视杆细胞优势型
主要症状：夜盲、视野狭窄、环形暗点
代表性抗体：抗恢复蛋白抗体
进展速度：快速（数周至数月）
特征：急剧重度视力下降。典型表现为旁中心至赤道部暗点。
癌相关性视网膜病变
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 癌症相关性视网膜病变
Section titled “1. 癌症相关性视网膜病变”癌症相关性视网膜病变（Cancer Associated Retinopathy; CAR）是一种伴随恶性肿瘤发生的自身免疫性视网膜变性疾病。它被视为副肿瘤综合征的眼部表现之一 1)。
该疾病的概念和自身免疫机制在1970至1980年代被阐明。肿瘤细胞异位表达与视网膜蛋白交叉反应的抗原，产生自身抗体，从而损伤视细胞。
在自身免疫性视网膜病变（Autoimmune Retinopathy; AIR）的分类中，主要分为肿瘤相关型（tumoral AIR）和非肿瘤相关型（non-tumoral AIR; npAIR）。肿瘤相关型包括CAR和黑色素瘤相关性视网膜病变（MAR）1)。
最常见的原发肿瘤是小细胞肺癌（SCLC），其次是消化道癌、妇科癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌和淋巴瘤。发病年龄为40至85岁，性别差异不明显。Adamus等人的209例系列研究中报告了女性优势。
ICI相关的眼部免疫相关不良事件已有报道，与CAR/MAR样视网膜症状的鉴别可能存在问题3)。
Q
眼部症状出现后，是否可能发现癌症？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”CAR的主观症状特征为亚急性、双侧（常不对称）无痛性视力下降，在数周至数月内进展。
- 闪光感和畏光：这些症状常早期出现。
- 夜盲和视野狭窄：在视杆细胞优势型中，环形暗点和视野狭窄为主。
- 中心暗点和色觉异常：在视锥细胞优势型中，畏光、中心暗点和色觉障碍突出。
症状特征因致病抗体而异。抗恢复蛋白抗体阳性病例常表现为快速且严重的视力下降，多形成旁中心至赤道部暗点。抗烯醇化酶抗体阳性病例倾向于相对缓慢、不对称的中心视力下降。
以下报告为代表性病例1)。
Bordin等人（2023）病例1：58岁女性。右肺肿瘤肺叶切除术后出现进行性视力下降、视野狭窄和双眼暗点。最佳矫正视力为20/401)。 病例2：66岁男性。1.5年前因肾肿瘤接受肾切除术，出现进行性无痛性视力下降。右眼20/200，左眼手动。
ICI给药期间出现快速视力下降时，应同时评估药物相关眼部炎症、肿瘤相关AIR和转移性病变3)。
视锥细胞优势型
早期眼底可能几乎正常，导致诊断困难。
- 眼底所见（进展期）：RPE变薄、色素斑、小动脉狭窄、视盘苍白。可伴有轻度玻璃体细胞浸润或血管炎。
- OCT：外层（椭圆体带EZ、感光细胞层）消失，囊样改变。
- 视网膜电图：几乎所有病例均异常，杆体和锥体系统均降低。是诊断必需的检查。
- FAF（眼底自发荧光）：特征性旁中心凹高荧光环，在APECED相关病例中也得到确认2)。
下表显示了按自身抗体分类的主要临床特征。
| 自身抗体 | 主要症状 | 进展速度 |
|---|---|---|
| 抗恢复蛋白 | 急剧重度视力下降 | 快速 |
| 抗烯醇化酶 | 不对称的中心视力下降 | 缓慢 |
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”发病机制概述
Section titled “发病机制概述”肿瘤细胞异位表达正常情况下具有免疫豁免权的视网膜蛋白，从而产生针对这些蛋白的自身抗体。分子模拟（molecular mimicry）起重要作用1)。主要的自身抗体如下。
- 抗恢复蛋白抗体：典型的CAR相关抗体。即使没有恶性肿瘤也可能呈阳性2, 4)。
- 抗α-烯醇化酶抗体：相对常见。
- 其他：已报道多种自身抗体，包括抗碳酸酐酶II（CAII）、抗转导蛋白β、抗TULP1、抗抑制蛋白和抗GAPDH等。
ICI（免疫检查点抑制剂）引起的CAR/MAR
Section titled “ICI（免疫检查点抑制剂）引起的CAR/MAR”ICI解除免疫检查点，可能成为自身免疫性眼部不良事件的背景。出现视网膜症状时，鉴别药物相关眼部不良事件和肿瘤相关AIR至关重要3)。
致病性恶性肿瘤
Section titled “致病性恶性肿瘤”小细胞肺癌最常见，其次是乳腺癌、消化道癌、妇科癌、肾癌、胰腺癌和淋巴瘤。在MAR中，恶性黑色素瘤是主要致病肿瘤。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”
Maria Pefkianaki; Rupesh Agrawal; Parul Desai; Carlos Pavesio; Mandeep S Sagoo. Bilateral Diffuse Uveal Melanocytic Proliferation (BDUMP) associated with B-cell lymphoma: report of a rare case. BMC Cancer. 2015 Jan 30; 15:23 Figure 4. PMCID: PMC4320603. License: CC BY.
右眼（A）和左眼（B）的频域OCT（Heidelberg）扫描显示视网膜色素上皮层存在异常伴赘生物，以及左眼视网膜下积液。
目前尚无明确的诊断标准，需结合临床表现、电生理检查、自身抗体检测及全身癌症筛查进行综合诊断。
电生理检查（ERG）
Section titled “电生理检查（ERG）”这是诊断中最重要的检查，对于鉴别CAR和MAR也至关重要。
- CAR：暗适应（视杆系统）和明适应（视锥系统）的a波和b波均降低。
- MAR：特征性表现为负向视网膜电图（a波正常或接近正常，但b波显著降低），反映双极细胞功能障碍。
在一例与APECED（自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层发育不良）相关的2岁患儿报告中，视网膜电图无法记录，OCT显示ELM和EZ消失2)。
自身抗体检测
Section titled “自身抗体检测”视网膜自身抗体在健康人和npAIR中也可能呈阳性，因此不能单独用于确诊。抗体滴度会波动，建议测量三次以上。
作为全身癌症检查，考虑胸部X线、CT、血液检查、腹部CT、PET、结肠镜、乳房及泌尿生殖器评估。对于50岁以上、眼底表现类似RP且无家族史的患者，应进行全身检查4)。
下表显示CAR和MAR的主要鉴别点。
| 特征 | CAR | MAR |
|---|---|---|
| 受损细胞 | 视细胞 | 双极细胞 |
| 视网膜电图所见 | a波、b波降低 | 负性视网膜电图 |
| 原发肿瘤 | 多种，如肺癌 | 恶性黑色素瘤 |
Q
抗视网膜自身抗体阳性就能诊断CAR吗？
Q
如何区分CAR和MAR？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”尚无确定的治疗指南。治疗目标不是完全恢复，而是功能稳定，主要着眼于抑制病情进展1)。
全身免疫抑制疗法
Section titled “全身免疫抑制疗法”- 全身性类固醇：有改善病例的报告，但由于存在抑制癌症免疫的风险，需谨慎给药。
- 免疫抑制剂：使用环孢素、硫唑嘌呤、阿仑单抗等。
- 利妥昔单抗（抗CD20抗体）：在一项针对16例AIR（包括6例CAR）的报告中，联合治疗使77%的眼部达到稳定或改善。
- IVIG（静脉注射免疫球蛋白）：用于中和自身抗体。有一定疗效的报道。
- 血浆置换：用于清除自身抗体。
局部治疗：地塞米松玻璃体内植入剂（Ozurdex）
Section titled “局部治疗：地塞米松玻璃体内植入剂（Ozurdex）”Bordin等人（2023）的报告中，对于口服类固醇和Tenon囊下类固醇无效且全身免疫抑制剂不耐受的病例，每6个月给予Ozurdex，实现了功能性稳定1)。
Ozurdex通过3-4个月的持续药物释放控制局部炎症，并有助于血-视网膜屏障（BRB）的重建。抗恢复蛋白抗体滴度的监测也显示Ozurdex给药后抗体滴度下降1)。
抗IL-6受体抗体（托珠单抗、萨瑞鲁单抗）已被报道用于伴有难治性囊样黄斑水肿的npAIR 1)。
即使对原发肿瘤进行切除、化疗或放疗，由于体内已循环的自身抗体，视力往往无法改善1)。肿瘤治疗作为全身管理进行，但仅靠肿瘤治疗难以期待眼病变的改善。
在APECED相关的视网膜病例中，有报道称即使进行免疫抑制治疗，视网膜变性仍继续进展2)。
Q
接受癌症治疗后，眼部症状会改善吗？
A
即使治疗原发肿瘤，体内已经产生并循环的自身抗体也难以消失，因此视力往往无法恢复1)。肿瘤治疗对于全身管理不可或缺，但对眼部病变的改善效果有限。治疗目标应设定为稳定视功能。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”肿瘤抗原诱导自身免疫
Section titled “肿瘤抗原诱导自身免疫”当肿瘤细胞异位表达正常情况下仅在免疫豁免部位（视网膜）表达的蛋白质时，免疫系统会识别这些蛋白质并产生自身抗体。这种分子模拟是视网膜损伤的起点1)。
抗恢复蛋白抗体被认为进入细胞内，破坏钙稳态并诱导凋亡。在CAR中，杆细胞和锥细胞同时受损4)。
MAR具有不同的机制，涉及针对双极细胞膜蛋白（TRPM1）的自身抗体。受累细胞的不同表现为前述视网膜电图差异（CAR表现为a+b波降低，MAR表现为负性ERG）。
ICI引起的自身免疫性视网膜病变的机制
Section titled “ICI引起的自身免疫性视网膜病变的机制”ICIs增强T细胞反应，可能诱发自身免疫性炎症。在眼科领域，已报告了葡萄膜炎、眼内炎症和干眼症等不良事件3)。
在使用ICI期间出现视网膜症状时，应根据临床病程和影像学检查鉴别药物相关眼部不良事件、副肿瘤性自身免疫性视网膜病变和肿瘤转移。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”地塞米松玻璃体内植入剂（Ozurdex）作为局部治疗的潜力
Section titled “地塞米松玻璃体内植入剂（Ozurdex）作为局部治疗的潜力”对于全身免疫抑制治疗困难的病例，Ozurdex作为局部治疗选择备受关注。Bordin等人（2023）的病例报告显示，每6个月重复给药可实现功能稳定，并观察到抗恢复蛋白抗体滴度下降1)。结合给药后的自身抗体监测，可能有助于评估治疗反应。
ICI相关CAR/MAR的增加与管理
Section titled “ICI相关CAR/MAR的增加与管理”随着ICI的普及，将药物相关眼部不良事件与CAR/MAR进行鉴别处理的需求日益增加3)。早期诊断和适当干预方案的制定是未来的课题。
抗IL-6受体抗体疗法
Section titled “抗IL-6受体抗体疗法”托珠单抗、萨瑞鲁单抗等抗IL-6受体抗体已用于伴有难治性囊样黄斑水肿的AIR，并正在探讨应用于CAR的可能性1)。
钙通道阻滞剂
Section titled “钙通道阻滞剂”在CAR大鼠模型中，钙通道阻滞剂已被证明有效，作为抗恢复蛋白抗体引起的钙稳态障碍的干预措施，未来研究值得期待。
APECED相关视网膜病变
Section titled “APECED相关视网膜病变”在由AIRE基因突变引起的APECED中，已有从幼儿期开始发生自身免疫性视网膜病变的病例报道2)。Sakaguchi等人（2021）的报告显示，患者在2岁时视网膜电图已无法记录，提示早期干预的重要性，但有效的治疗方法尚未确立2)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Bordin FL, et al. Intravitreal Dexamethasone Implant in Autoimmune Retinopathy. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:5670538.
- Sakaguchi H, Mizuochi T, Haruta M, Takase R, Yoshida S, Yamashita Y, Nishikomori R. AIRE gene mutation presenting at age 2 years with autoimmune retinopathy and steroid-responsive acute liver failure: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:687280. doi:10.3389/fimmu.2021.687280.
- Fang T, Maberley DA, Etminan M. Ocular adverse events with immune checkpoint inhibitors. J Curr Ophthalmol. 2019;31(3):319-322. doi:10.1016/j.joco.2019.05.002.
- Singh D, Tripathy K. Cancer-Associated Retinopathy. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.