Melanom ilişkili retinopati (melanoma-associated retinopathy; MAR), malign melanom hastalarında görülen bir paraneoplastik sendromdur. Malign tümörde ektopik olarak ifade edilen nöral antijenlerin bağışıklık sistemi tarafından tanınması ve spesifik antikorların üretilmesiyle otoimmün mekanizmalar yoluyla retina hasar görür.
Geniş anlamda kanser ilişkili retinopatinin (CAR) bir alt tipi olarak kabul edilir. CAR’da esas olarak rod fotoreseptörler hasar görürken, MAR’da retinal bipolar hücreler ana hedeftir. CAR’ın en sık nedeni küçük hücreli akciğer kanseridir, MAR’ın nedeni ise yalnızca malign melanomdur.
Önceden yalnızca Batı ülkelerinde rapor edilirken, son yıllarda Japonya’da da varlığı bilinir hale gelmiştir. Keltner ve ark. (2001) tarafından bildirilen 62 vakalık seri en büyük vaka serisidir 2). Erkeklerde daha sık görülür ve genellikle metastatik deri melanomuna eşlik eder, ancak uveal melanom veya nazal melanom ile birlikte görülen vakalar da bildirilmiştir 4).
MAR semptomlarının ortaya çıkması, melanom metastazı veya nüksünün bir işareti olabilir 2)3). Ortalama sağkalım süresi tanıdan sonra yaklaşık 5,9 yıldır, ancak onlarca yıl süren uzun süreli sağkalım vakaları da vardır. İleri evre melanomda antikor varlığının iyi prognoz ile ilişkili olduğu bildirilmiş olup, otoantikorların melanom hücrelerinin ortadan kaldırılmasında koruyucu bir işlev görebileceği öne sürülmüştür.
MAR’ın görsel semptomları, melanom metastazı veya nüksünün erken bir işareti olabilir 2)3). Melanom öyküsü olan bir hastada yeni görsel semptomlar ortaya çıkarsa, oftalmolojik muayene ile birlikte sistemik onkolojik değerlendirme önerilir.
MAR genellikle akut başlangıçlıdır ve ilerleyici, ağrısız görme kaybına neden olur.
Semptomlar genellikle iki taraflıdır, ancak nadiren tek taraflı kaldığı bildirilmiştir1).
MAR’ın fundus bulguları erken dönemde genellikle normaldir. İlerlemeyle birlikte aşağıdaki bulgular ortaya çıkar.
Erken Dönem
Fundus bulguları: Genellikle normaldir. Optik sinir, retina damarları ve retina pigment epitelinde belirgin anormallik saptanmaz.
OCT bulguları: Hastalığın erken evresinde genellikle normal sınırlar içindedir2)3). Elektroretinograma kıyasla yaklaşık 6 ay gecikmeli olarak anormallik tespit edilebilir.
İleri evre
Optik disk solukluğu: Retina dejenerasyonunun ilerlemesiyle ortaya çıkar.
Retina damarlarında incelme: Sürekli retina dejenerasyon sürecini yansıtır.
RPE değişiklikleri: Retina pigment epitelinde kaybolma ve granüler değişiklikler görülür. Koroidoretinal atrofi de oluşabilir5).
OCT bulguları: İç granüler tabaka (INL) ve iç pleksiform tabakada (IPL) incelme 2), INL içinde kist benzeri değişiklikler 4) ve interdigitasyon zonunun kaybı 4) görülür.
MAR’ın nedeni malign melanomdur. Tümör hücrelerinde retinal antijenlerin ektopik ekspresyonu, bağışıklık sistemi tarafından tanınarak anti-retinal antikorların üretilmesine yol açar. Üretilen otoantikorlar retinal bipolar hücrelere zarar vererek retinal fonksiyon bozukluğuna neden olur.
Başlıca risk faktörleri şunlardır:
MAR’ın klinik tanısı aşağıdaki üçlü bulguya dayanır.
Elektroretinografi, MAR tanısı için vazgeçilmez bir testtir. b dalgası amplitüdünde belirgin azalma ve a dalgasının korunması karakteristiktir, negatif ERG paterni gösterir. Bu bulgu konjenital durağan gece körlüğüne (CSNB) benzer, ancak edinsel başlangıçlı olmasıyla ayrılır.
Elektroretinografi, OCT’den daha erken anormallikleri tespit edebilir 2). Bir vakada, ERG başlangıçta belirgin anormallik gösterirken, OCT anormalliklerinin tespiti yaklaşık 6 ay gecikmiştir 2).
MAR ve diğer tümörle ilişkili retinopatilerin ERG bulguları aşağıda karşılaştırılmıştır.
| Hastalık | a dalgası | b dalgası |
|---|---|---|
| MAR | neredeyse normal | belirgin şekilde düşük |
| CAR | düşük | düşük |
Western blotlama veya immünohistokimya boyama ile retinal bipolar hücrelere karşı serum otoantikorları tespit edilir. Kesin tanı için faydalıdır, ancak antikor titresi hastalık aktivitesine göre değiştiğinden en az 3 kez ölçüm yapılması gerekir. Antikor saptanmasa bile MAR dışlanamaz 3).
Başlıca hedef antijenler şunlardır:
Elektroretinografi, OCT’den daha erken anormallikleri tespit edebilir2). Elektroretinografi, başlangıçtan itibaren bipolar hücre fonksiyon bozukluğunu yakalarken, OCT’deki yapısal değişiklikler yaklaşık 6 ay gecikmeli olarak ortaya çıkar. Melanom hastalarında görsel semptomlar ortaya çıktığında öncelikle elektroretinografi yapılmalıdır.
MAR için kesin bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Tedavi, primer tümörün kontrolü ve retinopatiye yönelik immün düzenleme olmak üzere iki temel dayanağa sahiptir.
Primer tümörün tedavisi ilk sıradadır. Tümör yükünün azaltılması, antijenik uyarımı azaltarak otoantikor üretimini baskılayabilir 3). Metastaz rezeksiyonu, kemoterapi ve radyoterapi değerlendirilir.
Pembrolizumab (anti-PD-1 antikoru) uygulaması ile elektroretinogramda normalleşme ve görsel semptomlarda tam remisyon sağlandığı bildirilmiştir3).
Khaddour ve ark. (2021), otoantikor negatif MAR hastalarında immünsüpresif ilaç kullanmadan pembrolizumab uygulamış ve 2 siklus (6 hafta) sonra görsel semptomlarda iyileşme ve elektroretinogramda b dalgasının normalleştiğini bildirmiştir3). Metastatik melanom da tam metabolik remisyona ulaşmış ve tedavi sonlandırıldıktan 30 ay sonra nüks gözlenmemiştir.
Tshuva-Bitton ve ark. (2025), 7 yıllık detaylı takip yapmış ve pembrolizumab başlandıktan sonra karanlık adaptasyon elektroretinogramında b dalgası amplitüdünde %60’ın üzerinde iyileşme, OCT’de makula kalınlığında artış ve görme alanında düzelme olduğunu bildirmiştir2).
Tümör Tedavisi
Primer tümörün kontrolü: Tümör yükünün azaltılmasıyla antijenik uyarının hafifletilmesi. Cerrahi, kemoterapi ve radyoterapiyi içerir.
İmmün kontrol noktası inhibitörleri: Pembrolizumab gibi PD-1 inhibitörleri. Hem tümör kontrolü hem de MAR iyileşmesinde etkili olduğu bildirilmiştir2)3).
İmmünomodülatör Tedavi
İntravenöz immünoglobulin tedavisi (IVIG): İmmün modülasyon yoluyla görme alanında iyileşme bildirilmiştir. Etkinlik kanıtları sınırlıdır.
İmmün baskılayıcı ilaçlar: Azatioprin, siklosporin vb. Diğer tedavilerle kombinasyon halinde görme alanı ve elektroretinogramda iyileşme gösterebilir2).
Plazma değişimi tedavisi: Antikorların uzaklaştırılmasını amaçlar, ancak yararı yalnızca birkaç vakada gösterilmiştir.
MAR’da sistemik steroid kullanımı genellikle kontrendikedir. Steroidler, kanser bağışıklığını baskılayarak ICI’lerin antitümör etkisini azaltabilir 3). Ayrıntılar için “Standart Tedavi Yöntemleri” bölümüne bakın.
MAR’ın patofizyolojisi, malign melanomda ektopik olarak eksprese edilen retinal antijenlere karşı otoimmün yanıta dayanır. Tümör hücreleri ve retina hücreleri ortak antijenlere sahiptir ve antitümör antikorları retinada çapraz reaksiyona girerek retina fonksiyonunu bozar.
MAR’deki ana hedef, TRPM1’dir (transient receptor potential cation channel subfamily M member 1) 1)4). TRPM1, mGluR6’ya bağlı bir iyon kanalıdır ve retina ON tip bipolar hücrelerinin sinyal iletim yolunda önemli bir rol oynar 4). Melanosit spesifik bir protein olarak tanımlanan TRPM1’de, malign melanom hücrelerindeki mRNA’nın anormal eklenmesiyle yeni antijenler oluştuğu ve bağışıklık yanıtının tetiklendiği düşünülmektedir 1).
TRPM1 ve TRPM3 benzer dizilere sahiptir ve MAR hastalarının serumu her ikisine karşı çapraz reaktivite gösterebilir 4). Bu çapraz reaktivitenin retina üzerinde geniş kapsamlı etkilere yol açtığı ve sadece bipolar hücrelerde değil, aynı zamanda fotoreseptör hasarında da rol oynayabileceği belirtilmektedir 4).
Anti-TRPM1 antikorları, ON tipi bipolar hücrelerin sinaptik iletimini inhibe ederek rod sisteminin sinyallerini bipolar hücre seviyesinde bloke eder. Bu seçici bozukluk nedeniyle, elektroretinogramda a dalgası (fotoreseptör kaynaklı) korunurken b dalgası (bipolar hücre kaynaklı) belirgin şekilde azalır.
Cohen ve ark. (2024), tek taraflı MAR olgusunda SD-OCT detaylı analizi yaparak iç pleksiform tabakanın (IPL) normal 5 katmanlı yapısının kaybolduğunu ve ON tipi bipolar hücrelere karşılık gelen IPL sublamina kaybını gözlemlemiştir 1). Bu yapısal değişiklik, TRPM1 mutasyonuna bağlı konjenital durağan gece körlüğü (cCSNB) ile neredeyse aynıdır ve farklı hastalık mekanizmalarının ortak bir hedefe (TRPM1) yakınsadığını göstermiştir.
MAR’ın immün yanıtı, hedef antijenin lokalizasyonuna göre 2 tipe ayrılır3).
Bu immünolojik heterojenlik, ICI uygulaması sonrası MAR sonuçlarındaki farklılıkları açıklar3).
TRPM1, retinal ON tipi bipolar hücrelerin sinyal iletiminde rol oynayan bir iyon kanalıdır. MAR’da bu TRPM1’e karşı otoantikorlar üretilir ve bipolar hücre fonksiyonu bozulur1)4). Anti-TRPM1 antikorlarının tespiti, MAR’ın kesin tanısında faydalıdır.
Tshuva-Bitton ve ark. (2025), 46 yaşında bir erkek hastada kutanöz melanomla ilişkili MAR’ı 7 yıl boyunca çoklu modalitelerle takip etmiştir 2). Pembrolizumab başlangıcından sonra, karanlık adaptasyon b-dalgası amplitüdü %60’tan fazla iyileşmiş, makula OCT kalınlığında artış ve görme alanı MD değerinde iyileşme gözlenmiştir. Retina kalınlığındaki değişimin ana nedeni INL ve IPL incelmesi olup, dış retinada belirgin bir değişiklik saptanmamıştır.
Cohen ve ark. (2024), remisyondaki melanom hastasında nivolumab uygulaması sonrası tek taraflı MAR gelişen bir olgu bildirdi1). Nivolumabın kesilmesiyle semptomlar ve elektroretinogram bulguları düzeldi, mikroperimetride retinal duyarlılığın geri döndüğü doğrulandı. IPL’nin sublaminar düzeyde yapısal analizi, ON tipi bipolar hücre yolunda seçici hasar olduğunu gösterdi.
Khaddour ve ark. (2021), otoantikor saptanmayan MAR hastasını yalnızca pembrolizumab ile tedavi ederek elektroretinogramda tam normalleşme ve semptomların kaybolmasını sağlayan ilk olguyu bildirdi3). Bu bulgu, B hücre aracılı patolojide ICI tedavisinin güvenli ve etkili olabileceğini düşündürmektedir.
OCT katman segmentasyonu, MAR’da bipolar hücre hasarını INL ve IPL kalınlığındaki değişiklikler olarak kantitatif olarak değerlendirme potansiyeli sunar2). Toplam makula kalınlığından ziyade katman bazlı analizin patolojiyi anlamada daha yararlı olduğu gösterilmiştir.
