Флуоцинолона ацетонид (Iluvien, Yutiq)

Ключевые моменты

Флуоцинолона ацетонид (ФА) представляет собой стероидный имплантат с замедленным высвобождением, помещаемый в стекловидное тело.
Iluvien (0,19 мг) показан при диабетическом макулярном отеке (ДМО), Yutiq (0,18 мг) — при неинфекционном заднем увеите (НИУ-ПС).
Высвобождает 0,25 мкг в день в течение 36 месяцев, значительно снижая нагрузку на лечение за счет отсутствия необходимости в частых инъекциях. ²⁾
В исследовании FAME (III фаза) через 24 месяца улучшение остроты зрения на ≥15 букв по ETDRS составило 28,7% в группе низкой дозы по сравнению с 16,2% в группе плацебо, что было статистически значимо.
Основные побочные эффекты: катаракта (80% у пациентов с хрусталиком) и повышение внутриглазного давления. Препарат показан пациентам с ДМО, у которых ранее не было повышения внутриглазного давления на фоне стероидов. ⁶⁾
Сообщается также о применении не по прямому назначению (off-label) при синдроме Ирвина-Гасса (CME после катаракты) и при серпигинозном хориоидите. ²⁾⁵⁾

1. Что такое флуоцинолона ацетонид

Флуоцинолона ацетонид (fluocinolone acetonide; FA) — это синтетический кортикостероид. В офтальмологии используется в виде имплантата с замедленным высвобождением, помещаемого в стекловидное тело.

В настоящее время существует три препарата, одобренных FDA. Iluvien и Yutiq представляют собой небиодеградируемые полиимидные трубки одинакового размера: длина 3,5 мм, диаметр 0,37 мм. ¹⁾ Они вводятся интравитреальной инъекцией, в отличие от Retisert, требующего хирургической имплантации.

Iluvien

Содержание: 0,19 мг

Показание: диабетический макулярный отек (ДМО)

Год одобрения: 2014 (FDA)

Способ введения: интравитреальная инъекция

Yutiq

Содержание: 0,18 мг

Показания: неинфекционный задний увеит

Год одобрения: 2018 (FDA)

Способ введения: интравитреальная инъекция

Retisert

Содержание: 0,59 мг

Показания: неинфекционный задний увеит

Год одобрения: 2005 (FDA)

Способ введения: хирургическая имплантация

Имплантат обеспечивает начальную скорость высвобождения 0,25 мкг в сутки и непрерывную доставку лекарства в течение 36 месяцев. ²⁾Iluvien показан пациентам с диабетическим макулярным отеком (DME), у которых ранее проводилась стероидная терапия и не наблюдалось повышения внутриглазного давления. ⁶⁾

Q Чем отличаются Iluvien и Yutiq?

Содержание активного вещества практически одинаково: Iluvien — 0,19 мг, Yutiq — 0,18 мг, и физическая структура устройств также идентична. ¹⁾ Одобренные показания различаются: Iluvien применяется при диабетическом макулярном отеке, а Yutiq — при неинфекционном заднем увеите. ⁴⁾

2. Показания и целевые пациенты

Одобренные FDA показания

Iluvien (диабетический макулярный отек): предназначен для пациентов с диабетическим макулярным отеком, которые ранее получали стероидную терапию и не имели повышения внутриглазного давления. ⁶⁾ Обычно анти-VEGF препараты являются первой линией терапии, а имплантат FA рассматривается как последующий вариант.

Yutiq (НИУ-ПС): показан пациентам с хроническим неинфекционным промежуточным, задним или панувеитом. ⁴⁾ Сообщается о его эффективности при рецидивирующих и рефрактерных случаях.

Применение не по показаниям

Синдром Ирвина-Гасса (кистозный макулярный отек после операции катаракты): кистозный макулярный отек, возникающий после операции катаракты, с частотой 0,1–2,0%. ²⁾ Имплантат FA используется в случаях, резистентных к противовоспалительной терапии.

Kiernan (2024) сообщил о двух случаях применения имплантата FA при персистирующем послеоперационном кистозном макулярном отеке. ²⁾ В случае 1 центральная толщина сетчатки (CST) уменьшилась с 668 мкм до 292 мкм (снижение на 56,2%), острота зрения улучшилась с 20/70 до 20/25 (наблюдение 15 месяцев). В случае 2 центральная толщина сетчатки уменьшилась с 450 мкм до 293 мкм (снижение на 38,4%), острота зрения улучшилась с 20/80 до 20/25 (6 недель).

Marques и соавт. (2021) наблюдали 5 глаз у 3 пациентов в течение 36 месяцев и сообщили о сохранении снижения центральной толщины макулы (CMT). ³⁾ Повышение внутриглазного давления отмечено в 80% глаз, но во всех случаях оно контролировалось глазными каплями.

Серпигинозный хориоидит: Сообщается об одном случае применения Yutiq у пациента с непереносимостью системной иммуносупрессивной терапии в течение 7 лет, после чего наступила ремиссия без рецидивов в течение 20 месяцев после введения. ⁵⁾

Рецидивирующий двусторонний НИУ-ПС: У пациентов с двусторонним неинфекционным задним увеитом, получавших Yutiq, максимально корригированная острота зрения улучшилась с 20/80 до 20/50 на правом глазу и с 20/70 до 20/40 на левом глазу. ⁴⁾

Противопоказания

Не применяйте у следующих пациентов.

Активная инфекция глаза или периокулярной области
Глаукома с экскавацией диска зрительного нерва (соотношение C/D) более 0.8
Гиперчувствительность к компонентам препарата
Пациенты с дефектом или разрывом задней капсулы (риск попадания в переднюю камеру) ⁶⁾

Q Можно ли применять Iluvien у всех пациентов с диабетическим макулярным отеком?

Не все случаи диабетического макулярного отека являются показанием. Iluvien ограничен пациентами, у которых не было повышения внутриглазного давления при предшествующей стероидной терапии. ⁶⁾ При первичном лечении диабетического макулярного отека обычно в качестве первой линии применяются анти-VEGF препараты.

3. Фармакологическое действие и механизм действия

ФА обладает общим для стероидов механизмом противовоспалительного действия, а в виде имплантата с замедленным высвобождением поддерживает стабильную концентрацию препарата в стекловидном теле.

Ингибирование фосфолипазы A2: предотвращает высвобождение арахидоновой кислоты, широко подавляя продукцию простагландинов и лейкотриенов. Блокируя верхнюю часть воспалительного каскада, уменьшает отек.
Стабилизация гематоретинального барьера: укрепление структуры плотных контактов и снижение сосудистой проницаемости, опосредованной аденозиновыми сигналами.
Подавление противовоспалительных медиаторов: широкое ингибирование продукции цитокинов и воспалительных белков.

FA обладает более высокой активностью, чем дексаметазон, при этом может вводиться в более низких дозах по сравнению с Retisert (0,59 мг), что позволяет сочетать поддержание высокой активности и снижение побочных эффектов.⁴⁾

Короткодействующие стероиды (например, триамцинолон) теряют эффективность через 90–140 дней.²⁾ В отличие от них, имплантат FA обеспечивает стабильную доставку низких доз в течение 36 месяцев, подавляя рецидивы воспаления.²⁾

Противовоспалительное действие

Ингибирование фосфолипазы A2: блокирует продукцию PG и LT на начальном этапе

Ингибирование медиаторов воспаления: подавляет выработку широкого спектра цитокинов

Уменьшение отека: прерывает воспалительный каскад в корне

Стабилизация гематоретинального барьера

Укрепление плотных контактов: усиление барьерной структуры

Снижение проницаемости сосудов: регулируется аденозиновым сигналом

Пролонгированное высвобождение: стабильный терапевтический эффект в течение 36 месяцев

4. Клинические исследования

Исследование FAME (фаза III, диабетический макулярный отек)

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 953 пациентов, распределенных в соотношении 1:2:2 в группы плацебо, низкой дозы (0,2 мкг/сут) и высокой дозы (0,5 мкг/сут). ⁷⁾

Основные результаты (через 24 месяца) представлены ниже. ⁶⁾⁷⁾

Параметр	Группа низкой дозы	Группа плацебо
улучшение на 15 букв и более	28,7%	16,2%
частота операций по удалению катаракты	80,0%	27,3%
Частота хирургии глаукомы	4,8%	0,5%

Через 3 года у 75% пациентов эффект сохранялся после однократного имплантата. ⁶⁾

Исследование PALADIN (Фаза IV, диабетический макулярный отек)

Открытое исследование с участием 95 пациентов (115 глаз). При наблюдении в течение 36 месяцев были получены следующие результаты. ⁶⁾

Улучшение толщины сетчатки в центральной ямке: -60,69 мкм (P<0,0001)
Улучшение максимально корригированной остроты зрения: +3,61 буквы (P=0,0222)
治療負担の軽減：レーザー治療55%減、抗VEGF注射36%減、ステロイド注射78%減（いずれもP<0.0001）
眼圧管理：IOP>30 mmHgの発生率10.89%、緑内障手術率1.49%

PALADIN試験では、インプラント前後で抗VEGF注射は36%減少、ステロイド注射は78%減少し、治療負担の大幅な軽減が確認された。⁶⁾

Yutiq Phase 3試験（NIU-PS）

36ヶ月追跡の結果を以下に示す。²⁾

嚢胞様黄斑浮腫消失かつ非再発：34.5% vs シャム群2.4%
最高矯正視力 15文字以上改善：33.3% vs 14.7%
IOP降下手術率：5.7% vs シャム群11.9%

Q 効果はどのくらいの期間続くのか？

インプラントは36ヶ月間薬剤を放出する。FAME試験では3年時点で75%の患者が1回のインプラントで効果を維持した。⁶⁾PALADIN試験でも36ヶ月時点で最高矯正視力改善が持続していることが確認されている。⁶⁾

5. 投与方法・用法用量

投与手技

投与は外来での硝子体内注射として実施する。入院は不要である。手順の要点は以下の通りである。

挿入位置：角膜縁から耳下側4 mmの位置から刺入する
結膜の処置：結膜をずらして穿刺部位に重ならないよう配置する
理想的な配置：インプラントは視神経乳頭の下方かつ赤道部後方に位置するのが望ましい
位置確認：注射後、倒像検眼鏡でインプラントの配置を確認する

用量・放出プロファイル

Iluvien：0.19 mg FA含有。初期放出量1日0.25 µg
Yutiq：0.18 mg FA含有。同等の放出プロファイル
持続期間：36ヶ月

6. 安全性と副作用

主要副作用の発生率

主要な副作用の発生率を以下に示す。⁶⁾

副作用	発生率	管理方法
白内障（有水晶体眼）	80.0%	白内障手術
IOP>30 mmHg	10.89%	点眼薬
緑内障手術	1.49〜4.8%	切開手術

各副作用の詳細

白内障：FAME試験での有水晶体眼における白内障手術率は80.0%（vs シャム27.3%）と高率であった。⁶⁾投与前に患者への十分な説明が求められる。

眼圧上昇：PALADIN試験では10.89%でIOP>30 mmHg を記録した。⁶⁾多くは点眼薬で管理可能である。FAME試験での緑内障手術率は4.8%（vs シャム0.5%）、PALADIN試験では1.49%であった。⁶⁾

インプラント迷入：後嚢欠損やチン小帯断裂のある患者では前房内迷入のリスクがある。前房への迷入時は外科的除去が必要となる。⁶⁾

インプラント除去：除去適応は、コントロール不能な眼圧上昇・眼内炎・医原性網膜下注射・インプラント迷入などである。¹⁾除去手技としては、25ゲージカニューラの弁を開放し硝子体腔内の圧力差を利用した吸引による非侵襲的な抽出法が報告されている。¹⁾

インプラント除去が必要な場合、25ゲージカニューラの弁を開放し、硝子体腔内の圧力差を利用した非侵襲的手技で抽出が可能である。¹⁾

オフラベル使用（Irvine-Gass症例）においても、5眼中4眼（80%）で眼圧上昇を認めたが、すべて点眼薬で管理可能であった。³⁾

Q 白内障や緑内障のリスクはどの程度か？

有水晶体眼では80%で白内障手術が必要となる（FAME試験）。⁶⁾緑内障手術率はFAME試験で4.8%、PALADIN試験で1.49%であった。⁶⁾これらのリスクを踏まえ、投与対象は以前のステロイドで眼圧上昇のなかった患者に限定される。

7. 最新の研究と今後の展望

進行中・予定の臨床試験

NEW DAY試験：Iluvien vs アフリベルセプト（抗VEGF薬）をDME未治療患者で直接比較する試験が進行中で、2025年に結果が予定されている。

エビデンスの拡大

ネットワークメタ解析：YutiqはOzurdex（デキサメタゾンインプラント）と6ヶ月時点で同等の有効性を示し、長期評価においてより高いランクに位置するとの報告がある。⁴⁾

抗VEGF不応糖尿病黄斑浮腫：抗VEGF薬に十分な治療反応を示さない糖尿病黄斑浮腫症例への持続放出型ステロイドの使用が検討されている。⁶⁾

オフラベル適応の報告

Irvine-Gass症候群（白内障術後嚢胞様黄斑浮腫）への使用が複数の症例報告で示されており、²⁾³⁾難治性・再発性の術後嚢胞様黄斑浮腫における有用な選択肢として注目されている。また、全身免疫抑制療法に不耐容の匐行性脈絡膜炎への長期有効性も1例で報告されている。⁵⁾

インプラント除去技術の発展

不要になったインプラントや迷入インプラントの除去に関する低侵襲手技の開発が進んでいる。¹⁾硝子体腔内圧力差を利用した25ゲージカニューラによる抽出法は、切開を最小限にとどめる手技として有望視されている。

8. 参考文献

Valikodath N, Vajzovic L. Fluocinolone acetonide implant removal from the vitreous cavity. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(6):533-535.
Kiernan DF. Sustained-release low-dose fluocinolone acetonide intravitreal implant for chronic postoperative cystoid macular edema. Retinal Cases Brief Rep. 2024;18:421-427.
Marques JH, Abreu AC, Silva N, et al. Fluocinolone acetonide 0.19 mg implant in patients with cystoid macular edema due to Irvine-Gass syndrome. Int Med Case Rep J. 2021;14:127-132.
Babel AT, Chin EK, Almeida DRP. Long-acting fluocinolone acetonide intravitreal implant for recurrent bilateral non-infectious posterior uveitis. Int Med Case Rep J. 2022;15:665-669.
Siddiqui Y, Adams OE, Simmons MA, et al. Sustained control of serpiginous choroiditis with the fluocinolone acetonide 0.18 mg intravitreal implant. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:3962221.
American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Diabetic retinopathy preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P99-P168.