 anos. Histórico de nefrectomia por tumor renal há 1,5 anos, apresentou diminuição indolor e progressiva da visão. Olho direito 20/200, olho esquerdo conta dedos.
Na diminuição rápida da visão durante o uso de ICI, avalie em paralelo inflamação ocular relacionada ao medicamento, AIR relacionado ao tumor e lesões metastáticas3).
Tipo de bastonetes dominante
Sintomas principais: Cegueira noturna, estreitamento do campo visual, escotoma anular
Anticorpos representativos: Anticorpo anti-recoverina
Velocidade de progressão: Rápida (semanas a meses)
Característica: Diminuição aguda e grave da acuidade visual. Escotoma paracentral até equatorial é típico.
Tipo cone-dominante
Sintomas principais: Fotofobia, escotoma central, anomalia de visão de cores
Anticorpo representativo: Anticorpo anti-enolase
Velocidade de progressão: Relativamente lenta e assimétrica
Característica: A visão central é prejudicada precocemente.
No início, o fundo de olho pode parecer quase normal, dificultando o diagnóstico.
A tabel a seguir mostra as principais características clínicas de acordo com os autoanticorpos.
| Autoanticorpo | Sintomas principais | Velocidade de progressão |
|---|---|---|
| Antirrecuperina | Queda grave e aguda da visão | Rápida |
| Antienolase | Diminuição assimétrica da acuidade visual central | Lento |
As células tumorais expressam proteínas da retina que normalmente possuem privilégio imunológico, levando à produção de autoanticorpos contra elas. O mimetismo molecular desempenha um papel importante1). Os principais autoanticorpos são os seguintes:
Os ICIs desativam os checkpoints imunológicos e servem como pano de fundo para eventos adversos oculares autoimunes. Se surgirem sintomas retinianos, é importante diferenciar entre eventos adversos oculares relacionados ao medicamento e AIR relacionados ao tumor 3).
O carcinoma pulmonar de pequenas células é o mais comum, seguido pelo câncer de mama, câncer gastrointestinal, câncer ginecológico, câncer renal, câncer de pâncreas e linfoma. No caso de MAR, o melanoma maligno é o principal tumor causador.
Não há critérios diagnósticos estabelecidos; o diagnóstico é feito combinando achados clínicos, exames eletrofisiológicos, testes de autoanticorpos e rastreamento de câncer em todo o corpo.
Este é o exame mais importante para o diagnóstico. Também é essencial para diferenciar CAR e MAR.
Em um relato de uma criança de 2 anos com APECED (síndrome poliglandular autoimune-candidíase-displasia ectodérmica), o ERG não foi registrável e a OCT mostrou desaparecimento da ELM e EZ 2).
Autoanticorpos retinianos podem ser positivos em indivíduos saudáveis ou em npAIR, portanto não é possível o diagnóstico definitivo apenas com esse teste. Como os títulos de anticorpos variam, recomenda-se a medição por três vezes ou mais.
Considere exames sistêmicos para câncer, como radiografia de tórax, TC, exames de sangue, TC abdominal, PET, colonoscopia e avaliação de mama e órgãos urogenitais. Em pacientes com 50 anos ou mais com achados de fundo de olho semelhantes a RP sem histórico familiar, realize busca sistêmica 4).
A tabela a seguir mostra as principais diferenças entre CAR e MAR.
| Característica | CAR | MAR |
|---|---|---|
| Células danificadas | Fotorreceptores | Células bipolares |
| Achados do eletrorretinograma | Ondas a e b reduzidas | Eletrorretinograma negativo |
| Tumor causador | Diversos, como câncer de pulmão | Melanoma maligno |
Apenas a positividade do autoanticorpo anti-retina não é suficiente para o diagnóstico definitivo de CAR. Pode ser positivo em indivíduos saudáveis ou npAIR, e os títulos variam. É necessário avaliar em conjunto os achados eletrofisiológicos e morfológicos, como eletrorretinograma, OCT, FAF, e a presença ou ausência de tumor maligno sistêmico.
Os achados do eletrorretinograma são o principal ponto de diferenciação. Na CAR, as ondas a e b dos bastonetes e cones estão reduzidas, enquanto na MAR, observa-se um eletrorretinograma negativo (onda a normal, onda b acentuadamente reduzida). Além disso, na MAR, o melanoma maligno é frequentemente o tumor causador, enquanto na CAR, o carcinoma de pulmão de pequenas células é mais comum. As células afetadas também diferem: fotorreceptores na CAR e células bipolares na MAR.
Não existem diretrizes de tratamento estabelecidas. O objetivo do tratamento não é a recuperação completa, mas a estabilização da função, com foco em retardar a progressão 1).
No relato de Bordin et al. (2023), em casos refratários a corticosteroides orais e sub-Tenon, e intolerantes a imunossupressores sistêmicos, a administração de Ozurdex a cada 6 meses resultou em estabilização funcional 1).
Acredita-se que o Ozurdex controle a inflamação local por meio da liberação sustentada do fármaco por 3-4 meses, contribuindo para a reconstrução da barreira hematorretiniana (BHR). A monitorização do título de anticorpos anti-recoverina também confirmou a redução do título após a administração de Ozurdex 1).
Anticorpos anti-receptor de IL-6 (tocilizumabe e sarilumabe) foram relatados para uso em npAIR com edema macular cistóide refratário 1).
Mesmo após ressecção do tumor primário, quimioterapia e radioterapia, a melhora da visão muitas vezes não é obtida devido aos autoanticorpos já circulantes no corpo 1). O tratamento do tumor é realizado como manejo sistêmico, mas é difícil esperar melhora das lesões oculares apenas com isso.
Em casos de retinopatia associada à APECED, foi relatado que a progressão da degeneração retiniana não parou mesmo com terapia imunossupressora 2).
Mesmo tratando o tumor primário, os autoanticorpos já produzidos e circulantes no corpo são difíceis de eliminar, portanto, a recuperação da visão muitas vezes não é obtida1). O tratamento do tumor é essencial para o manejo sistêmico, mas seu efeito de melhora nas lesões oculares é limitado. O objetivo do tratamento deve ser a estabilização da função visual.
Quando as células tumorais expressam ectopicamente proteínas que normalmente são expressas apenas em locais imunoprivilegiados (retina), o sistema imunológico as reconhece e produz autoanticorpos. Esse mimetismo molecular é o ponto de partida para o dano retiniano 1).
Acredita-se que os anticorpos anti-recoverina entrem nas células e interfiram na homeostase do cálcio, induzindo apoptose. Na CAR, tanto os bastonetes quanto os cones são danificados simultaneamente 4).
A MAR possui um mecanismo diferente, envolvendo autoanticorpos contra a proteína de membrana das células bipolares (TRPM1). A diferença nas células danificadas se manifesta como diferenças nos achados do eletrorretinograma mencionados anteriormente (redução das ondas a+b na CAR, ERG negativo na MAR).
Os ICIs potencializam a resposta das células T e podem desencadear inflamação autoimune. Na área oftalmológica, eventos adversos como uveíte, inflamação ocular e olho seco foram relatados 3).
Se sintomas retinianos forem observados durante o uso de ICI, eventos oculares adversos relacionados ao medicamento, retinopatia autoimune paraneoplásica e metástase tumoral devem ser diferenciados por meio da evolução clínica e exames de imagem.
O Ozurdex tem sido destacado como opção de tratamento local para casos em que a terapia imunossupressora sistêmica é difícil. No relato de caso de Bordin et al. (2023), a administração repetida a cada 6 meses resultou em estabilização da função e redução do título de anticorpos anti-recoverina 1). A combinação com monitoramento de autoanticorpos após a administração pode permitir a avaliação da resposta terapêutica.
Com a disseminação dos ICIs, aumenta a necessidade de diferenciar e tratar eventos adversos oculares relacionados a medicamentos de CAR/MAR3). O desenvolvimento de protocolos de diagnóstico precoce e intervenção adequada é um desafio futuro.
Anticorpos anti-receptor de IL-6, como tocilizumabe e sarilumabe, são usados para AIR com edema macular cistóide refratário, e sua aplicação em CAR também está sendo considerada1).
Bloqueadores dos canais de cálcio mostraram eficácia em modelo de rato com CAR, e espera-se que pesquisas futuras os utilizem como intervenção para o distúrbio da homeostase do cálcio causado por anticorpos anti-recoverina.
Na APECED causada por mutação no gene AIRE, foram relatados casos de retinopatia autoimune desde a infância precoce 2). No relato de Sakaguchi et al. (2021), o eletrorretinograma tornou-se não registrável aos 2 anos de idade, sugerindo a importância da intervenção precoce, mas ainda não há tratamento eficaz estabelecido 2).
