視桿細胞優勢型
主要症狀：夜盲、視野狹窄、環狀暗點
代表性抗體：抗恢復蛋白抗體
進展速度：快速（數週至數月）
特徵：急劇重度視力下降。典型表現為旁中心至赤道部暗點。
癌症相關視網膜病變
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 癌症相關視網膜病變
Section titled “1. 癌症相關視網膜病變”癌症相關視網膜病變（Cancer Associated Retinopathy; CAR）是一種伴隨惡性腫瘤發生的自體免疫性視網膜變性疾病。它被歸類為副腫瘤症候群的眼部表現之一 1)。
該疾病的概念與自體免疫機制在1970至1980年代被釐清。腫瘤細胞異位表現與視網膜蛋白交叉反應的抗原，產生自體抗體，進而損傷視細胞。
在自體免疫性視網膜病變（Autoimmune Retinopathy; AIR）的分類中，主要分為腫瘤相關型（tumoral AIR）與非腫瘤相關型（non-tumoral AIR; npAIR）。腫瘤相關型包括CAR與黑色素瘤相關視網膜病變（MAR）1)。
最常見的致病腫瘤是小細胞肺癌（SCLC），其次是消化道癌、婦科癌、乳癌、腎癌、胰臟癌和淋巴瘤。發病年齡為40至85歲，性別差異不明顯。Adamus等人的209例系列研究中報告了女性優勢。
ICI相關的眼部免疫相關不良事件已有報導，與CAR/MAR樣視網膜症狀的鑑別可能成為問題3)。
Q
眼部症狀出現後，是否可能發現癌症？
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”CAR的主觀症狀特徵為亞急性、雙側（常不對稱）無痛性視力下降，在數週至數月內進展。
- 閃光感和畏光：這些症狀常早期出現。
- 夜盲和視野狹窄：在視桿細胞優勢型中，環形暗點和視野狹窄為主。
- 中心暗點和色覺異常：在視錐細胞優勢型中，畏光、中心暗點和色覺障礙突出。
症狀特徵因致病抗體而異。抗恢復蛋白抗體陽性病例常表現為快速且嚴重的視力下降，多形成旁中心至赤道部暗點。抗烯醇化酶抗體陽性病例傾向於相對緩慢、不對稱的中心視力下降。
以下報告為代表性病例1)。
Bordin等人（2023）病例1：58歲女性。右肺腫瘤肺葉切除術後出現進行性視力下降、視野狹窄和雙眼暗點。最佳矯正視力為20/401)。 病例2：66歲男性。1.5年前因腎腫瘤接受腎切除術，出現進行性無痛性視力下降。右眼20/200，左眼手動。
ICI給藥期間出現快速視力下降時，應同時評估藥物相關眼部炎症、腫瘤相關AIR和轉移性病變3)。
視錐細胞優勢型
早期眼底可能幾乎正常，導致診斷困難。
- 眼底所見（進展期）：RPE變薄、色素斑、小動脈狹窄、視盤蒼白。可伴有輕度玻璃體細胞浸潤或血管炎。
- OCT：外層（橢圓體帶EZ、感光細胞層）消失，囊樣變化。
- 視網膜電圖：幾乎所有病例均異常，桿體和錐體系統均降低。是診斷必需的檢查。
- FAF（眼底自發螢光）：特徵性旁中心凹高螢光環，在APECED相關病例中也得到確認2)。
下表顯示依自體抗體分類的主要臨床特徵。
| 自體抗體 | 主要症狀 | 進展速度 |
|---|---|---|
| 抗恢復蛋白 | 急劇重度視力下降 | 快速 |
| 抗烯醇酶 | 不對稱的中心視力下降 | 緩慢 |
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”發病機制概述
Section titled “發病機制概述”腫瘤細胞異位表達正常情況下具有免疫特權的視網膜蛋白，從而產生針對這些蛋白的自體抗體。分子擬態（molecular mimicry）扮演重要角色1)。主要的自體抗體如下。
- 抗恢復蛋白抗體：典型的CAR相關抗體。即使沒有惡性腫瘤也可能呈陽性2, 4)。
- 抗α-烯醇酶抗體：相對常見。
- 其他：已報導多種自體抗體，包括抗碳酸酐酶II（CAII）、抗轉導蛋白β、抗TULP1、抗抑制蛋白和抗GAPDH等。
ICI（免疫檢查點抑制劑）引起的CAR/MAR
Section titled “ICI（免疫檢查點抑制劑）引起的CAR/MAR”ICI解除免疫檢查點，可能成為自體免疫性眼部不良事件的背景。出現視網膜症狀時，鑑別藥物相關眼部不良事件和腫瘤相關AIR至關重要3)。
致病性惡性腫瘤
Section titled “致病性惡性腫瘤”小細胞肺癌最常見，其次為乳癌、消化道癌、婦科癌、腎癌、胰臟癌及淋巴瘤。在MAR中，惡性黑色素瘤是主要致病腫瘤。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”
Maria Pefkianaki; Rupesh Agrawal; Parul Desai; Carlos Pavesio; Mandeep S Sagoo. Bilateral Diffuse Uveal Melanocytic Proliferation (BDUMP) associated with B-cell lymphoma: report of a rare case. BMC Cancer. 2015 Jan 30; 15:23 Figure 4. PMCID: PMC4320603. License: CC BY.
右眼（A）和左眼（B）的頻域OCT（Heidelberg）掃描顯示視網膜色素上皮層異常伴贅生物，以及左眼視網膜下積液。
目前尚無明確的診斷標準，需結合臨床表現、電生理檢查、自體抗體檢測及全身癌症篩檢進行綜合診斷。
電生理檢查（ERG）
Section titled “電生理檢查（ERG）”這是診斷中最重要的一項檢查，對於鑑別CAR和MAR也至關重要。
- CAR：暗適應（視桿系統）和明適應（視錐系統）的a波和b波均降低。
- MAR：特徵性表現為負向視網膜電圖（a波正常或接近正常，但b波顯著降低），反映雙極細胞功能障礙。
在一例與APECED（自體免疫性多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層發育不良）相關的2歲患兒報告中，視網膜電圖無法記錄，OCT顯示ELM和EZ消失2)。
自體抗體檢測
Section titled “自體抗體檢測”視網膜自體抗體在健康者和npAIR中也可能呈陽性，因此無法單獨用於確診。抗體效價會波動，建議測量三次以上。
全身癌症檢查包括胸部X光、CT、血液檢查、腹部CT、PET、大腸鏡、乳房及泌尿生殖器評估。50歲以上、眼底表現類似RP且無家族史者，應考慮全身檢查4)。
下表顯示CAR和MAR的主要鑑別點。
| 特徵 | CAR | MAR |
|---|---|---|
| 受損細胞 | 視細胞 | 雙極細胞 |
| 視網膜電圖所見 | a波、b波降低 | 負性視網膜電圖 |
| 原發腫瘤 | 多樣，如肺癌 | 惡性黑色素瘤 |
Q
抗視網膜自體抗體陽性就能診斷CAR嗎？
Q
如何區分CAR和MAR？
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”尚無確立的治療指南。治療目標不是完全恢復，而是功能穩定，主要著眼於抑制病情進展1)。
全身性免疫抑制療法
Section titled “全身性免疫抑制療法”- 全身性類固醇：有改善病例的報告，但由於存在抑制癌症免疫的風險，需謹慎給藥。
- 免疫抑制劑：使用環孢素、硫唑嘌呤、阿侖單抗等。
- 利妥昔單抗（抗CD20抗體）：在一項針對16例AIR（包括6例CAR）的報告中，聯合治療使77%的眼睛達到穩定或改善。
- IVIG（靜脈注射免疫球蛋白）：用於中和自體抗體。有一定療效的報告。
- 血漿置換：用於清除自體抗體。
局部治療：地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）
Section titled “局部治療：地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）”Bordin等人（2023）的報告中，對於口服類固醇和Tenon囊下類固醇無效且全身免疫抑制劑不耐受的病例，每6個月給予Ozurdex，實現了功能性穩定1)。
Ozurdex通過3-4個月的持續藥物釋放控制局部炎症，並有助於血-視網膜屏障（BRB）的重建。抗恢復蛋白抗體滴度的監測也顯示Ozurdex給藥後抗體滴度下降1)。
抗IL-6受體抗體（托珠單抗、薩瑞魯單抗）已被報導應用於伴有難治性囊樣黃斑水腫的npAIR 1)。
即使對原發腫瘤進行切除、化療或放療，由於體內已循環的自體抗體，視力往往無法改善1)。腫瘤治療作為全身管理進行，但僅靠腫瘤治療難以期待眼病變的改善。
在APECED相關的視網膜病例中，有報導稱即使進行免疫抑制治療，視網膜變性仍持續進展2)。
Q
接受癌症治療後，眼部症狀會改善嗎？
A
即使治療原發腫瘤，體內已經產生並循環的自體抗體難以消失，因此視力往往無法恢復1)。腫瘤治療對全身管理不可或缺，但對眼部病變的改善效果有限。治療目標應設定為穩定視功能。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”腫瘤抗原誘導自體免疫
Section titled “腫瘤抗原誘導自體免疫”當腫瘤細胞異位表達正常情況下僅在免疫豁免部位（視網膜）表達的蛋白質時，免疫系統會識別這些蛋白質並產生自體抗體。這種分子擬態是視網膜損傷的起點1)。
抗恢復蛋白抗體被認為進入細胞內，破壞鈣恆定並誘導細胞凋亡。在CAR中，桿細胞和錐細胞同時受損4)。
MAR具有不同的機制，涉及針對雙極細胞膜蛋白（TRPM1）的自體抗體。受影響細胞的不同表現為前述視網膜電圖差異（CAR表現為a+b波降低，MAR表現為負性ERG）。
ICI引起的自體免疫性視網膜病變的機制
Section titled “ICI引起的自體免疫性視網膜病變的機制”ICIs增強T細胞反應，可能誘發自體免疫性發炎。在眼科領域，已報告了葡萄膜炎、眼內發炎和乾眼症等不良事件3)。
在使用ICI期間出現視網膜症狀時，應根據臨床病程和影像學檢查鑑別藥物相關眼部不良事件、副腫瘤性自體免疫性視網膜病變和腫瘤轉移。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）作為局部治療的潛力
Section titled “地塞米松玻璃體內植入劑（Ozurdex）作為局部治療的潛力”對於全身免疫抑制治療困難的病例，Ozurdex作為局部治療選擇備受關注。Bordin等人（2023）的病例報告顯示，每6個月重複給藥可實現功能穩定，並觀察到抗恢復蛋白抗體滴度下降1)。結合給藥後的自身抗體監測，可能有助於評估治療反應。
ICI相關CAR/MAR的增加與管理
Section titled “ICI相關CAR/MAR的增加與管理”隨著ICI的普及，區分藥物相關眼部不良事件與CAR/MAR的需求日益增加3)。早期診斷與適當介入方案的建立是未來的課題。
抗IL-6受體抗體療法
Section titled “抗IL-6受體抗體療法”托珠單抗、薩瑞魯單抗等抗IL-6受體抗體已用於伴有難治性囊樣黃斑水腫的AIR，並正在探討應用於CAR的可能性1)。
鈣通道阻斷劑
Section titled “鈣通道阻斷劑”在CAR大鼠模型中，鈣通道阻斷劑已被證明有效，作為抗恢復蛋白抗體引起的鈣穩態障礙的干預措施，未來研究值得期待。
APECED相關視網膜病變
Section titled “APECED相關視網膜病變”在由AIRE基因突變引起的APECED中，已有從幼兒期開始發生自體免疫性視網膜病變的病例報告2)。Sakaguchi等人（2021）的報告顯示，患者在2歲時視網膜電圖已無法記錄，提示早期介入的重要性，但有效的治療方法尚未確立2)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Bordin FL, et al. Intravitreal Dexamethasone Implant in Autoimmune Retinopathy. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:5670538.
- Sakaguchi H, Mizuochi T, Haruta M, Takase R, Yoshida S, Yamashita Y, Nishikomori R. AIRE gene mutation presenting at age 2 years with autoimmune retinopathy and steroid-responsive acute liver failure: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:687280. doi:10.3389/fimmu.2021.687280.
- Fang T, Maberley DA, Etminan M. Ocular adverse events with immune checkpoint inhibitors. J Curr Ophthalmol. 2019;31(3):319-322. doi:10.1016/j.joco.2019.05.002.
- Singh D, Tripathy K. Cancer-Associated Retinopathy. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.