Die Autoimmun-assoziierte Retinopathie und Optikusneuropathie (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON) ist eine seltene autoimmune Augenerkrankung, die durch eine in der Regel beidseitige, schmerzlose Sehverschlechterung gekennzeichnet ist. Das Vorliegen von Hinweisen sowohl auf eine Retinopathie als auch auf eine Optikusneuropathie ohne Nachweis eines neoplastischen Prozesses bildet den Kern der Definition. Sie wird auch als autoimmune Retinopathie (AIR) oder nicht-paraneoplastische autoimmune Retinopathie und Optikusneuropathie bezeichnet.
Die Epidemiologie der ARRON ist aufgrund ihrer Seltenheit nicht genau bekannt. Laut einem Bericht von Keltner et al. wurden 12 ARRON-Patienten beschrieben, mit einer Häufung bei Frauen und einem Durchschnittsalter von 50 Jahren (Spanne 37–75 Jahre).
Paraneoplastische Erkrankungen mit ähnlichem klinischem Bild wie ARRON sind die Karzinom-assoziierte Retinopathie (CAR) und die Melanom-assoziierte Retinopathie (MAR). Die CAR ist ein paraneoplastisches Syndrom, bei dem Autoantikörper gegen ein ektop im Tumorgewebe exprimiertes retinenspezifisches Antigen (Recoverin) die retinalen Photorezeptoren schädigen. Die MAR tritt in Verbindung mit einem kutanen malignen Melanom auf und wird durch Autoantikörper gegen retinale Bipolarzellen verursacht. Im Gegensatz dazu findet sich bei der ARRON kein bösartiger Tumor.
Die Diagnose ARRON setzt voraus, dass kein bösartiger Tumor vorliegt. CAR ist ein paraneoplastisches Syndrom, bei dem das Vorhandensein eines bösartigen Tumors zwingend erforderlich ist. Da die klinischen Bilder ähnlich sind, ist für die Diagnose von ARRON ein gründliches Screening auf bösartige Tumoren erforderlich. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Diagnose und Untersuchungsmethoden“.
Die Symptome von ARRON schreiten schleichend voran, sodass die Konsultation oft verzögert erfolgt.
Die GFAP-Astrozytopathie ist ein wichtiges Krankheitskonzept im Zusammenhang mit ARRON. In einer großen Analyse von 592 Personen wurde bei 25 % eine Beteiligung des visuellen Systems festgestellt.
Die Symptome entwickeln sich oft schleichend, was zu einer verzögerten Konsultation führt. Aufgrund des bilateralen und schmerzlosen Verlaufs wird eine Anomalie, selbst wenn sie bemerkt wird, oft als geringfügig eingeschätzt. Bei einer Kombination von Photopsien, Nachtblindheit und Gesichtsfeldausfällen ist eine frühzeitige Vorstellung beim Augenarzt wünschenswert.
Die Pathophysiologie von ARRON geht davon aus, dass Autoantikörper gegen den Sehnerv und die Netzhaut pathogen sind. Es ist jedoch weiterhin umstritten, ob diese Autoantikörper pathogen sind, ein Begleitphänomen darstellen oder eine normale Immunantwort nach Freilegung der Netzhaut als immunprivilegiertem Ort sind.
Die Diagnose der ARRON basiert auf einer Kombination mehrerer Untersuchungen.
Für die definitive Diagnose der ARRON werden die folgenden Kriterien verwendet.
4 obligatorische Kriterien (alle müssen erfüllt sein)
| Kriterium | Inhalt |
|---|---|
| 1 | Durch Sehschärfe- und Gesichtsfeldtests nachgewiesene Sehstörung |
| 2 | Kein bösartiger Tumor bei umfassender Untersuchung |
| 3 | Nachweis einer Anomalie des Sehnervs oder der Netzhaut |
| 4 | Keine identifizierbare Ursache |
Zusätzlich muss eines der folgenden Kriterien erfüllt sein
Modifikatoren: Typ A (mit anderen Autoimmunerkrankungen) und Typ B (ohne) werden klassifiziert.
Der Nachweis von GFAPα-IgG im Liquor oder Serum ist obligatorisch. Die Diagnose wird in Kombination mit dem klinischen Bild von Meningitis, Enzephalitis, Myelitis oder Papillenödem gestellt. Im MRT des Gehirns sind bilaterale Hyperintensitäten im hinteren Thalamus ein charakteristischer Befund.
Wichtige Erkrankungen, die von ARRON abgegrenzt werden müssen, sind im Folgenden aufgeführt.
CAR
Krebsassoziierte Retinopathie: Diffuse Reduktion des Elektroretinogramms (sowohl a- als auch b-Welle vermindert).
Primärtumor: Lungenkrebs (kleinzellig) ist am häufigsten. Augensymptome gehen der Entdeckung des Primärtumors oft voraus.
Autoantikörper: Anti-Recoverin-Antikörper sind repräsentativ.
MAR
Melanomassoziierte Retinopathie: Negatives Elektroretinogramm (a-Welle nahezu normal, b-Welle fehlt) ist charakteristisch und zeigt eine Schädigung der Bipolarzellen.
Grunderkrankung: Vordiagnose eines kutanen Melanoms häufig. Häufiger bei Männern.
Autoantikörper: TRPM1 ist das Ziel.
Optikusneuritis und verwandte Erkrankungen
Typische Optikusneuritis: Akuter Beginn, Schmerzen bei Augenbewegungen. Bevorzugt bei Frauen im Alter von 15–45 Jahren.
MOG-ON: bilaterale Optikusneuritis, Papillenschwellung. In 31–84 % bilateral.
NMOSD (AQP4-Antikörper): longitudinale ausgedehnte Optikusneuritis, transverse Myelitis.
Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION): akute einseitige schmerzlose Sehverschlechterung. Diskus at risk als Hintergrund.
Weitere Differenzialdiagnose: AZOOR (akute Sehverschlechterung, Gesichtsfeldausfall, Photopsie, bevorzugt bei jungen myopen Frauen) sollte ebenfalls bedacht werden.
Der Nachweis von Autoantikörpern dient nur als Diagnosehilfe und stellt keine definitive Diagnose dar. Ob die Antikörper pathogen oder ein Begleitphänomen sind, wird noch diskutiert, und die Erfüllung der Diagnosekriterien von Oyama et al. ist für die definitive Diagnose erforderlich. Da der Antikörpertiter mit der Krankheitsaktivität schwankt, ist eine Bewertung durch mindestens drei Messungen erforderlich.
Es gibt keinen Konsens zur Behandlung der ARRON. Im Folgenden sind die derzeit repräsentativen Behandlungsoptionen aufgeführt.
| Behandlung | Stellung | Bemerkungen |
|---|---|---|
| Systemische Steroide | Erstlinie | Nur für ARRON |
| Methotrexat | Immunmodulator | Bei Steroidresistenz erwägen |
| Cyclophosphamid | Immunmodulator | Bei Steroidresistenz erwägen |
| Rituximab | Biologikum | Wirksamkeit auf Fallberichtsebene gezeigt |
| IVIG (intravenöses Immunglobulin) | Bei therapierefraktären Fällen erwägen | Steroid- und immunmodulatorresistente Fälle |
| PLEX (Plasmaaustausch) | Bei therapierefraktären Fällen erwägen | Steroid- und immunmodulatorresistente Fälle |
| Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation | Letzte Option | Ein Fallbericht vorhanden |
Bei einer begleitenden Autoimmunerkrankung hat deren Behandlung Priorität.
Behandlung der GFAP-Astrozytopathie: Etwa 70 % sprechen schnell auf hochdosierte Kortikosteroide an und haben einen monophasischen Verlauf. Fälle mit NMDA-R-IgG oder gleichzeitigem Krebs neigen dazu, nicht auf die Erstlinientherapie anzusprechen. Bei etwa 18 % der Patienten mit Nachbeobachtungsdaten wurde ein Rezidiv berichtet.
Da kein etablierter Behandlungskonsens besteht, ist die Wirksamkeit von Fall zu Fall unterschiedlich. Bei einigen Patienten spricht eine immunsuppressive Therapie an, während andere therapieresistent sind. Nach den Diagnosekriterien von Oyama ist das „Ansprechen auf eine immunmodulatorische Behandlung“ eines der Hilfskriterien, und das Therapieansprechen kann selbst zur Diagnose beitragen.
Die Rolle der Autoantikörper bei ARRON wird weiterhin diskutiert. Es ist nicht geklärt, ob sie pathogen sind, ein Begleitphänomen darstellen oder eine normale Immunantwort nach Freilegung der Netzhaut, einer immunprivilegierten Stelle, sind.
Mechanismus des CAR
Es wird ein Weg angenommen: ektope Expression tumorspezifischer Antigene → Aktivierung der adaptiven Immunität → Produktion von Autoantikörpern gegen netzhautspezifische Antigene (Recoverin) → Schädigung der Photorezeptoren. Die Hauptziele der Autoantikörper bei CAR sind Recoverin (Ca²⁺-bindendes Protein), hsc70 (Heat-Shock-Cognate-Protein 70) und Enolase.
Mechanismus des MAR
Autoantikörper gegen retinale Bipolarzellen sind beteiligt, und eine Rolle von TRPM1 (Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1) wird vermutet. Das negative Elektroretinogramm-Muster (deutlich reduzierter b-Welle) spiegelt diese Bipolarzellschädigung wider.
Mechanismus der GFAP-Astrozytopathie
Da GFAPα-IgG intrazellulär vorkommt, ist es wahrscheinlich, dass der Antikörper selbst nicht direkt pathogen ist. Eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion gegen Astrozyten wird als Hauptschädigungsmechanismus angenommen. Der Krankheitsauslöser ist ein Ovarialteratom (ektope GFAPα-Sekretion) oder idiopathisch.
ICI-bedingter Mechanismus
Als Typ-3-Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wird ein Fortschreiten angenommen: T-Zell-Aktivierung → B-Zell-Klonproliferation → Autoantikörperproduktion → AIR, CAR, MAR. CTLA-4-Hemmung verursacht unspezifische T-Zell-Proliferation, Treg-Suppression und B-Zell-Aktivierung, während PD-1-Hemmung oligoklonale T-Zell-Populationen in Zielgeweben stimuliert.
Mit der Verbreitung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) werden Fälle von AIR, CAR und MAR nach ICI-Anwendung berichtet. Bei Patienten, die eine ICI-Therapie erhalten, wird eine regelmäßige augenärztliche Überwachung eine zukünftige Herausforderung darstellen.
In CAR-Modellratten mit Anti-Recoverin- und Anti-hsc70-Antikörpern wurde eine mögliche Wirksamkeit von Kalziumantagonisten angedeutet. Für die klinische Anwendung sind weitere Studien erforderlich.
Eine große Übersichtsarbeit mit 592 Personen zeigte, dass bei nur serumpositiven Patienten kein großer phänotypischer Unterschied zwischen Erwachsenen- und Kindesalter besteht. Bei AQP4-Antikörper-negativen Fällen mit schwerer bilateraler Optikusneuritis wird gemäß einer Expertenmeinung die Durchführung eines GFAP-Liquor-Antikörpertests empfohlen.
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