نوع غالب میلهای
علائم اصلی: شبکوری، تنگ شدن میدان بینایی، اسکوتوم حلقوی
آنتیبادی نماینده: آنتیبادی ضد ریکاورین
سرعت پیشرفت: سریع (چند هفته تا چند ماه)
ویژگی: کاهش شدید و ناگهانی بینایی. اسکوتوم مرکزی تا ناحیه استوایی معمول است.
رتینوپاتی مرتبط با سرطان
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. رتینوپاتی مرتبط با سرطان چیست؟
Section titled “1. رتینوپاتی مرتبط با سرطان چیست؟”رتینوپاتی مرتبط با سرطان (CAR) یک بیماری دژنراتیو خودایمنی شبکیه است که به دنبال تومور بدخیم ایجاد میشود. این بیماری به عنوان یکی از تظاهرات چشمی سندرم پارانئوپلاستیک در نظر گرفته میشود1).
مفهوم بیماری و مکانیسم خودایمنی آن در دهههای ۱۹۷۰ تا ۱۹۸۰ تبیین شد. سلولهای توموری آنتیژنهایی را بیان میکنند که با پروتئینهای شبکیه واکنش متقاطع دارند و در نتیجه آنتیبادیهای خودی تولید میشوند که به سلولهای بینایی آسیب میرسانند.
در طبقهبندی رتینوپاتی خودایمنی (AIR)، دو نوع مرتبط با تومور (tumoral AIR) و غیرمرتبط با تومور (non-tumoral AIR; npAIR) وجود دارد. نوع مرتبط با تومور شامل CAR و رتینوپاتی مرتبط با ملانوم (MAR) است 1).
شایعترین تومور زمینهای، سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) است و پس از آن سرطانهای دستگاه گوارش، زنان، پستان، کلیه، پانکراس و لنفوم قرار دارند. سن شروع ۴۰ تا ۸۵ سال است و تفاوت جنسیتی مشخصی ندارد. در سری ۲۰۹ موردی Adamus، غلبه زنان گزارش شده است.
عوارض جانبی ایمنی مرتبط با چشم ناشی از ICI گزارش شده است و تشخیص افتراقی آن از علائم شبکیهای شبیه CAR/MAR ممکن است مشکل باشد 3).
Q
آیا ممکن است سرطان پس از بروز علائم چشمی کشف شود؟
A
در بسیاری از موارد، علائم چشمی پیش از تشخیص سرطان ظاهر میشوند. اگرچه این بیماری نسبتاً نادر است، اما تشخیص چشمی میتواند منجر به کشف سرطان در سراسر بدن شود. در افراد بالای ۵۰ سال که یافتههای فوندوس مشابه رتینیت پیگمانتوزا (RP) دارند و سابقه خانوادگی ندارند، باید به CAR مشکوک شد و بررسی سیستمیک را در نظر گرفت4).
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”علائم ذهنی CAR با کاهش بینایی بدون درد، تحتحاد و دوطرفه (اغلب نامتقارن) مشخص میشود. این کاهش بینایی طی چند هفته تا چند ماه پیشرفت میکند.
- فوتوپسی و فوتوفوبی: علائمی هستند که اغلب زودتر ظاهر میشوند.
- شبکوری و تنگ شدن میدان بینایی: در نوع غالب سلولهای استوانهای، اسکوتوم حلقوی و تنگ شدن میدان بینایی غالب است.
- اسکوتوم مرکزی و اختلال رنگبینی: در نوع غالب سلولهای مخروطی، فوتوفوبی، اسکوتوم مرکزی و اختلال رنگبینی برجستهتر هستند.
ویژگیهای علائم بسته به آنتیبادی عامل متفاوت است. در موارد مثبت آنتیبادی ضد ریکاورین، کاهش سریع و شدید بینایی و اغلب تشکیل اسکوتومهای پارامرکزی تا ناحیه استوایی دیده میشود. در موارد مثبت آنتیبادی ضد انولاز، تمایل به کاهش تدریجی و نامتقارن بینایی مرکزی وجود دارد.
به عنوان موارد بالینی نماینده، گزارشهای زیر وجود دارد1).
مورد ۱ از Bordin و همکاران (۲۰۲۳): زن ۵۸ ساله. پس از لوبکتومی تومور ریه راست، از کاهش پیشرونده بینایی و تنگ شدن میدان بینایی و اسکوتوم دوطرفه شکایت داشت. بهترین دید اصلاحشده ۲۰/۴۰ بود1). مورد ۲: مرد ۶۶ ساله. سابقه نفرکتومی به دلیل تومور کلیه ۱.۵ سال قبل، با کاهش پیشرونده و بدون درد بینایی مراجعه کرد. چشم راست ۲۰/۲۰۰، چشم چپ حرکت دست.
در کاهش سریع بینایی حین مصرف ICI، باید التهاب چشمی مرتبط با دارو، AIR مرتبط با تومور و ضایعات متاستاتیک به طور همزمان ارزیابی شوند3).
نوع غالب مخروطی
علائم اصلی: فوتوفوبی، اسکوتوم مرکزی، دیسکروماتوپسی
آنتیبادی نماینده: آنتیبادی ضد انولاز
سرعت پیشرفت: نسبتاً آهسته و نامتقارن
ویژگی: دید مرکزی زودتر مختل میشود.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”در مراحل اولیه، یافتههای فوندوس ممکن است تقریباً طبیعی به نظر برسند که تشخیص را دشوار میکند.
- یافتههای فوندوس (مرحله پیشرفته): نازک شدن RPE، لکههای رنگدانهای، باریک شدن شریانهای کوچک، رنگ پریدگی دیسک بینایی. ممکن است با ارتشاح خفیف سلولهای زجاجیه یا واسکولیت همراه باشد.
- OCT: از بین رفتن لایههای خارجی (باند بیضوی EZ و لایه فتورسپتورها)، تغییرات کیستیک.
- الکترورتینوگرافی: تقریباً در همه موارد غیرطبیعی است و هر دو سیستم میلهای و مخروطی کاهش مییابد. این آزمایش برای تشخیص ضروری است.
- FAF (خودفلورسانس فوندوس): حلقه پرنور پارافووئال مشخصه است و در موارد مرتبط با APECED نیز تأیید شده است2).
جدول زیر ویژگیهای بالینی اصلی را بر اساس نوع آنتیبادی خودایمنی نشان میدهد.
| آنتیبادی خودایمنی | علائم اصلی | سرعت پیشرفت |
|---|---|---|
| ضد ریکاورین | کاهش شدید و ناگهانی بینایی | سریع |
| ضد انولاز | کاهش نامتقارن بینایی مرکزی | آهسته |
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”خلاصه مکانیسم بیماری
Section titled “خلاصه مکانیسم بیماری”سلولهای توموری پروتئینهای شبکیه را که به طور طبیعی دارای مصونیت ایمنی هستند، به صورت نابجا بیان میکنند و آنتیبادیهای خودی علیه آنها تولید میشود. تقلید مولکولی نقش مهمی ایفا میکند1). آنتیبادیهای خودی اصلی به شرح زیر هستند.
- آنتیبادی ضد ریکاورین: آنتیبادی اصلی مرتبط با CAR است. ممکن است بدون وجود تومور بدخیم نیز مثبت شود2, 4).
- آنتیبادی ضد آلفا-انولاز: نسبتاً شایع است.
- سایر: آنتیبادیهای خودایمنی متعددی مانند ضد کربنیک آنهیدراز II (CAII)، ضد ترانسدیوسین بتا، ضد TULP1، ضد آریستین، ضد GAPDH و غیره گزارش شدهاند.
CAR/MAR ناشی از ICI (مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی)
Section titled “CAR/MAR ناشی از ICI (مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی)”ICIها با برداشتن ایست بازرسی ایمنی، زمینهساز عوارض چشمی خودایمنی میشوند. در صورت بروز علائم شبکیه، افتراق بین عوارض چشمی مرتبط با دارو و AIR مرتبط با تومور اهمیت دارد3).
تومورهای بدخیم ایجادکننده
Section titled “تومورهای بدخیم ایجادکننده”شایعترین علت، سرطان سلول کوچک ریه است و پس از آن سرطان پستان، سرطان دستگاه گوارش، سرطان زنان، سرطان کلیه، سرطان پانکراس و لنفوم قرار دارند. در MAR، ملانوم بدخیم تومور اصلی ایجادکننده است.
4. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “4. روشهای تشخیص و آزمایش”
Maria Pefkianaki; Rupesh Agrawal; Parul Desai; Carlos Pavesio; Mandeep S Sagoo. Bilateral Diffuse Uveal Melanocytic Proliferation (BDUMP) associated with B-cell lymphoma: report of a rare case. BMC Cancer. 2015 Jan 30; 15:23 Figure 4. PMCID: PMC4320603. License: CC BY.
اسکن OCT حوزه طیفی (هایدلبرگ) از چشم راست (A) و چپ (B) که وجود اختلالات اپیتلیوم رنگدانه شبکیه با برجستگیهایی در سطح اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و وجود مایع زیر شبکیه در چشم چپ را نشان میدهد.
معیار تشخیصی قطعی وجود ندارد و تشخیص با ترکیبی از یافتههای بالینی، آزمایشهای الکتروفیزیولوژیک، آزمایش آنتیبادی و غربالگری سرطان در سراسر بدن انجام میشود.
الکترورتینوگرافی (ERG)
Section titled “الکترورتینوگرافی (ERG)”این مهمترین آزمایش برای تشخیص است. همچنین برای افتراق CAR و MAR ضروری است.
- CAR: در هر دو حالت تطابق با تاریکی (سیستم میلهای) و تطابق با روشنایی (سیستم مخروطی)، امواج a و b کاهش مییابند.
- MAR: الکترورتینوگرام منفی (موج a طبیعی یا تقریباً طبیعی است اما موج b به طور قابل توجهی کاهش یافته) مشخصه است که نشاندهنده آسیب سلولهای دوقطبی میباشد.
در گزارش یک کودک ۲ ساله مبتلا به APECED (پلیاندوکرینوپاتی خودایمنی-کاندیدیاز-اکتودرمال دیسپلازی)، الکترورتینوگرام غیرقابل ثبت بود و OCT ناپدید شدن ELM و EZ را تأیید کرد2).
آزمایش آنتیبادی خودایمنی
Section titled “آزمایش آنتیبادی خودایمنی”آنتیبادیهای خودایمنی شبکیه ممکن است در افراد سالم و npAIR نیز مثبت شوند و به تنهایی برای تشخیص قطعی کافی نیستند. از آنجایی که تیتر آنتیبادی متغیر است، اندازهگیری حداقل سه بار توصیه میشود.
تصویربرداری تشخیصی
Section titled “تصویربرداری تشخیصی”- OCT: برای تأیید ناپدید شدن لایه خارجی (EZ و لایه گیرندههای نوری) مفید است1, 2).
- FAF: حلقه فلورسانس بالا در اطراف حفره مرکزی مشخصه است2).
- ارزیابی در حین استفاده از ICI: التهاب چشم، عوارض جانبی چشمی مرتبط با دارو، و AIR مرتبط با تومور به طور همزمان افتراق داده میشوند3).
غربالگری سرطان
Section titled “غربالگری سرطان”برای بررسی سرطان در سراسر بدن، رادیوگرافی قفسه سینه، سیتی اسکن، آزمایش خون، سیتی اسکن شکم، پت اسکن، کولونوسکوپی، و ارزیابی پستان و دستگاه ادراری-تناسلی در نظر گرفته میشود. در افراد بالای ۵۰ سال با یافتههای فوندوس مشابه رتینوپاتی پارانئوپلاستیک (RP) و بدون سابقه خانوادگی، باید جستجوی سیستمیک مد نظر قرار گیرد4).
جدول زیر تفاوتهای اصلی بین کارسینوم مرتبط با رتینوپاتی (CAR) و ملانوم مرتبط با رتینوپاتی (MAR) را نشان میدهد.
| ویژگی | CAR | MAR |
|---|---|---|
| سلولهای آسیبدیده | سلولهای بینایی | سلولهای دوقطبی |
| یافتههای الکترورتینوگرافی | کاهش امواج a و b | الکترورتینوگرافی منفی |
| تومور زمینهای | متنوع مانند سرطان ریه | ملانوم بدخیم |
Q
آیا مثبت شدن آنتیبادی خودایمنی شبکیه به معنای تشخیص CAR است؟
A
تنها مثبت بودن آنتیبادیهای خودایمنی شبکیه برای تشخیص قطعی CAR کافی نیست. زیرا ممکن است در افراد سالم و npAIR نیز مثبت شود و تیتر آنتیبادی نیز تغییر میکند. برای تشخیص باید یافتههای الکتروفیزیولوژیک و مورفولوژیک مانند الکترورتینوگرافی، OCT و FAF و همچنین وجود یا عدم وجود تومور بدخیم سیستمیک به طور جامع ارزیابی شود.
Q
چگونه CAR و MAR را از هم تشخیص دهیم؟
A
یافتههای الکترورتینوگرافی مهمترین نکته افتراقی است. در CAR، امواج a و b هر دو در سیستم میلهای و مخروطی کاهش مییابند، در حالی که در MAR الکترورتینوگرافی منفی (موج a طبیعی و موج b به شدت کاهش یافته) دیده میشود. همچنین، در MAR تومور عامل اغلب ملانوم بدخیم است، در حالی که در CAR سرطان سلول کوچک ریه شایعتر است. سلولهای درگیر نیز متفاوت هستند: در CAR سلولهای گیرنده نور و در MAR سلولهای دوقطبی آسیب میبینند.
5. روشهای درمان استاندارد
Section titled “5. روشهای درمان استاندارد”راهنمای درمانی استانداردی وجود ندارد. هدف درمان، بهبودی کامل نیست، بلکه تثبیت عملکرد و جلوگیری از پیشرفت بیماری است1).
درمان سرکوبکننده سیستم ایمنی سیستمیک
Section titled “درمان سرکوبکننده سیستم ایمنی سیستمیک”- استروئیدهای سیستمیک: مواردی از بهبود گزارش شده است، اما به دلیل خطر سرکوب ایمنی ضد سرطانی، تجویز با احتیاط ضروری است.
- داروهای سرکوبکننده ایمنی: سیکلوسپورین، آزاتیوپرین، آلمتوزوماب و غیره استفاده میشود.
- ریتوکسیماب (آنتیبادی ضد CD20) : در گزارشی از 16 مورد AIR (شامل 6 مورد CAR)، درمان ترکیبی در 77% چشمها منجر به تثبیت یا بهبود شد.
- IVIG (ایمونوگلوبولین وریدی) : برای خنثیسازی آنتیبادیهای خودی استفاده میشود. گزارشهایی از اثربخشی وجود دارد.
- پلاسمافرز : با هدف حذف آنتیبادیهای خودی انجام میشود.
درمان موضعی: ایمپلنت داخل زجاجیهای دگزامتازون (Ozurdex)
Section titled “درمان موضعی: ایمپلنت داخل زجاجیهای دگزامتازون (Ozurdex)”در گزارش Bordin و همکاران (2023)، در مواردی که استروئید خوراکی و استروئید زیر تانون بیاثر بوده و داروهای سرکوبکننده سیستم ایمنی قابل تحمل نبودهاند، تزریق Ozurdex هر شش ماه منجر به تثبیت عملکردی شده است1).
تصور میشود Ozurdex با آزادسازی پایدار دارو به مدت ۳ تا ۴ ماه، التهاب موضعی را کنترل کرده و به بازسازی سد خونی-شبکیه (BRB) کمک میکند. در پایش تیتر آنتیبادی ضد ریکاورین نیز کاهش تیتر پس از تزریق Ozurdex تأیید شده است1).
استفاده از آنتیبادی ضد گیرنده IL-6 (توسیلیزوماب و ساریلوماب) در npAIR مقاوم همراه با ادم ماکولار کیستیک گزارش شده است1).
درمان تومور
Section titled “درمان تومور”حتی پس از برداشتن تومور اولیه، شیمیدرمانی و پرتودرمانی، به دلیل وجود آنتیبادیهای خودایمنی که قبلاً در بدن در گردش هستند، اغلب بهبودی در بینایی حاصل نمیشود1). درمان تومور به عنوان مدیریت سیستمیک انجام میشود، اما انتظار بهبود ضایعات چشمی تنها با آن دشوار است.
در موارد رتینوپاتی مرتبط با APECED گزارش شده است که حتی با درمان سرکوبکننده ایمنی، پیشرفت دژنراسیون شبکیه متوقف نشده است2).
Q
آیا با درمان سرطان، علائم چشمی نیز بهبود مییابند؟
A
حتی با درمان تومور اولیه، آنتیبادیهای خودی که قبلاً در بدن تولید و در گردش هستند به راحتی از بین نمیروند، بنابراین اغلب بهبود بینایی حاصل نمیشود1). درمان تومور برای مدیریت سیستمیک ضروری است، اما اثر بهبودی بر ضایعات چشمی محدود است. هدف درمان باید بر تثبیت عملکرد بینایی متمرکز شود.
6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”القای خودایمنی توسط آنتیژن تومور
Section titled “القای خودایمنی توسط آنتیژن تومور”هنگامی که سلولهای توموری پروتئینهایی را که به طور طبیعی فقط در محلهای دارای امتیاز ایمنی (شبکیه) بیان میشوند، به صورت نابجا بیان میکنند، سیستم ایمنی آنها را شناسایی کرده و آنتیبادیهای خودی تولید میکند. این تقلید مولکولی نقطه شروع آسیب شبکیه است1).
تصور میشود آنتیبادی ضد ریکاورین وارد سلول شده، هموستاز کلسیم را مختل کرده و آپوپتوز را القا میکند. در CAR، هر دو سلول گیرنده نوری استوانهای و مخروطی به طور همزمان آسیب میبینند4).
MAR مکانیسمهای متفاوتی دارد و شامل آنتیبادیهای خودایمن علیه پروتئین غشایی سلولهای دوقطبی (TRPM1) است. تفاوت در سلولهای آسیبدیده به صورت تفاوت در یافتههای الکترورتینوگرافی ذکر شده (کاهش امواج a+b در CAR و ERG منفی در MAR) ظاهر میشود.
مکانیسم رتینوپاتی خودایمن ناشی از ICI
Section titled “مکانیسم رتینوپاتی خودایمن ناشی از ICI”ICI پاسخ سلولهای T را تقویت کرده و میتواند التهاب خودایمنی را القا کند. در حوزه چشم، عوارض جانبی مانند یووئیت، التهاب چشم و خشکی چشم گزارش شده است3).
در صورت مشاهده علائم شبکیه در حین استفاده از ICI، باید عوارض چشمی مرتبط با دارو، رتینوپاتی خودایمن پارانئوپلاستیک و متاستاز تومور با توجه به سیر بالینی و تصویربرداری افتراق داده شوند.
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”پتانسیل ایمپلنت داخل زجاجیهای دگزامتازون (Ozurdex) به عنوان درمان موضعی
Section titled “پتانسیل ایمپلنت داخل زجاجیهای دگزامتازون (Ozurdex) به عنوان درمان موضعی”Ozurdex به عنوان گزینهای برای درمان موضعی در مواردی که درمان سرکوبکننده سیستم ایمنی دشوار است، مورد توجه قرار گرفته است. در گزارش موردی Bordin و همکاران (2023)، تزریق مکرر هر شش ماه منجر به تثبیت عملکرد و کاهش تیتر آنتیبادی ضد ریکاورین شد 1). ترکیب این درمان با پایش خودآنتیبادیها پس از تزریق ممکن است ارزیابی پاسخ درمانی را امکانپذیر سازد.
افزایش CAR/MAR مرتبط با ICI و مدیریت آن
Section titled “افزایش CAR/MAR مرتبط با ICI و مدیریت آن”با گسترش استفاده از ICI، نیاز به تمایز عوارض چشمی مرتبط با دارو از CAR/MAR افزایش یافته است 3). تشخیص زودهنگام و تدوین پروتکل مداخله مناسب از چالشهای آینده است.
درمان با آنتیبادی ضد گیرنده IL-6
Section titled “درمان با آنتیبادی ضد گیرنده IL-6”آنتیبادیهای ضد گیرنده IL-6 مانند توسیلیزوماب و ساریلوماب برای AIR همراه با ادم ماکولار سیستوئید مقاوم به درمان استفاده شدهاند و کاربرد آنها در CAR نیز در حال بررسی است1).
مسدودکنندههای کانال کلسیم
Section titled “مسدودکنندههای کانال کلسیم”در مدل رت CAR، مسدودکنندههای کانال کلسیم مؤثر نشان داده شدهاند و به عنوان مداخلهای در اختلال هموستاز کلسیم ناشی از آنتیبادی ضد ریکاورین، تحقیقات آینده مورد انتظار است.
رتینوپاتی مرتبط با APECED
Section titled “رتینوپاتی مرتبط با APECED”در APECED ناشی از جهش ژن AIRE، مواردی از رتینوپاتی خودایمنی از دوران کودکی گزارش شده است 2). در گزارش Sakaguchi و همکاران (2021)، الکترورتینوگرام در سن ۲ سالگی غیرقابل ثبت بود که اهمیت مداخله زودهنگام را نشان میدهد، اما درمان مؤثری هنوز ایجاد نشده است 2).
۸. منابع
Section titled “۸. منابع”- Bordin FL, et al. Intravitreal Dexamethasone Implant in Autoimmune Retinopathy. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:5670538.
- Sakaguchi H, Mizuochi T, Haruta M, Takase R, Yoshida S, Yamashita Y, Nishikomori R. AIRE gene mutation presenting at age 2 years with autoimmune retinopathy and steroid-responsive acute liver failure: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:687280. doi:10.3389/fimmu.2021.687280.
- Fang T, Maberley DA, Etminan M. Ocular adverse events with immune checkpoint inhibitors. J Curr Ophthalmol. 2019;31(3):319-322. doi:10.1016/j.joco.2019.05.002.
- Singh D, Tripathy K. Cancer-Associated Retinopathy. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.