จอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา (melanoma-associated retinopathy; MAR) เป็นกลุ่มอาการพารานีโอพลาสติกที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาชนิดร้าย แอนติเจนของระบบประสาทที่แสดงออกผิดตำแหน่งในเนื้องอกร้ายจะถูกรับรู้โดยระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้เกิดการผลิตแอนติบอดีจำเพาะซึ่งทำลายจอประสาทตาผ่านกลไกภูมิต้านตนเอง
MAR ถูกจัดเป็นชนิดหนึ่งของจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง (CAR) ในความหมายกว้าง ในขณะที่ CAR ส่วนใหญ่ทำลายเซลล์รูปแท่ง MAR จะกำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์ไบโพลาร์ของจอประสาทตาเป็นหลัก มะเร็งที่ทำให้เกิด CAR ที่พบบ่อยที่สุดคือมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก ในขณะที่สาเหตุของ MAR จำกัดเฉพาะมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาชนิดร้าย
ก่อนหน้านี้มีรายงานเฉพาะในประเทศตะวันตก แต่เมื่อเร็ว ๆ นี้เริ่มเป็นที่รู้จักในญี่ปุ่น ชุดผู้ป่วยที่ใหญ่ที่สุดคือการรวบรวม 62 รายโดย Keltner และคณะ (2001)2) พบในเพศชายมากกว่า ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่แพร่กระจาย แต่ก็มีรายงานผู้ป่วยที่มาพร้อมกับเมลาโนมาของยูเวียหรือเมลาโนมาในโพรงจมูก4)
การปรากฏของอาการ MAR อาจเป็นสัญญาณของการแพร่กระจายหรือการกลับเป็นซ้ำของเมลาโนมา2)3) อายุร median หลังการวินิจฉัยประมาณ 5.9 ปี แต่มีผู้ป่วยที่รอดชีวิตในระยะยาวนานหลายสิบปี ในเมลาโนมาชนิดลุกลาม การมีแอนติบอดีรายงานว่าสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ดีขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าแอนติบอดีตนเองอาจมีบทบาทในการป้องกันการกำจัดเซลล์เมลาโนมา
อาการทางสายตาของ MAR อาจเป็นสัญญาณเริ่มต้นของการแพร่กระจายหรือการกลับเป็นซ้ำของเมลาโนมา2)3) หากมีอาการทางสายตาใหม่เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มีประวัติเมลาโนมา ควรแนะนำให้ตรวจตาและตรวจหามะเร็งทั่วร่างกาย
การเริ่มต้นของ MAR มักเป็นแบบเฉียบพลัน โดยมีภาวะการมองเห็นบกพร่องที่ค่อยเป็นค่อยไปและไม่เจ็บปวด
อาการมักเป็นทั้งสองข้าง แต่มีรายงานที่พบไม่บ่อยว่าอยู่ข้างเดียว1).
ผลการตรวจอวัยวะรับภาพใน MAR มักปกติในระยะแรก เมื่อดำเนินไป จะพบผลการตรวจดังต่อไปนี้
ระยะเริ่มต้น
ผลการตรวจอวัยวะรับภาพ: มักปกติ ไม่มีความผิดปกติชัดเจนในเส้นประสาทตา หลอดเลือดจอประสาทตา หรือเยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตา
ผล OCT: มักอยู่ในช่วงปกติในระยะเริ่มแรก 2)3) สามารถตรวจพบความผิดปกติได้ช้ากว่าการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาประมาณ 6 เดือน
ระยะลุกลาม
จานประสาทตาซีด: ปรากฏขึ้นเมื่อจอประสาทตาเสื่อมดำเนินไป
หลอดเลือดจอประสาทตาตีบ: สะท้อนถึงกระบวนการเสื่อมของจอประสาทตาที่ต่อเนื่อง
การเปลี่ยนแปลงของ RPE: แสดงการสูญเสียเยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตาและการเปลี่ยนแปลงแบบเม็ด อาจเกิดการฝ่อของคอรอยด์และจอประสาทตาได้เช่นกัน 5)
ผล OCT: ชั้นนิวเคลียสชั้นใน (INL) และชั้นพลีซิฟอร์มชั้นใน (IPL) บางลง 2) การเปลี่ยนแปลงแบบถุงน้ำภายใน INL 4) และการหายไปของโซนอินเตอร์ดิจิเทชัน 4)
สาเหตุของ MAR คือมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา แอนติเจนของจอประสาทตาถูกแสดงออกอย่างผิดตำแหน่งบนเซลล์เนื้องอก และระบบภูมิคุ้มกันจดจำได้ ทำให้เกิดการผลิตแอนติบอดีต่อจอประสาทตา แอนติบอดีอัตโนมัติที่ผลิตขึ้นจะทำลายเซลล์ไบโพลาร์ของจอประสาทตา ทำให้เกิดความผิดปกติของการทำงานของจอประสาทตา
ปัจจัยเสี่ยงหลักมีดังนี้:
การวินิจฉัยทางคลินิกของ MAR ขึ้นอยู่กับสามอาการหลักดังนี้:
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาเป็นการตรวจที่จำเป็นสำหรับการวินิจฉัย MAR มีลักษณะเฉพาะคือแอมพลิจูดของคลื่น b ลดลงอย่างชัดเจนในขณะที่คลื่น a ยังคงอยู่ ทำให้เกิดคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบบลบ (negative ERG) ผลการตรวจนี้คล้ายกับภาวะตาบอดกลางคืนแต่กำเนิดชนิดคงที่ (CSNB) แต่แตกต่างตรงที่เป็นภายหลังเกิด
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาสามารถตรวจพบความผิดปกติได้เร็วกว่า OCT2) ในกรณีหนึ่ง การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแสดงความผิดปกติอย่างชัดเจนตั้งแต่เริ่มมีอาการ ในขณะที่ OCT ตรวจพบความผิดปกติช้ากว่าประมาณ 6 เดือน2).
ด้านล่างนี้เป็นการเปรียบเทียบผลการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาระหว่าง MAR และจอประสาทตาอักเสบจากพารานีโอพลาสติกชนิดอื่น
| โรค | คลื่น a | คลื่น b |
|---|---|---|
| MAR | เกือบปกติ | ลดลงอย่างชัดเจน |
| CAR | ลดลง | ลดลง |
ตรวจหาแอนติบอดีตนเองในซีรั่มที่ต่อต้านเซลล์ไบโพลาร์ของจอประสาทตาโดยใช้ Western blotting หรือ immunohistochemistry มีประโยชน์สำหรับการวินิจฉัยที่แน่ชัด แต่เนื่องจากระดับแอนติบอดีผันผวนตามกิจกรรมของโรค จึงจำเป็นต้องวัดอย่างน้อยสามครั้ง ไม่สามารถตัด MAR ออกได้แม้ว่าจะตรวจไม่พบแอนติบอดี 3).
แอนติเจนเป้าหมายหลักได้แก่:
การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาสามารถตรวจพบความผิดปกติได้เร็วกว่า OCT2) การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาจับความผิดปกติของเซลล์ไบโพลาร์ตั้งแต่เริ่มมีอาการ ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างใน OCT จะปรากฏช้ากว่าประมาณ 6 เดือน หากผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมามีอาการทางสายตา ควรให้ความสำคัญกับการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาเป็นอันดับแรก
ยังไม่มีการรักษาที่ชัดเจนสำหรับ MAR การรักษาประกอบด้วยสองเสาหลัก: การควบคุมเนื้องอกปฐมภูมิและการปรับภูมิคุ้มกันสำหรับจอประสาทตาเสื่อม
การรักษาเนื้องอกปฐมภูมิเป็นสิ่งสำคัญอันดับแรก การลดปริมาณเนื้องอกอาจช่วยลดการกระตุ้นแอนติเจนและยับยั้งการสร้างออโตแอนติบอดี 3) พิจารณาการผ่าตัดเอาการแพร่กระจายออก เคมีบำบัด และการฉายรังสี
มีรายงานว่าการให้ยาเพมโบรลิซูแมบ (anti-PD-1) ส่งผลให้คลื่นไฟฟ้าจอประสาทตากลับมาเป็นปกติและอาการทางสายตาทุเลาลงอย่างสมบูรณ์ 3).
Khaddour และคณะ (2021) รายงานว่าการให้ pembrolizumab โดยไม่ใช้ยากดภูมิคุ้มกันแก่ผู้ป่วย MAR ที่มี autoantibody เป็นลบ หลังจาก 2 รอบ (6 สัปดาห์) อาการทางสายตาดีขึ้นและคลื่น b ของคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตากลับมาเป็นปกติ3) มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่แพร่กระจายก็เข้าสู่ภาวะทุเลาทางเมตาบอลิกอย่างสมบูรณ์ และไม่พบการกลับเป็นซ้ำหลังจากหยุดการรักษา 30 เดือน
Tshuva-Bitton และคณะ (2025) รายงานการติดตามผลอย่างละเอียดเป็นเวลา 7 ปี โดยพบว่าแอมพลิจูดคลื่น b ของคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบบปรับตามมืดดีขึ้นมากกว่า 60% หลังจากเริ่มใช้เพมโบรลิซูแมบ และ OCT แสดงให้เห็นความหนาของจอประสาทตาส่วนกลางเพิ่มขึ้นและการมองเห็นบริเวณรอบข้างดีขึ้น2).
การรักษาเนื้องอก
การควบคุมเนื้องอกปฐมภูมิ: ลดภาระเนื้องอกเพื่อลดการกระตุ้นแอนติเจน รวมถึงการผ่าตัด เคมีบำบัด และการฉายรังสี
สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน: สารยับยั้ง PD-1 เช่น เพมโบรลิซูแมบ มีรายงานประสิทธิภาพทั้งในการควบคุมเนื้องอกและการปรับปรุง MAR2)3).
การรักษาด้วยการปรับภูมิคุ้มกัน
อิมมูโนโกลบูลินทางหลอดเลือดดำ (IVIG): มีรายงานการปรับปรุงการมองเห็นบริเวณรอบข้างผ่านการปรับภูมิคุ้มกัน หลักฐานประสิทธิภาพมีจำกัด
ยากดภูมิคุ้มกัน: เช่น azathioprine, cyclosporine เมื่อใช้ร่วมกับการรักษาอื่น อาจช่วยให้ลานสายตาและการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาดีขึ้นในบางกรณี2).
การรักษาด้วยการแลกเปลี่ยนพลาสมา: มีวัตถุประสงค์เพื่อกำจัดแอนติบอดี แต่มีเพียงไม่กี่รายที่แสดงประโยชน์
โดยทั่วไปแล้วการให้สเตียรอยด์แบบทั่วร่างกายสำหรับ MAR เป็นข้อห้ามใช้ สเตียรอยด์อาจกดภูมิคุ้มกันต่อมะเร็งและลดประสิทธิภาพในการต้านเนื้องอกของ ICI3) ดูรายละเอียดในหัวข้อ “การรักษามาตรฐาน”
พยาธิสภาพของ MAR เกิดจากปฏิกิริยาภูมิต้านตนเองต่อแอนติเจนของจอประสาทตาที่แสดงออกผิดตำแหน่งในมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา เนื่องจากเซลล์เนื้องอกและเซลล์จอประสาทตามีแอนติเจนร่วมกัน แอนติบอดีต่อต้านเนื้องอกจึงเกิดปฏิกิริยาข้ามกับจอประสาทตา ทำให้การทำงานของจอประสาทตาบกพร่อง
เป้าหมายหลักใน MAR คือ TRPM1 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 1)1)4) TRPM1 เป็นช่องไอออนที่ควบคู่กับ mGluR6 และมีบทบาทสำคัญในวิถีการส่งสัญญาณของเซลล์สองขั้วชนิด ON ของจอประสาทตา4) เชื่อว่า TRPM1 ซึ่งถูกระบุว่าเป็นโปรตีนจำเพาะของเมลาโนไซต์ ก่อให้เกิดนีโอแอนติเจนผ่านการต่อเชื่อม mRNA ที่ผิดปกติในเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา ซึ่งกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน1)
TRPM1 และ TRPM3 มีลำดับที่คล้ายคลึงกัน และซีรั่มของผู้ป่วย MAR อาจแสดงปฏิกิริยาข้ามกับทั้งสอง 4) ปฏิกิริยาข้ามนี้ถูกชี้ให้เห็นว่าอาจส่งผลกระทบในวงกว้างต่อจอประสาทตา และอาจเกี่ยวข้องกับความเสียหายของเซลล์รับแสงนอกเหนือจากเซลล์สองขั้ว 4).
แอนติบอดีต่อ TRPM1 ยับยั้งการส่งสัญญาณไซแนปส์ของเซลล์ไบโพลาร์ชนิด ON ทำให้สัญญาณของระบบแท่งถูกปิดกั้นที่ระดับเซลล์ไบโพลาร์ เนื่องจากความผิดปกติแบบเลือกนี้ ในคลื่นไฟฟ้าจอตา คลื่น a (ที่มาจากเซลล์รับแสง) ยังคงอยู่ ในขณะที่คลื่น b (ที่มาจากเซลล์ไบโพลาร์) ลดลงอย่างชัดเจน
Cohen และคณะ (2024) ได้ทำการวิเคราะห์ SD-OCT อย่างละเอียดในกรณีของ MAR ข้างเดียว และพบว่าโครงสร้างปกติ 5 ชั้นของชั้นเพล็กซิฟอร์มชั้นใน (IPL) สูญเสียไป โดยมีการหายไปของชั้นย่อย IPL ที่สอดคล้องกับเซลล์ไบโพลาร์ชนิด ON1) การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนี้เกือบจะเหมือนกันกับภาวะตาบอดกลางคืนแต่กำเนิดชนิดคงที่ (cCSNB) จากการกลายพันธุ์ของ TRPM1 ซึ่งบ่งชี้ว่ากลไกโรคที่แตกต่างกันมาบรรจบกันที่เป้าหมายปลายน้ำร่วมกัน (TRPM1)
การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ MAR แบ่งออกเป็น 2 ชนิดตามตำแหน่งของแอนติเจนเป้าหมาย 3).
ความแตกต่างทางภูมิคุ้มกันนี้อธิบายความแปรปรวนของผลลัพธ์ MAR หลังการให้ ICI 3)
TRPM1 เป็นช่องไอออนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณของเซลล์ไบโพลาร์ชนิด ON ในจอประสาทตา ใน MAR จะมีการผลิตออโตแอนติบอดีต่อต้าน TRPM1 ซึ่งทำให้การทำงานของเซลล์ไบโพลาร์บกพร่อง 1)4) การตรวจหาแอนติบอดีต่อต้าน TRPM1 มีประโยชน์ในการวินิจฉัย MAR ที่แน่นอน
Tshuva-Bitton และคณะ (2025) ติดตาม MAR ที่เกิดร่วมกับมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาชนิดผิวหนังในชายอายุ 46 ปีด้วยหลายรูปแบบเป็นเวลา 7 ปี 2) หลังจากเริ่ม pembrolizumab แอมพลิจูดคลื่น b การปรับตัวในที่มืดดีขึ้นมากกว่า 60% โดยมีความหนา OCT จุดรับภาพเพิ่มขึ้นและค่า MD ลานสายตาดีขึ้น การบางลงของชั้นนิวเคลียสชั้นในและชั้นพลีซิฟอร์มชั้นในเป็นสาเหตุหลักของการเปลี่ยนแปลงความหนาจอประสาทตา ในขณะที่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่เด่นชัดในจอประสาทตาชั้นนอก
Cohen และคณะ (2024) รายงานผู้ป่วย MAR ข้างเดียวหลังจากให้ nivolumab ในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่อยู่ในระยะทุเลา 1) การหยุด nivolumab ทำให้อาการและผลการตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาดีขึ้น และการฟื้นตัวของความไวของจอประสาทตาได้รับการยืนยันด้วยไมโครเพอริเมทรี การวิเคราะห์โครงสร้างในระดับใต้ชั้นของ IPL แสดงให้เห็นความเสียหายแบบเลือกสรรต่อวิถีเซลล์สองขั้วชนิด ON
Khaddour และคณะ (2021) รายงานผู้ป่วย MAR รายแรกที่ไม่พบแอนติบอดีตนเอง ซึ่งรักษาด้วย pembrolizumab เพียงอย่างเดียว ส่งผลให้คลื่นไฟฟ้าจอประสาทตากลับมาเป็นปกติอย่างสมบูรณ์และอาการหายไป 3) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการรักษาด้วย ICI อาจปลอดภัยและมีประสิทธิภาพในภาวะพยาธิสภาพที่อาศัยเซลล์บีเป็นสื่อกลาง
การแบ่งชั้นด้วย OCT ช่วยให้สามารถประเมินความเสียหายของเซลล์สองขั้วใน MAR เชิงปริมาณเป็นการเปลี่ยนแปลงความหนาของ INL และ IPL 2) การวิเคราะห์ชั้นมีประโยชน์ในการทำความเข้าใจพยาธิสภาพมากกว่าความหนาของจอประสาทตาส่วนกลางทั้งหมด
