Die autoimmune Retinopathie (AIR) ist eine seltene Gruppe von Erkrankungen, bei denen Autoantikörper gegen Netzhautantigene gerichtet sind und eine Degeneration der Photorezeptoren verursachen 1). Die autoimmune Retinopathie wird in zwei Haupttypen unterteilt.
Paraneoplastische autoimmune Retinopathie
Krebs-assoziierte Retinopathie: Begleitet bösartige Tumore wie das kleinzellige Lungenkarzinom. Ursache ist eine Kreuzreaktion zwischen Tumor- und Netzhautantigenen.
Malignes Melanom-assoziierte Retinopathie: Begleitet das maligne Melanom. Charakteristisch ist eine negative b-Welle im Elektroretinogramm.
Nicht-tumorassoziierte autoimmune Retinopathie
Nicht-tumorassoziierte autoimmune Retinopathie: Tritt ohne bösartigen Tumor auf. Es wird angenommen, dass eine systemische Autoimmunstörung zugrunde liegt.
Hypothyreose: Die häufigste systemische Begleiterkrankung der nicht-tumorassoziierten autoimmunen Retinopathie.
Die Prävalenz der nicht-tumorassoziierten autoimmunen Retinopathie ist unbekannt. Sie tritt bevorzugt bei Frauen auf (63–66 %), das mittlere Diagnosealter beträgt 65 Jahre1), es wurden jedoch auch Fälle bei jungen Frauen von 30 Jahren berichtet1). Der erste Fall einer nicht-tumorassoziierten autoimmunen Retinopathie wurde 1997 beschrieben, wobei auf die klinische Ähnlichkeit mit der krebsassoziierten Retinopathie hingewiesen wurde.
Häufig liegen Begleiterkrankungen wie Autoimmunerkrankungen (Hypothyreose, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Hashimoto-Thyreoiditis usw.) vor. Die Abgrenzung zur tumorassoziierten Form ist äußerst wichtig; bei Verdacht auf eine autoimmune Retinopathie ist ein Screening auf bösartige Tumoren obligatorisch.
Der Hauptunterschied ist das Vorhandensein oder Fehlen eines bösartigen Tumors als Grunderkrankung. Die Krebs-assoziierte Retinopathie tritt bei kleinzelligem Lungenkrebs und anderen Krebsarten auf, und Anti-Recoverin-Antikörper sind typische Autoantikörper. Bei der nicht-neoplastischen autoimmunen Retinopathie wird kein bösartiger Tumor festgestellt, aber da die klinischen Symptome ähnlich sind, ist ein alters- und geschlechtsangepasstes Tumor-Screening erforderlich. Details finden Sie im Abschnitt „Ursachen und Risikofaktoren“.
Die Symptome der nicht-neoplastischen autoimmunen Retinopathie sind bilateral und fortschreitend, aber oft asymmetrisch.
Die Symptome können sich spontan vorübergehend bessern, was die Diagnose verzögert.
Der Augenhintergrund erscheint anfangs oft normal, was die Diagnose erschwert.
Im Fall von Nair et al. (2024) zeigte eine 30-jährige Frau einen bestkorrigierten Visus von 3/60 am rechten und 2/60 am linken Auge, träge Pupillenreaktion, leichte Papillenabblassung und Gefäßverengung im Fundus sowie multiple punktförmige Leckagen und perivaskuläre Anfärbung in der FFA1).
Bei der nicht-paraneoplastischen autoimmunen Retinopathie zeigt die Fundusuntersuchung im Frühstadium oft keine eindeutigen Auffälligkeiten. Daher kann sie fälschlicherweise als Optikusneuritis diagnostiziert werden. Elektroretinographie und optische Kohärenztomographie sind nützliche Methoden zur Erkennung von Anomalien, und bei ungeklärter fortschreitender Sehverschlechterung sollten diese Untersuchungen aktiv durchgeführt werden.
An der Entstehung der nicht-paraneoplastischen autoimmunen Retinopathie ist die Produktion von Anti-Retina-Autoantikörpern aufgrund eines Zusammenbruchs der Immuntoleranz beteiligt 1). Während die paraneoplastische autoimmune Retinopathie durch eine Kreuzreaktion zwischen Tumorantigenen und Netzhautantigenen ausgelöst wird, wird angenommen, dass der nicht-paraneoplastischen autoimmunen Retinopathie eine systemische Autoimmunanomalie zugrunde liegt.
Die nicht-paraneoplastische autoimmune Retinopathie ist eine Ausschlussdiagnose. Es gibt keine spezifische definitive Diagnosemethode; die Diagnose basiert auf einer Kombination aus klinischen Befunden, elektrophysiologischen Untersuchungen, Bildgebung und serologischen Tests 2).
Das Elektroretinogramm ist die Schlüsseluntersuchung für die Diagnose.
Im Fall von Grewal et al. (2021) zeigte das Ganzfeld-Elektroretinogramm einer 29-jährigen Frau eine deutliche verminderte Antwort und eine negative Welle, die im linken Auge überwog 3).
| Untersuchungsmethode | Hauptbefunde |
|---|---|
| Optische Kohärenztomographie | Ausdünnung der äußeren Körnerschicht und der Ellipsoidzone, zystoides Makulaödem |
| Fundus-Autofluoreszenz | Hyperfluoreszente und hypofluoreszente fleckige Veränderungen |
| Fluoreszenzangiographie | Punktförmige Leckage, perivaskuläre Anfärbung |
Zu den Anti-Retina-Antikörpern, die mittels Western Blot, Immunhistochemie, ELISA und Multiplex-Assay nachgewiesen werden, gehören:
Im Fall von Grewal et al. wurden im Serum Anti-Carboanhydrase-II- und Anti-Enolase-Antikörper nachgewiesen, und die Immunhistochemie färbte die Photorezeptorschicht an3).
Allerdings führt allein ein positiver Befund von Anti-Retina-Antikörpern nicht zu einer definitiven Diagnose 1). Da ARA auch bei anderen Netzhauterkrankungen wie altersbedingter Makuladegeneration und Retinitis pigmentosa nachgewiesen werden, ist eine Gesamtbeurteilung der klinischen Befunde unerlässlich.
Bei Verdacht auf AIR wird ein alters- und geschlechtsangepasstes Malignom-Screening einschließlich Mammographie, CT von Thorax, Abdomen und Becken, MRT des Gehirns und Koloskopie durchgeführt, um eine paraneoplastische Ursache auszuschließen 1)3). Auch die PET ist nützlich; im Fall von Nair et al. schlossen die PET und andere Blutuntersuchungen eine Tumorerkrankung aus 1).
Die Differentialdiagnosen der npAIR sind vielfältig.
Bonilla-Escobar et al. (2025) diagnostizierten bei einer 49-jährigen Frau mit systemischer Autoimmunerkrankung zunächst eine npAIR, aber ein Gentest identifizierte eine pathogene Variante des PRPH2-Gens, was zur endgültigen Diagnose einer hereditären Netzhautdegeneration führte 2). Auch beim Vater wurde dieselbe Mutation bestätigt, was mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster übereinstimmte.
Derzeit wird ein Gentest nicht für alle Fälle empfohlen, aber bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, bei denen eine hereditäre Netzhautdegeneration vermutet wird oder die Therapieansprechen schlecht ist, ist er wünschenswert. Die Unterscheidung zwischen IRD und npAIR beeinflusst die Behandlungsstrategie erheblich, daher sollte sie aktiv in Betracht gezogen werden 2).
Die Behandlung der npAIR basiert hauptsächlich auf einer immunsuppressiven Therapie, es gibt jedoch kein standardisiertes Protokoll 1)3). Ziel der Behandlung ist die Unterdrückung der Autoimmunreaktion und die Verhinderung weiterer Netzhautschäden.
In der akuten Phase werden hochdosierte orale Steroide als Mittel der ersten Wahl eingesetzt.
Um Nebenwirkungen einer langfristigen Steroidanwendung zu vermeiden, werden die folgenden Immunsuppressiva eingesetzt.
Wird in Betracht gezogen, wenn eine Resistenz gegen Steroide und konventionelle Immunsuppressiva besteht.
Das zystoide Makulaödem bei npAIR tritt häufig auf und ist ein Indikator für eine schwerere und schneller fortschreitende Erkrankungsform 3). Es ist mit einer Abnahme der Elektroretinogramm-Amplitude und einem schnelleren Verschwinden der Ellipsoidzone verbunden. Für das zystoide Makulaödem werden folgende Behandlungen durchgeführt.
Die Pathologie der npAIR beruht auf einem Zusammenbruch der Immuntoleranz. Es werden Autoantikörper gegen Netzhautantigene produziert, die zur Degeneration der Photorezeptoren und zur Schädigung des retinalen Pigmentepithels (RPE) führen 1).
Die wichtigsten mit npAIR assoziierten Anti-Retina-Antikörper und Zielantigene sind:
Diese Autoantikörper zerstören Photorezeptoren, Ganglienzellen und Bipolarzellen durch Apoptose über Caspase-Aktivierung und intrazellulären Kalziumeinstrom.
Bei paraneoplastischer AIR wird das ektopisch im Tumor exprimierte Netzhautantigen vom Immunsystem erkannt, was zu einer Kreuzreaktion führt1). Bei npAIR werden folgende Mechanismen vermutet.
In den letzten Jahren haben Tiermodelle und klinische Studien gezeigt, dass eine Überaktivierung der angeborenen Immunität bei hereditären Netzhautdegenerationen (IRD) die Neuroinflammation fördert 2). Bei der Retinitis pigmentosa wurden zystoides Makulaödem, Netzhautgefäßleckagen und erhöhte entzündliche Zytokine im Glaskörper berichtet, wobei unklar ist, ob die Entzündung der auslösende Faktor der Netzhautdegeneration oder eine sekundäre Reaktion auf den Photorezeptortod ist 2). Diese Erkenntnis erschwert die Unterscheidung zwischen npAIR und IRD weiter.
Interleukin-6 (IL-6) ist ein multifunktionales Zytokin, das bei der hinteren Uveitis eine zentrale Rolle spielt 3). Bei Patienten mit Uveitis sind die IL-6-Konzentrationen im Glaskörper und Kammerwasser erhöht. IL-6 ist für die Differenzierung von Th17-Zellen unerlässlich, die an der Pathogenese mehrerer Autoimmunerkrankungen beteiligt sind. Es wird angenommen, dass die IL-6-Signalgebung auch zum zystoiden Makulaödem und zu perivaskulären Leckagen bei npAIR beiträgt 3).
Die Hemmung der IL-6-Signalgebung wird als neue Behandlungsstrategie für das refraktäre zystoide Makulaödem im Zusammenhang mit npAIR diskutiert.
Grewal et al. (2021) verabreichten einer 29-jährigen Frau mit npAIR-assoziiertem zystoidem Makulaödem, das auf Azathioprin (225 mg/Tag) und Adalimumab resistent war, subkutan 200 mg Sarilumab (Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper) alle zwei Wochen 3). Nach zwei Dosen besserte sich das zystoide Makulaödem deutlich, und nach vier Dosen (6 Wochen) bildete sich das zystoide Makulaödem des rechten Auges vollständig zurück. Die Sehschärfe verbesserte sich von 20/70 auf 20/32 im rechten Auge, und nach 6 Monaten wurde eine leichte Verbesserung der Elektroretinogramm-Amplituden festgestellt. Es wurden keine systemischen Nebenwirkungen beobachtet.
Die SATURN-Studie (Phase 2) zeigte, dass die subkutane Gabe von 200 mg Sarilumab alle zwei Wochen über 16 Wochen bei nichtinfektiöser posteriorer Uveitis zu einer Verbesserung von Glaskörpertrübung, zystoidem Makulaödem und Sehschärfe führte 3).
Auch für Tocilizumab (einen weiteren IL-6-Inhibitor) gibt es Fallberichte, die eine Wirksamkeit bei npAIR-assoziiertem zystoidem Makulaödem zeigen 3).
Der Fall von Bonilla-Escobar et al. (2025) beschreibt einen Patienten mit der Diagnose npAIR, bei dem ein Genpanel-Test (250 Gene) eine PRPH2-Genmutation identifizierte, was zu einer überarbeiteten Diagnose einer hereditären Netzhautdystrophie führte 2). PRPH2-Mutationen können vielfältige klinische Phänotypen aufweisen, einschließlich entzündlicher Merkmale wie Netzhautgefäßleckage und zystoidem Makulaödem, was die Abgrenzung von npAIR erschweren kann.
Gentests können zu grundlegenden Änderungen der Behandlungsstrategie führen und sollten daher insbesondere bei atypischen oder therapieresistenten Fällen aktiv in Betracht gezogen werden 2).
