La rétinopathie associée au mélanome (melanoma-associated retinopathy; MAR) est un syndrome paranéoplasique survenant chez les patients atteints de mélanome malin. Les antigènes du système nerveux exprimés de manière ectopique dans la tumeur maligne sont reconnus par le système immunitaire, et la production d’anticorps spécifiques entraîne des lésions rétiniennes par un mécanisme auto-immun.
Elle est considérée comme un sous-type de la rétinopathie associée au cancer (CAR) au sens large. Alors que la CAR affecte principalement les photorécepteurs à bâtonnets, la MAR cible principalement les cellules bipolaires rétiniennes. Le cancer le plus fréquent à l’origine de la CAR est le carcinome pulmonaire à petites cellules, tandis que la MAR est exclusivement causée par le mélanome malin.
Auparavant rapportée uniquement en Occident, son existence est devenue connue au Japon ces dernières années. La plus grande série de cas, comprenant 62 patients, a été rapportée par Keltner et al. (2001)2). Elle survient plus souvent chez les hommes, principalement associée à un mélanome cutané métastatique, mais des cas associés à un mélanome uvéal ou nasal ont également été rapportés4).
L’apparition des symptômes de la MAR peut être un signe de métastase ou de récidive du mélanome2)3). La survie médiane est d’environ 5,9 ans après le diagnostic, mais des cas de survie à long terme de plusieurs décennies existent. Certains rapports indiquent que la présence d’anticorps chez les patients atteints de mélanome avancé est corrélée à un meilleur pronostic, suggérant que les auto-anticorps pourraient jouer un rôle protecteur dans l’élimination des cellules de mélanome.
Les symptômes visuels de la MAR peuvent être un signe précoce de métastase ou de récidive du mélanome2)3). Si un patient ayant des antécédents de mélanome présente de nouveaux symptômes visuels, un examen ophtalmologique ainsi qu’un bilan oncologique systémique sont recommandés.
Le début de la MAR est généralement aigu, avec une déficience visuelle progressive et indolore.
Les symptômes sont généralement bilatéraux, mais il existe de rares rapports de cas unilatéraux1).
Le fond d’œil dans la MAR est souvent normal au début. Avec la progression, les signes suivants apparaissent.
Stade précoce
Fond d’œil : souvent normal. Aucune anomalie évidente du nerf optique, des vaisseaux rétiniens ou de l’épithélium pigmentaire rétinien.
Résultats OCT : Souvent dans les limites normales au début de la maladie2)3). Les anomalies peuvent être détectées environ 6 mois plus tard qu’à l’électrorétinographie.
Stade avancé
Pâleur de la papille optique : Apparaît avec la progression de la dégénérescence rétinienne.
Rétrécissement des vaisseaux rétiniens : Reflète un processus de dégénérescence rétinienne continue.
Modifications de l’EPR : Disparition et modifications granulaires de l’épithélium pigmentaire rétinien. Peut également entraîner une atrophie choroïdorétinienne5).
Résultats OCT : Amincissement de la couche nucléaire interne (CNI) et de la couche plexiforme interne (CPI)2), modifications kystiques dans la CNI4), et disparition de la zone d’interdigitation4).
La cause du MAR est le mélanome malin. Les antigènes rétiniens sont exprimés de manière ectopique dans les cellules tumorales, et le système immunitaire les reconnaît, produisant des anticorps anti-rétiniens. Ces auto-anticorps endommagent les cellules bipolaires de la rétine, entraînant un dysfonctionnement rétinien.
Les principaux facteurs de risque sont les suivants :
Le diagnostic clinique de la MAR repose sur la triade suivante :
L’électrorétinogramme est un examen essentiel pour le diagnostic du MAR. Il se caractérise par une diminution marquée de l’amplitude de l’onde b avec préservation de l’onde a, réalisant un électrorétinogramme négatif. Cette observation est similaire à la cécité nocturne stationnaire congénitale (CSNB), mais s’en distingue par son caractère acquis.
L’électrorétinogramme peut détecter des anomalies plus précocement que l’OCT 2). Dans certains cas, l’ERG montrait déjà des anomalies marquées au moment du diagnostic, alors que les anomalies à l’OCT n’apparaissaient qu’environ 6 mois plus tard 2).
Les résultats de l’électrorétinogramme dans le MAR et les autres rétinopathies paranéoplasiques sont comparés ci-dessous.
| Maladie | Onde a | Onde b |
|---|---|---|
| MAR | Presque normal | Fortement diminué |
| CAR | Diminution | Diminution |
Les auto-anticorps sériques dirigés contre les cellules bipolaires rétiniennes sont détectés par Western blot ou immunohistochimie. Utile pour le diagnostic définitif, mais le titre d’anticorps varie avec l’activité de la maladie, donc au moins trois mesures sont nécessaires. L’absence d’anticorps n’exclut pas la MAR3).
Les principaux antigènes cibles comprennent :
L’électrorétinogramme peut détecter des anomalies plus tôt que l’OCT2). L’électrorétinogramme détecte un dysfonctionnement des cellules bipolaires dès l’apparition des symptômes, tandis que les modifications structurelles à l’OCT apparaissent environ 6 mois plus tard. Chez les patients atteints de mélanome présentant des symptômes visuels, l’électrorétinogramme doit être réalisé en priorité.
Aucun traitement définitif de la MAR n’a été établi. Le traitement repose sur deux piliers : le contrôle de la tumeur primitive et l’immunomodulation de la rétinopathie.
Le traitement de la tumeur primitive est prioritaire. La réduction de la masse tumorale peut diminuer la stimulation antigénique et potentiellement supprimer la production d’auto-anticorps3). La résection des métastases, la chimiothérapie et la radiothérapie sont envisagées.
L’administration de pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) a permis de normaliser l’électrorétinogramme et d’obtenir une rémission complète des symptômes visuels, selon un rapport3).
Khaddour et al. (2021) ont rapporté que l’administration de pembrolizumab sans immunosuppresseur à un patient atteint de MAR avec auto-anticorps négatifs a amélioré les symptômes visuels et normalisé l’onde b de l’électrorétinogramme après 2 cycles (6 semaines)3). Le mélanome métastatique a également atteint une rémission métabolique complète, sans récidive 30 mois après la fin du traitement.
Tshuva-Bitton et al. (2025) ont rapporté un suivi détaillé sur 7 ans montrant une amélioration de plus de 60% de l’amplitude de l’onde b de l’électrorétinogramme d’adaptation à l’obscurité après le début du pembrolizumab, ainsi qu’une augmentation de l’épaisseur maculaire à l’OCT et une amélioration du champ visuel2).
Traitement tumoral
Contrôle de la tumeur primitive : Réduire la stimulation antigénique en diminuant la masse tumorale. Cela inclut la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.
Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : inhibiteurs de PD-1 comme le pembrolizumab. Des rapports indiquent qu’ils sont efficaces à la fois pour le contrôle tumoral et l’amélioration de la MAR2)3).
Thérapie immunomodulatrice
Immunoglobuline intraveineuse (IVIG) : une amélioration du champ visuel a été rapportée via la modulation immunitaire. Les preuves d’efficacité sont limitées.
Immunosuppresseurs : azathioprine, ciclosporine, etc. Associés à d’autres traitements, ils peuvent améliorer le champ visuel et l’électrorétinogramme dans certains cas2).
Échanges plasmatiques : visent à éliminer les anticorps, mais leur bénéfice n’a été démontré que dans quelques cas.
L’administration systémique de stéroïdes pour la MAR est généralement contre-indiquée. Les stéroïdes peuvent supprimer l’immunité anticancéreuse et réduire l’efficacité antitumorale des ICI 3). Voir la section « Traitement standard » pour plus de détails.
La pathologie de la MAR repose sur une réaction auto-immune contre des antigènes rétiniens exprimés de manière ectopique dans le mélanome malin. Les cellules tumorales et les cellules rétiniennes partagent des antigènes communs, et les anticorps antitumoraux réagissent de manière croisée avec la rétine, entraînant une altération de la fonction rétinienne.
La principale cible dans la MAR est TRPM1 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 1) 1)4). TRPM1 est un canal ionique couplé à mGluR6, jouant un rôle clé dans la voie de signalisation des cellules bipolaires ON de la rétine 4). Identifié comme une protéine spécifique des mélanocytes, on pense que l’épissage anormal de l’ARNm de TRPM1 dans les cellules de mélanome malin génère un néo-antigène, déclenchant une réponse immunitaire 1).
TRPM1 et TRPM3 ont des séquences similaires, et le sérum des patients atteints de MAR peut présenter une réactivité croisée avec les deux 4). Cette réactivité croisée pourrait entraîner des effets étendus sur la rétine, et il a été suggéré qu’elle pourrait être impliquée non seulement dans les lésions des cellules bipolaires mais aussi dans celles des photorécepteurs 4).
L’anticorps anti-TRPM1 inhibe la transmission synaptique des cellules bipolaires de type ON, bloquant ainsi le signal de la voie des bâtonnets au niveau des cellules bipolaires. Cette altération sélective entraîne, à l’électrorétinogramme, une préservation de l’onde a (provenant des photorécepteurs) tandis que l’onde b (provenant des cellules bipolaires) est nettement diminuée.
Cohen et al. (2024) ont réalisé une analyse détaillée par SD-OCT dans un cas de MAR unilatéral et ont observé une perte de la structure normale à 5 couches de la couche plexiforme interne (IPL), avec disparition de la sous-lamina de l’IPL correspondant aux cellules bipolaires de type ON1). Cette modification structurelle est presque identique à celle de la cécité nocturne stationnaire congénitale (cCSNB) due à une mutation de TRPM1, montrant que différents mécanismes pathologiques convergent vers une cible aval commune (TRPM1).
La réponse immunitaire dans la MAR est divisée en deux types selon la localisation de l’antigène cible3).
Cette hétérogénéité immunologique explique la variabilité des résultats de la MAR après administration d’ICI3).
TRPM1 est un canal ionique impliqué dans la transduction du signal des cellules bipolaires ON de la rétine. Dans la MAR, des auto-anticorps dirigés contre TRPM1 sont produits, altérant la fonction des cellules bipolaires1)4). La détection des anticorps anti-TRPM1 est utile pour le diagnostic confirmé de la MAR.
Tshuva-Bitton et al. (2025) ont suivi pendant 7 ans, par multimodality, la MAR associée à un mélanome cutané chez un homme de 46 ans 2). Après le début du pembrolizumab, l’amplitude de l’onde b en adaptation à l’obscurité s’est améliorée de plus de 60 %, avec une augmentation de l’épaisseur maculaire en OCT et une amélioration de la MD du champ visuel. L’amincissement de la couche nucléaire interne et de la couche plexiforme interne était le principal facteur des changements d’épaisseur rétinienne, sans changement notable dans la rétine externe.
Cohen et al. (2024) ont rapporté un cas de MAR unilatéral après administration de nivolumab chez un patient atteint de mélanome en rémission 1). L’arrêt du nivolumab a amélioré les symptômes et les résultats de l’électrorétinographie, et la micropérimétrie a confirmé la récupération de la sensibilité rétinienne. L’analyse structurelle au niveau de la sous-lame de l’IPL a montré une atteinte sélective de la voie des cellules bipolaires de type ON.
Khaddour et al. (2021) ont rapporté le premier cas de normalisation complète de l’électrorétinographie et de disparition des symptômes chez un patient atteint de MAR sans anticorps auto-immuns détectables, traité uniquement par pembrolizumab 3). Cette observation suggère que le traitement par ICI pourrait être sûr et efficace dans la pathologie à médiation B.
La segmentation stratifiée de l’OCT pourrait permettre une évaluation quantitative des lésions des cellules bipolaires dans la MAR sous forme de modifications de l’épaisseur de l’INL et de l’IPL 2). Il a été démontré que l’analyse stratifiée est plus utile que l’épaisseur maculaire totale pour comprendre la pathologie.
