Аутоиммунная ретинопатия (АИР) — это редкая группа заболеваний, при которых аутоантитела нацелены на антигены сетчатки, вызывая дегенерацию фоторецепторов 1). Аутоиммунная ретинопатия делится на два основных типа.
Паранеопластическая аутоиммунная ретинопатия
Ретинопатия, ассоциированная с раком: сопутствует злокачественным опухолям, таким как мелкоклеточный рак легкого. Причина — перекрестная реакция между опухолевыми антигенами и антигенами сетчатки.
Ретинопатия, ассоциированная со злокачественной меланомой: сопутствует злокачественной меланоме. Характерна отрицательная b-волна на электроретинограмме.
Непаранеопластическая аутоиммунная ретинопатия
Непаранеопластическая аутоиммунная ретинопатия: развивается без злокачественной опухоли. Предполагается, что в основе лежит системное аутоиммунное нарушение.
Гипотиреоз: наиболее частое системное заболевание, сопутствующее непаранеопластической аутоиммунной ретинопатии.
Распространенность непаранеопластической аутоиммунной ретинопатии неизвестна. Чаще встречается у женщин (63–66%), средний возраст постановки диагноза — 65 лет1), однако описаны случаи и у молодых женщин 30 лет1). Первый случай непаранеопластической аутоиммунной ретинопатии был зарегистрирован в 1997 году, отмечено клиническое сходство с паранеопластической ретинопатией.
Часто наблюдаются сопутствующие аутоиммунные заболевания (гипотиреоз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Хашимото и др.). Дифференциация с паранеопластической формой крайне важна; при подозрении на аутоиммунную ретинопатию обязателен скрининг на злокачественные опухоли.
Основное различие заключается в наличии или отсутствии злокачественной опухоли как основного заболевания. Ретинопатия, ассоциированная с раком, сопровождает мелкоклеточный рак легкого и другие опухоли, а антитела к рековерину являются типичными аутоантителами. При непаранеопластической аутоиммунной ретинопатии злокачественная опухоль не обнаруживается, но клинические симптомы схожи, поэтому необходим скрининг опухолей с учетом возраста и пола. Подробнее см. в разделе «Причины и факторы риска».
Симптомы непаранеопластической аутоиммунной ретинопатии двусторонние и прогрессирующие, но часто асимметричные.
Симптомы могут временно спонтанно улучшаться, что задерживает диагностику.
На ранних стадиях глазное дно часто выглядит нормальным, что является основным фактором, затрудняющим диагностику.
В случае, описанном Nair и соавт. (2024), у 30-летней женщины острота зрения с коррекцией составила 3/60 на правом глазу и 2/60 на левом, зрачковый рефлекс был вялым, на глазном дне отмечались легкая бледность диска и сужение сосудов, а при ФАГ выявлены множественные точечные просачивания и периваскулярное окрашивание1).
При непаранеопластической аутоиммунной ретинопатии на ранних стадиях при осмотре глазного дна часто не выявляется явных аномалий. По этой причине ее можно ошибочно диагностировать как неврит зрительного нерва. Электроретинография и оптическая когерентная томография являются полезными методами для выявления нарушений, и при необъяснимом прогрессирующем снижении зрения эти исследования следует активно проводить.
В развитии непаранеопластической аутоиммунной ретинопатии участвует продукция антиретинальных аутоантител вследствие нарушения иммунной толерантности 1). В то время как паранеопластическая аутоиммунная ретинопатия запускается перекрестной реакцией между опухолевыми антигенами и антигенами сетчатки, предполагается, что непаранеопластическая аутоиммунная ретинопатия связана с фоновым системным аутоиммунным нарушением.
Непаранеопластическая аутоиммунная ретинопатия является диагнозом исключения. Специфического метода окончательной диагностики не существует; диагноз ставится на основе сочетания клинических данных, электрофизиологических исследований, визуализации и серологических тестов 2).
Электроретинограмма является ключевым исследованием для диагностики.
В случае Grewal и соавт. (2021) у 29-летней женщины на полнопольной электроретинограмме наблюдалось выраженное снижение ответа и отрицательная волна с преобладанием в левом глазу 3).
| Метод обследования | Основные находки |
|---|---|
| Оптическая когерентная томография | Истончение наружного зернистого слоя и эллипсоидной зоны, кистозный макулярный отек |
| Аутофлуоресценция глазного дна | Гиперфлуоресцентные и гипофлуоресцентные пятнистые изменения |
| Флуоресцентная ангиография | Точечное просачивание, периваскулярное окрашивание |
Антиретинальные антитела, выявляемые с помощью вестерн-блоттинга, иммуногистохимии, иммуноферментного анализа и мультиплексного анализа, включают:
В случае Grewal и соавт. в сыворотке были обнаружены антитела к карбоангидразе II и α-енолазе, а иммуногистохимия окрасила слой фоторецепторов3).
Однако только положительный результат на антиретинальные антитела не приводит к окончательному диагнозу 1). Поскольку АРА также обнаруживаются при других заболеваниях сетчатки, таких как возрастная макулярная дегенерация и пигментный ретинит, необходима комплексная оценка клинических данных.
При подозрении на AIR проводится скрининг злокачественных новообразований с учетом возраста и пола, включающий маммографию, КТ грудной клетки, брюшной полости и таза, МРТ головного мозга и колоноскопию, для исключения паранеопластической причины 1)3). ПЭТ также полезна; в случае Nair и соавт. ПЭТ и другие анализы крови исключили опухолевое заболевание 1).
Дифференциальная диагностика npAIR обширна.
Bonilla-Escobar и соавт. (2025) первоначально диагностировали npAIR у 49-летней женщины с системным аутоиммунным заболеванием, но генетическое тестирование выявило патогенный вариант гена PRPH2, что привело к окончательному диагнозу наследственной дегенерации сетчатки 2). Та же мутация была подтверждена у отца, что соответствовало аутосомно-доминантному типу наследования.
В настоящее время генетическое тестирование не рекомендуется всем пациентам, но оно желательно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями при подозрении на наследственную дегенерацию сетчатки или при плохом ответе на лечение. Различие между IRD и npAIR существенно влияет на тактику лечения, поэтому его следует активно рассматривать 2).
Лечение npAIR в основном основано на иммуносупрессивной терапии, однако стандартизированного протокола не существует 1)3). Цель лечения — подавление аутоиммунной реакции и предотвращение дальнейшего повреждения сетчатки.
В острой фазе в качестве первой линии применяются высокие дозы пероральных стероидов.
Для избежания побочных эффектов длительного применения стероидов используются следующие иммуносупрессивные препараты.
Рассматриваются при резистентности к стероидам и традиционным иммуносупрессорам.
Кистозный макулярный отек при npAIR встречается часто и является признаком более тяжелой и быстро прогрессирующей формы заболевания 3). Он связан со снижением амплитуды электроретинограммы и более быстрым исчезновением эллипсоидной зоны. При кистозном макулярном отеке проводятся следующие виды лечения.
Патогенез npAIR основан на нарушении иммунной толерантности. Вырабатываются аутоантитела к антигенам сетчатки, что приводит к дегенерации фоторецепторов и повреждению пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) 1).
Основные антиретинальные антитела и антигены-мишени, связанные с npAIR, следующие:
Эти аутоантитела разрушают фоторецепторы, ганглиозные и биполярные клетки путем апоптоза через активацию каспаз и внутриклеточный приток кальция.
При паранеопластической AIR ретинальный антиген, эктопически экспрессируемый в опухоли, распознается иммунной системой, что приводит к перекрестной реакции1). При npAIR предполагаются следующие механизмы.
В последние годы на животных моделях и в клинических исследованиях было показано, что гиперактивация врожденного иммунитета способствует нейровоспалению при наследственных дистрофиях сетчатки (НДС) 2). При пигментном ретините сообщалось о кистозном макулярном отеке, просачивании сосудов сетчатки и повышении уровня провоспалительных цитокинов в стекловидном теле, однако остается неясным, является ли воспаление первичным фактором дегенерации сетчатки или вторичной реакцией на гибель фоторецепторов 2). Это наблюдение еще больше усложняет дифференциацию между npAIR и НДС.
Интерлейкин-6 (IL-6) представляет собой многофункциональный цитокин, играющий центральную роль в заднем увеите 3). У пациентов с увеитом концентрация IL-6 повышена в стекловидном теле и водянистой влаге. IL-6 необходим для дифференцировки Th17-клеток, которые участвуют в патогенезе нескольких аутоиммунных заболеваний. Считается, что сигнализация IL-6 также способствует кистозному макулярному отеку и периваскулярной утечке при npAIR 3).
Ингибирование сигнализации IL-6 рассматривается как новая стратегия лечения рефрактерного кистозного макулярного отека, связанного с npAIR.
Grewal и соавт. (2021) вводили 29-летней женщине с кистозным макулярным отеком, ассоциированным с npAIR, резистентным к азатиоприну (225 мг/сут) и адалимумабу, сарилумаб (антитело к рецептору ИЛ-6) в дозе 200 мг подкожно каждые две недели 3). После двух доз кистозный макулярный отек значительно уменьшился, а после четырех доз (6 недель) кистозный макулярный отек правого глаза полностью исчез. Острота зрения правого глаза улучшилась с 20/70 до 20/32, и через 6 месяцев наблюдалось небольшое улучшение амплитуд электроретинограммы. Системных побочных эффектов не отмечено.
В исследовании SATURN (фаза 2) подкожное введение сарилумаба в дозе 200 мг каждые две недели в течение 16 недель показало улучшение помутнения стекловидного тела, кистозного макулярного отека и остроты зрения при неинфекционном заднем увеите 3).
Тоцилизумаб (другой ингибитор ИЛ-6) также показал эффективность при кистозном макулярном отеке, ассоциированном с npAIR, в отдельных клинических случаях 3).
В случае Bonilla-Escobar и соавт. (2025) у пациента с диагнозом npAIR при проведении генетического панельного тестирования (250 генов) была выявлена мутация гена PRPH2, что привело к пересмотру диагноза на наследственную дистрофию сетчатки 2). Мутации PRPH2 могут проявляться разнообразными клиническими фенотипами, включая воспалительные признаки, такие как сосудистая проницаемость сетчатки и кистозный макулярный отек, что затрудняет дифференциальную диагностику с npAIR.
Генетическое тестирование может привести к кардинальным изменениям в стратегии лечения, поэтому его следует активно рассматривать, особенно в атипичных или резистентных к терапии случаях 2).
