Рак-ассоциированная ретинопатия (Cancer Associated Retinopathy; CAR) — это аутоиммунное дегенеративное заболевание сетчатки, возникающее на фоне злокачественных опухолей. Она рассматривается как одно из офтальмологических проявлений паранеопластического синдрома1).
В 1970–1980-х годах были уточнены концепция заболевания и аутоиммунный механизм. Опухолевые клетки эктопически экспрессируют антигены, перекрестно реагирующие с белками сетчатки, что приводит к выработке аутоантител, повреждающих фоторецепторы.
В классификации аутоиммунной ретинопатии (AIR) выделяют опухолевый (tumoral AIR) и неопухолевый (non-tumoral AIR; npAIR) типы. К опухолевому типу относятся CAR и меланома-ассоциированная ретинопатия (MAR)1).
Наиболее частой причиной является мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), затем следуют рак желудочно-кишечного тракта, гинекологический рак, рак молочной железы, почки, поджелудочной железы и лимфома. Возраст начала — 40–85 лет, четких половых различий нет. В серии из 209 случаев Adamus et al. сообщили о преобладании женщин.
Сообщалось о глазных иммуноопосредованных нежелательных явлениях, связанных с ИКИ, и их дифференциация от ретинальных симптомов, подобных CAR/MAR, может представлять проблему3).
Во многих случаях глазные симптомы предшествуют диагностике рака. Хотя это относительно редкое заболевание, офтальмологический диагноз может привести к обнаружению системного рака. У пациентов старше 50 лет с изменениями глазного дна, напоминающими пигментный ретинит (ПР), и без семейного анамнеза следует заподозрить CAR и рассмотреть системное обследование4).
Субъективные симптомы CAR характеризуются подострым, двусторонним (часто асимметричным) безболезненным снижением остроты зрения. Прогрессирует в течение нескольких недель или месяцев.
Характер симптомов различается в зависимости от антител. При положительном результате на антитела к рековерину наблюдается быстрое и тяжелое снижение остроты зрения, часто с образованием парацентральных и экваториальных скотом. При положительном результате на антитела к энолазе обычно отмечается относительно медленное и асимметричное снижение центрального зрения.
В качестве типичного случая имеется следующее сообщение1).
Случай 1 по Bordin и соавт. (2023): женщина 58 лет. После лобэктомии по поводу опухоли правого легкого жаловалась на прогрессирующее снижение зрения, сужение полей зрения и скотомы на оба глаза. Наилучшая корригированная острота зрения 20/401). Случай 2: мужчина 66 лет. В анамнезе нефрэктомия по поводу опухоли почки 1,5 года назад, отмечалось прогрессирующее безболезненное снижение зрения. Правый глаз 20/200, левый глаз — движение руки у лица.
При быстром снижении зрения во время введения ИКИ необходимо параллельно оценивать лекарственно-ассоциированное воспаление глаза, опухолеассоциированную AIR и метастатические поражения 3).
Палочко-доминантный тип
Основные симптомы: куриная слепота, сужение поля зрения, кольцевидная скотома
Характерные антитела: анти-рековериновые антитела
Скорость прогрессирования: быстрая (несколько недель–несколько месяцев)
Характеристика: резкое снижение остроты зрения. Типичны центральные и парацентральные скотомы.
Колбочковый тип
Основные симптомы: светобоязнь, центральная скотома, нарушение цветового зрения
Характерные антитела: анти-енолаза
Скорость прогрессирования: относительно медленная, асимметричная
Особенность: центральное зрение нарушается на ранней стадии.
На ранних стадиях глазное дно может выглядеть почти нормальным, что затрудняет диагностику.
В таблице ниже представлены основные клинические особенности в зависимости от типа аутоантител.
| Аутоантитела | Основные симптомы | Скорость прогрессирования |
|---|---|---|
| Анти-рековерин | Резкое снижение остроты зрения | Быстрое |
| Анти-енолаза | Асимметричное снижение центрального зрения | Медленное |
Опухолевые клетки эктопически экспрессируют белки сетчатки, которые в норме обладают иммунной привилегией, что приводит к выработке аутоантител против них. Важную роль играет молекулярная мимикрия 1). Основные аутоантитела перечислены ниже.
ICI снимают иммунные контрольные точки, что создает основу для аутоиммунных нежелательных явлений со стороны глаз. При появлении симптомов со стороны сетчатки важно различать лекарственно-ассоциированные нежелательные явления со стороны глаз и опухолеассоциированный AIR3).
Наиболее часто встречается мелкоклеточный рак легкого, за ним следуют рак молочной железы, желудочно-кишечного тракта, гинекологический рак, рак почки, поджелудочной железы и лимфома. В случае MAR основной причиной является злокачественная меланома.
Установленных диагностических критериев нет, диагноз ставится на основе комбинации клинических данных, электрофизиологических исследований, анализа аутоантител и системного скрининга на рак.
Это наиболее важное исследование для диагностики. Оно также необходимо для дифференциации CAR и MAR.
В сообщении о 2-летнем ребенке с APECED (аутоиммунный полиэндокринный синдром-кандидоз-эктодермальная дисплазия) электроретинограмма не регистрировалась, а на ОКТ выявлено исчезновение ELM и EZ 2).
Аутоантитела к сетчатке могут быть положительными у здоровых лиц и при npAIR, поэтому постановка окончательного диагноза только на их основании невозможна. Поскольку титр антител варьирует, рекомендуется проводить измерение не менее трех раз.
Для обследования на наличие рака по всему телу рассматриваются рентгенография грудной клетки, КТ, анализы крови, КТ брюшной полости, ПЭТ, колоноскопия, оценка молочных желез и мочеполовой системы. У пациентов старше 50 лет с глазным дном, похожим на RP, и без семейного анамнеза следует иметь в виду системное обследование 4).
В таблице ниже приведены основные дифференциальные признаки CAR и MAR.
| Характеристика | CAR | MAR |
|---|---|---|
| Поврежденные клетки | Фоторецепторы | Биполярные клетки |
| Данные электроретинографии | Снижение а- и b-волн | Негативная электроретинограмма |
| Опухоль-причина | Разнообразные, например рак легкого | Злокачественная меланома |
Только положительный результат на антиретинальные аутоантитела не является окончательным диагнозом CAR. У здоровых людей и при npAIR также может быть положительный результат, и титр антител может колебаться. Необходимо комплексно оценивать электрофизиологические и морфологические данные, такие как электроретинография, ОКТ и ФАГ, а также наличие злокачественных опухолей в организме.
Основным дифференциальным признаком являются данные электроретинографии. При CAR снижаются как a-, так и b-волны палочковой и колбочковой систем, тогда как при MAR наблюдается негативная электроретинограмма (нормальная a-волна, резко сниженная b-волна). Кроме того, при MAR причиной чаще всего является злокачественная меланома, а при CAR — мелкоклеточный рак легкого и другие. Повреждаемые клетки также различаются: при CAR — фоторецепторы, при MAR — биполярные клетки.
Установленных руководств по лечению не существует. Цель лечения — не полное выздоровление, а стабилизация функции, основной акцент делается на замедление прогрессирования1).
В отчете Bordin и соавт. (2023) у пациентов, у которых пероральные стероиды и субтеноновые стероиды были неэффективны, а системные иммуносупрессанты непереносимы, введение Ozurdex каждые 6 месяцев привело к функциональной стабилизации 1).
Считается, что Ozurdex контролирует локальное воспаление за счет длительного высвобождения препарата в течение 3–4 месяцев и способствует восстановлению гематоретинального барьера (ГРБ). Мониторинг титра антител к рековерину также показал снижение титра антител после введения Ozurdex 1).
Сообщается о применении антител к рецептору IL-6 (тоцилизумаб, сарилумаб) при рефрактерном неинфекционном переднем увеите (npAIR) с кистозным макулярным отеком 1).
Даже после удаления первичной опухоли, химиотерапии и лучевой терапии улучшение зрения часто не достигается из-за аутоантител, уже циркулирующих в организме1). Лечение опухоли проводится как системное управление, но ожидать улучшения глазных проявлений только от него сложно.
Сообщается, что в случаях ретинопатии, связанной с APECED, прогрессирование дегенерации сетчатки не останавливалось даже при проведении иммуносупрессивной терапии2).
Даже после лечения первичной опухоли аутоантитела, уже выработанные и циркулирующие в организме, трудно исчезают, поэтому улучшение зрения часто не достигается1). Лечение опухоли необходимо для системного контроля, но его эффект на глазные проявления ограничен. Целью терапии считается стабилизация зрительных функций.
Когда опухолевые клетки эктопически экспрессируют белки, которые в норме экспрессируются только в иммунопривилегированных участках (сетчатке), иммунная система распознает их и продуцирует аутоантитела. Эта молекулярная мимикрия является отправной точкой повреждения сетчатки1).
Считается, что антитела к рековерину проникают в клетки, нарушают гомеостаз кальция и индуцируют апоптоз. При CAR одновременно поражаются как палочки, так и колбочки4).
MAR имеет другой механизм и связан с аутоантителами к мембранному белку биполярных клеток (TRPM1). Различие в пораженных клетках проявляется в упомянутых выше различиях в электроретинограмме (CAR — снижение волн a и b, MAR — негативная ЭРГ).
ИКИ усиливают Т-клеточный ответ и могут индуцировать аутоиммунное воспаление. В офтальмологии сообщается о таких нежелательных явлениях, как увеит, воспаление глаз и синдром сухого глаза3).
При появлении симптомов со стороны сетчатки на фоне применения ИКИ необходимо дифференцировать лекарственно-ассоциированные нежелательные явления со стороны глаз, паранеопластическую аутоиммунную ретинопатию и метастазы опухоли на основании клинического течения и данных визуализации.
Ozurdex привлекает внимание как вариант местного лечения для пациентов, у которых системная иммуносупрессивная терапия затруднена. В отчете о случае Bordin и соавт. (2023) повторное введение каждые 6 месяцев привело к стабилизации функции и снижению титра антител к рековерину 1). Сочетание с мониторингом аутоантител после введения может позволить оценить ответ на лечение.
С распространением ИКИ возрастает необходимость дифференцировать лекарственные нежелательные явления со стороны глаз от CAR/MAR 3). Разработка протоколов ранней диагностики и соответствующего вмешательства является задачей на будущее.
Антитела к рецептору IL-6, такие как тоцилизумаб и сарилумаб, используются при АИР с рефрактерным кистозным макулярным отеком, и рассматривается их применение при КАР 1).
На модели КАР у крыс было показано, что блокаторы кальциевых каналов эффективны, и ожидаются дальнейшие исследования их применения для коррекции нарушения кальциевого гомеостаза, вызванного антителами к рековерину.
При APECED, вызванной мутациями гена AIRE, описаны случаи развития аутоиммунной ретинопатии в раннем детстве 2). В отчете Sakaguchi и соавт. (2021) электроретинограмма уже не регистрировалась в возрасте 2 лет, что указывает на важность раннего вмешательства, однако эффективные методы лечения еще не разработаны 2).
