La Retinopatía y Neuropatía Óptica Autoinmunes (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON) es una enfermedad ocular autoinmune rara caracterizada por deterioro visual indoloro, generalmente bilateral. La definición central incluye evidencia tanto de retinopatía como de neuropatía óptica sin evidencia de un proceso neoplásico. También se denomina retinopatía autoinmune (AIR) o retinopatía y neuropatía óptica autoinmunes no paraneoplásicas.
La epidemiología de ARRON es tan rara que no se conoce con precisión. Según un informe de Keltner et al., se han descrito 12 pacientes con ARRON, con predominio femenino y una edad media de inicio de 50 años (rango 37–75 años).
Las enfermedades paraneoplásicas con presentaciones clínicas similares a ARRON incluyen la retinopatía asociada a cáncer (CAR) y la retinopatía asociada a melanoma (MAR). La CAR es un síndrome paraneoplásico en el que los autoanticuerpos contra un antígeno específico de la retina (recoverina) expresado ectópicamente en el tejido tumoral dañan los fotorreceptores de la retina. La MAR se asocia con melanoma maligno cutáneo e implica autoanticuerpos contra las células bipolares de la retina. A diferencia de estas, ARRON no se asocia con neoplasias malignas.
ARRON se diagnostica bajo la premisa de que no hay un tumor maligno. CAR es un síndrome paraneoplásico, y la presencia de un tumor maligno es un requisito esencial. Debido a que los cuadros clínicos de ambos son similares, se necesita un cribado exhaustivo de malignidad para el diagnóstico de ARRON. Para más detalles, consulte la sección “Diagnóstico y métodos de prueba”.
Los síntomas de ARRON progresan de forma insidiosa, por lo que los pacientes a menudo retrasan la consulta médica.
La astrocitopatía por GFAP es un concepto de enfermedad importante asociado con ARRON. En un análisis grande de 592 pacientes, se encontró afectación del sistema visual en el 25%.
Los síntomas suelen progresar de forma insidiosa, lo que retrasa la consulta. Debido a que el curso es bilateral e indoloro, incluso si se notan anomalías, tienden a considerarse menores. Si hay una combinación de fotopsia, ceguera nocturna y defectos del campo visual, se recomienda una consulta temprana con un oftalmólogo.
Se presume que la fisiopatología de ARRON implica autoanticuerpos contra el nervio óptico y la retina que son patogénicos. Sin embargo, si estos autoanticuerpos son patogénicos, un epifenómeno o una respuesta inmune normal después de la exposición de la retina con privilegio inmune sigue siendo un tema de debate.
El diagnóstico de ARRON se basa en una evaluación integral que combina múltiples pruebas.
Para el diagnóstico definitivo de ARRON se utilizan los siguientes criterios.
Cuatro elementos esenciales (deben cumplirse todos)
| Elemento | Descripción |
|---|---|
| 1 | Alteración visual confirmada mediante pruebas de agudeza visual y campo visual |
| 2 | Ausencia de neoplasia maligna en una evaluación exhaustiva |
| 3 | Evidencia de anomalía del nervio óptico o la retina |
| 4 | Sin causa identificable |
Además, debe cumplirse uno de los siguientes
Factores modificadores: Clasificados como tipo A (con otras enfermedades autoinmunes) o tipo B (sin ellas).
La detección de GFAPα-IgG en líquido cefalorraquídeo o suero es esencial. El diagnóstico se realiza en combinación con las características clínicas de meningitis, encefalitis, mielitis y edema del disco óptico. En la resonancia magnética cerebral, la hiperintensidad bilateral en el tálamo posterior es un hallazgo característico.
Las enfermedades importantes para diferenciar de ARRON se muestran a continuación.
CAR
Retinopatía asociada a cáncer: Reducción difusa del electrorretinograma (disminución tanto de la onda a como de la onda b).
Tumor primario: El cáncer de pulmón (carcinoma de células pequeñas) es el más frecuente. Los síntomas oculares a menudo preceden al descubrimiento del cáncer primario.
Autoanticuerpos: El anticuerpo antirrecuperina es representativo.
MAR
Retinopatía asociada a melanoma: El electrorretinograma negativo (onda a casi normal, onda b ausente) es característico e indica disfunción de las células bipolares.
Enfermedad de base: Muchos casos tienen un diagnóstico previo de melanoma cutáneo. Más frecuente en hombres.
Autoanticuerpos: TRPM1 es el objetivo.
Neuritis óptica y enfermedades relacionadas
Neuritis óptica típica: Inicio agudo con dolor al movimiento ocular. Predomina en mujeres de 15 a 45 años.
MOG-ON: Neuritis óptica bilateral e hinchazón del disco óptico. Bilateral en el 31–84% de los casos.
NMOSD (anticuerpo AQP4): Asociado con neuritis óptica longitudinal extensa y mielitis transversa.
Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION): Pérdida visual aguda unilateral indolora. Disco de riesgo subyacente.
Otros diagnósticos diferenciales incluyen AZOOR (pérdida visual aguda, defectos del campo visual, fotopsia; común en mujeres jóvenes miopes).
La detección de autoanticuerpos es solo una ayuda diagnóstica y no confirma el diagnóstico. Si los anticuerpos son patogénicos o un epifenómeno aún está en debate; cumplir con los criterios diagnósticos de Oyama et al. es necesario para un diagnóstico definitivo. Los títulos de anticuerpos fluctúan con la actividad de la enfermedad, por lo que se requiere evaluación con al menos tres mediciones.
No existe consenso sobre el tratamiento de ARRON. Las siguientes son opciones de tratamiento representativas en la actualidad.
| Tratamiento | Rol | Notas |
|---|---|---|
| Corticosteroides sistémicos | Primera línea | Limitado a la aplicación de ARRON |
| Metotrexato | Inmunomodulador | Considerado en casos resistentes a esteroides |
| Ciclofosfamida | Fármaco inmunomodulador | Considerado en casos resistentes a esteroides |
| Rituximab | Agente biológico | Eficacia demostrada a nivel de reporte de caso |
| IVIG (inmunoglobulina intravenosa) | Considerado en casos refractarios | Casos resistentes a esteroides/inmunomoduladores |
| PLEX (recambio plasmático) | Considerado en casos refractarios | Casos resistentes a esteroides/inmunomoduladores |
| Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas | Último recurso | Hay un reporte de caso |
Si existe una enfermedad autoinmune concomitante, se debe priorizar el tratamiento de esa enfermedad.
Tratamiento de la astrocitopatía por GFAP: aproximadamente el 70% responde rápidamente a los esteroides en dosis altas y sigue un curso monofásico. Los casos con NMDA-R-IgG o cáncer concomitante tienden a no responder al tratamiento de primera línea. Se ha informado recaída en aproximadamente el 18% de los pacientes con datos de seguimiento.
Dado que no existe un consenso de tratamiento establecido, la efectividad varía de un caso a otro. Mientras que algunos casos responden a la terapia inmunosupresora, otros se informan como resistentes al tratamiento. En los criterios diagnósticos de Oyama et al., la “respuesta a la terapia inmunomoduladora” es uno de los criterios diagnósticos de apoyo, y la propia respuesta al tratamiento puede contribuir al diagnóstico.
El papel de los autoanticuerpos en ARRON sigue siendo controvertido. No se ha establecido si son patógenos, un epifenómeno o una respuesta inmune normal tras la exposición de la retina (un sitio inmunoprivilegiado).
Patogenia de CAR
La vía propuesta es: expresión ectópica de antígenos específicos de tumor → activación de mecanismos inmunes adaptativos → producción de autoanticuerpos contra antígenos específicos de retina (recoverina) → daño a los fotorreceptores de la retina. Los principales blancos de autoanticuerpos en CAR son recoverina (una proteína de unión a Ca²⁺), hsc70 (proteína cognada de choque térmico 70) y enolasa.
Patogenia de MAR
Están implicados autoanticuerpos contra las células bipolares de la retina, y se ha sugerido la participación de TRPM1 (canal catiónico de potencial receptor transitorio, subfamilia M, miembro 1). El patrón de electrorretinograma negativo (reducción marcada de la onda b) refleja esta disfunción de las células bipolares.
Patogenia de la astrocitopatía por GFAP
Dado que GFAPα-IgG es intracelular, es poco probable que el anticuerpo en sí mismo sea directamente patógeno. Se presume que las respuestas inmunitarias mediadas por células T contra los astrocitos son el principal mecanismo de lesión. Los desencadenantes de la enfermedad son el teratoma ovárico (secreción ectópica de GFAPα) o idiopáticos.
Patogenia relacionada con ICI
Como reacción tipo 3 a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), se hipotetiza que la activación de células T conduce a la proliferación clonal de células B, producción de autoanticuerpos y progresión a AIR, CAR y MAR. La inhibición de CTLA-4 causa proliferación inespecífica de células T, supresión de Treg y activación de células B, mientras que la inhibición de PD-1 estimula poblaciones de células T oligoclonales en los tejidos diana.
Con la difusión de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), se han reportado casos de AIR, CAR y MAR que se desarrollan después del uso de ICI. El monitoreo oftalmológico regular en pacientes que reciben terapia con ICI será un desafío futuro.
En ratas modelo CAR que utilizan anticuerpos antirrecuperina y anti-hsc70, se ha sugerido que los bloqueadores de canales de calcio pueden ser efectivos. Se necesita más investigación para la aplicación clínica.
Una revisión a gran escala de 592 pacientes mostró que en pacientes solo positivos en suero, no hay una diferencia significativa en el fenotipo entre la edad adulta y la infancia. La opinión de expertos sugiere que en casos de neuritis óptica bilateral grave con anticuerpos AQP4 negativos, se recomienda la prueba de anticuerpos GFAP en líquido cefalorraquídeo.
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