Iluvien
İçerik: 0.19 mg
Endikasyon: Diyabetik makula ödemi (DME)
Onay yılı: 2014 (FDA)
Uygulama yöntemi: Vitre içi enjeksiyon
Flusinolon asetonid (Iluvien • Yutiq)
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. Flusinolon Asetonid Nedir?
Section titled “1. Flusinolon Asetonid Nedir?”Flusinolon asetonid (fluocinolone acetonide; FA) sentetik bir kortikosteroiddir. Göz alanında, vitreus içine yerleştirilen sürekli salınımlı implant olarak kullanılır.
Şu anda FDA onaylı üç preparat bulunmaktadır. Iluvien ve Yutiq, her ikisi de biyolojik olarak parçalanmayan poliimid tüpten yapılmış olup, 3.5 mm uzunluk ve 0.37 mm çap ile aynı boyuttadır. 1) Cerrahi implantasyon gerektiren Retisert’ten farklı olarak intravitreal enjeksiyonla uygulanırlar.
Yutiq
İçerik: 0.18 mg
Endikasyon: Enfeksiyöz olmayan arka üveit
Onay yılı: 2018 (FDA)
Uygulama yöntemi: Vitre içi enjeksiyon
Retisert
İçerik: 0.59 mg
Endikasyon: Enfeksiyöz olmayan arka üveit
Onay yılı: 2005 (FDA)
Uygulama yöntemi: Cerrahi implantasyon
İmplant, günde 0.25 µg’lik bir başlangıç salım hızını korur ve 36 ay boyunca sürekli ilaç iletimi sağlayabilir.2)Iluvien için uygun hastalar, daha önce steroid tedavisi görmüş ve göz içi basıncında artış görülmemiş DME hastaları ile sınırlıdır.6)
Q
Iluvien ve Yutiq arasındaki fark nedir?
A
İçerik miktarı Iluvien 0.19 mg ve Yutiq 0.18 mg ile neredeyse aynıdır ve cihazın fiziksel yapısı da aynıdır.1) Onaylanan endikasyonlar farklıdır; Iluvien diyabetik makula ödemi, Yutiq ise enfeksiyöz olmayan posterior üveit için kullanılır.4)
2. Uygun Hastalıklar ve Hedef Hastalar
Section titled “2. Uygun Hastalıklar ve Hedef Hastalar”FDA Onaylı Endikasyonlar
Section titled “FDA Onaylı Endikasyonlar”Iluvien (Diyabetik Makula Ödemi): Daha önce steroid tedavisi almış ve göz içi basıncında artış görülmemiş diyabetik makula ödemi hastaları için. 6) İlk tedavi olarak anti-VEGF ilaçlar genellikle birinci seçenektir ve FA implantı sonraki bir seçenek olarak konumlandırılır.
Yutiq (NIU-PS): Kronik nonenfeksiyöz intermediate, posterior veya panüveit hastaları için endikedir. 4) Tekrarlayan ve dirençli vakalarda faydalı olduğu bildirilmiştir.
Endikasyon Dışı Kullanım
Section titled “Endikasyon Dışı Kullanım”Irvine-Gass Sendromu (Katarakt Cerrahisi Sonrası Kistoid Makula Ödemi): Katarakt cerrahisi sonrası oluşan kistoid makula ödemi, insidansı %0.1-2.0’dır. 2) Antiinflamatuar tedaviye dirençli vakalarda FA implantı kullanılmaktadır.
Kiernan (2024), kalıcı postoperatif kistoid maküla ödemi için FA implantının iki vakasını bildirdi. 2) Vaka 1’de santral foveal kalınlık (CST) 668 µm’den 292 µm’ye (%56,2 azalma) ve görme keskinliği 20/70’ten 20/25’e iyileşti (15 aylık takip). Vaka 2’de santral foveal kalınlık 450 µm’den 293 µm’ye (%38,4 azalma) ve görme keskinliği 20/80’den 20/25’e iyileşti (6 hafta).
Marques ve ark. (2021), 5 gözde 3 hastayı 36 ay takip ederek santral maküla kalınlığında (CMT) kalıcı azalma bildirdi. 3) Gözlerin %80’inde göz içi basıncı artışı görüldü, ancak hepsi göz damlaları ile yönetilebilirdi.
Serpijinöz koroidit: 7 yıllık sistemik immünsüpresif tedaviyi tolere edemeyen bir vakada Yutiq kullanıldı ve enjeksiyon sonrası 20 ay boyunca nüks olmadığı bildirildi. 5)
Tekrarlayan bilateral NIU-PS: Bilateral non-enfeksiyöz posterior üveit için Yutiq uygulanan bir vakada, en iyi düzeltilmiş görme keskinliği sağ gözde 20/80’den 20/50’ye, sol gözde 20/70’ten 20/40’a iyileşti. 4)
Kontrendikasyonlar
Section titled “Kontrendikasyonlar”Aşağıdaki hastalarda uygulanmamalıdır.
- Göz veya göz çevresinde aktif enfeksiyon
- Optik disk çukurluğu (C/D oranı) 0.8’in üzerinde olan glokom
- İlaç bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık
- Arka kapsül defekti veya yırtığı olan hastalar (ön kamaraya kaçış riski) 6)
Q
Tüm diyabetik makula ödemi hastaları Iluvien kullanabilir mi?
A
Tüm diyabetik makula ödeminde endikasyon yoktur. Iluvien, önceki steroid tedavisinde göz içi basıncı yükselmemiş hastalarla sınırlıdır. 6) Diyabetik makula ödeminin ilk tedavisinde genellikle anti-VEGF ilaçlar birinci seçenek olarak kullanılır.
3. Farmakolojik Etki ve Etki Mekanizması
Section titled “3. Farmakolojik Etki ve Etki Mekanizması”FA, steroidlerin ortak antiinflamatuvar etki mekanizmasına sahip olup, sürekli salınımlı bir implant olarak vitreus içinde stabil bir ilaç konsantrasyonu sağlar.
- Fosfolipaz A2 inhibisyonu: Araşidonik asit salınımını bloke ederek prostaglandin ve lökotrien üretimini geniş çapta baskılar. İnflamatuvar kaskadın üst kısmını bloke ederek ödemi azaltır.
- Kan-retina bariyerinin stabilizasyonu: Sıkı bağlantı yapılarını güçlendirir ve adenosin sinyali yoluyla vasküler geçirgenliği azaltır.
- Antiinflamatuvar mediyatörlerin baskılanması: Sitokinler ve inflamatuvar proteinlerin üretimini geniş çapta inhibe eder.
FA, deksametazondan daha yüksek etki gücüne sahipken, Retisert’e (0.59 mg) kıyasla daha düşük dozlarda uygulanabilir ve yüksek etki gücünü korurken yan etkileri azaltmayı bir arada sağlar. 4)
Kısa etkili steroidler (örn. triamsinolon) 90-140 gün içinde etkisini kaybeder.2) Buna karşılık FA implantı, 36 ay boyunca stabil düşük doz salım sağlayarak inflamasyonun tekrarlamasını baskılar.2)
Anti-inflamatuar etki
Fosfolipaz A2 inhibisyonu: PG ve LT üretimini üst basamakta bloke eder
İnflamatuar mediatör inhibisyonu: Geniş çaplı sitokin üretimini baskılar
Ödem azaltma: İnflamasyon kaskadının kökünü keser
Kan-retina bariyerinin stabilizasyonu
Sıkı bağlantıların güçlendirilmesi: Bariyer yapısının takviyesi
Damar geçirgenliğinin azaltılması: Adenosin sinyali ile kontrol
Sürekli salım: 36 ay boyunca stabil ilaç etkisinin korunması
4. Klinik çalışmalar
Section titled “4. Klinik çalışmalar”FAME Çalışması (Faz III · Diyabetik Makula Ödemi)
Section titled “FAME Çalışması (Faz III · Diyabetik Makula Ödemi)”953 hasta üzerinde yapılan sham kontrollü çift kör randomize kontrollü çalışmada, hastalar sham: düşük doz (0.2 µg/gün): yüksek doz (0.5 µg/gün) olarak 1:2:2 oranında randomize edildi. 7)
Birincil sonuçlar (24. ayda) aşağıda gösterilmiştir. 6)7)
| Parametre | Düşük doz grubu | Sham grubu |
|---|---|---|
| 15 harf veya daha fazla iyileşme | %28.7 | %16.2 |
| Katarakt cerrahisi oranı | %80.0 | %27.3 |
| Glokom cerrahisi oranı | %4.8 | %0.5 |
3 yılda hastaların %75’i tek bir implantla etkiyi korudu. 6)
PALADIN Çalışması (Faz IV, Diyabetik Makula Ödemi)
Section titled “PALADIN Çalışması (Faz IV, Diyabetik Makula Ödemi)”95 hastada (115 göz) açık etiketli bir çalışma. 36 aylık takipte aşağıdaki sonuçlar elde edildi. 6)
- Santral foveal kalınlık iyileşmesi: -60.69 µm (P<0.0001)
- En iyi düzeltilmiş görme keskinliği iyileşmesi: +3.61 harf (P=0.0222)
- Tedavi yükünün azaltılması: Lazer tedavisinde %55, anti-VEGF enjeksiyonunda %36, steroid enjeksiyonunda %78 azalma (tümü P<0.0001)
- Göz içi basınç yönetimi: IOP>30 mmHg insidansı %10.89, glokom cerrahisi oranı %1.49
PALADIN çalışmasında, implant öncesine kıyasla anti-VEGF enjeksiyonlarında %36, steroid enjeksiyonlarında %78 azalma görülmüş ve tedavi yükünde önemli bir azalma doğrulanmıştır.6)
Yutiq Faz 3 Çalışması (NIU-PS)
Section titled “Yutiq Faz 3 Çalışması (NIU-PS)”36 aylık takip sonuçları aşağıda gösterilmiştir.2)
- Kistoid makula ödeminin kaybolması ve nüks etmemesi: %34,5 vs sham grubu %2,4
- En iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde 15 veya daha fazla harf iyileşmesi: %33,3 vs %14,7
- Göz içi basıncını düşürücü cerrahi oranı: %5,7 vs sham grubu %11,9
Q
Etki ne kadar sürer?
A
İmplant 36 ay boyunca ilaç salar. FAME çalışmasında hastaların %75’i 3. yılda tek bir implantla etkiyi korumuştur.6)PALADIN çalışması da 36. ayda en iyi düzeltilmiş görme keskinliğindeki iyileşmenin sürdüğünü doğrulamıştır.6)
5. Uygulama yöntemi ve dozaj
Section titled “5. Uygulama yöntemi ve dozaj”Enjeksiyon tekniği
Section titled “Enjeksiyon tekniği”Uygulama, ayakta tedavi olarak intravitreal enjeksiyon şeklinde yapılır. Hastaneye yatış gerekmez. İşlemin ana hatları aşağıdaki gibidir.
- Giriş yeri: Kornea kenarından 4 mm aşağı-yan taraftan girin
- Konjonktiva tedavisi: Konjonktivayı kaydırarak enjeksiyon bölgesini örtmeyecek şekilde yerleştirin.
- İdeal yerleşim: İmplantın optik disk altında ve ekvatorun arkasında konumlanması tercih edilir.
- Pozisyon doğrulama: Enjeksiyondan sonra, indirekt oftalmoskop ile implantın yerleşimini kontrol edin.
Doz ve Salım Profili
Section titled “Doz ve Salım Profili”- Iluvien: 0.19 mg FA içerir. Başlangıç salım hızı günde 0.25 µg
- Yutiq: 0.18 mg FA içerir. Benzer salım profili
- Süre: 36 ay
6. Güvenlik ve Yan Etkiler
Section titled “6. Güvenlik ve Yan Etkiler”Başlıca Yan Etkilerin Görülme Sıklığı
Section titled “Başlıca Yan Etkilerin Görülme Sıklığı”Ana yan etkilerin görülme sıklığı aşağıda verilmiştir. 6)
| Yan etki | Görülme sıklığı | Yönetim yöntemi |
|---|---|---|
| Katarakt (doğal lensi olan göz) | %80.0 | Katarakt cerrahisi |
| IOP>30 mmHg | %10.89 | Göz damlası |
| Glokom cerrahisi | %1.49–4.8 | Kesici cerrahi |
Her yan etkinin detayları
Section titled “Her yan etkinin detayları”Katarakt: FAME çalışmasında, doğal lensi olan gözlerde katarakt cerrahisi oranı %80,0 (sham grubunda %27,3) olarak yüksek bulunmuştur.6) Uygulama öncesinde hastaya yeterli açıklama yapılması gerekmektedir.
Göz içi basıncı yükselmesi: PALADIN çalışmasında %10.89 oranında GİB>30 mmHg kaydedildi.6) Çoğu göz damlası ile yönetilebilir. FAME çalışmasında glokom cerrahisi oranı %4.8 (sham %0.5’e karşı), PALADIN çalışmasında ise %1.49 idi.6)
İmplant migrasyonu: Arka kapsül defekti veya zonül rüptürü olan hastalarda ön kamaraya migrasyon riski vardır. Ön kamaraya migrasyon durumunda cerrahi olarak çıkarılması gerekir. 6)
İmplant çıkarılması: Çıkarma endikasyonları kontrol edilemeyen göz içi basınç artışı, endoftalmi, iyatrojenik subretinal enjeksiyon ve implant migrasyonudur. 1)Çıkarma tekniği olarak, 25 gauge kanülün valfinin açılması ve vitreus boşluğundaki basınç farkından yararlanılarak aspirasyon yoluyla non-invaziv bir ekstraksiyon yöntemi bildirilmiştir. 1)
İmplantın çıkarılması gerektiğinde, 25 gauge kanülün valfi açılarak vitreus boşluğundaki basınç farkından yararlanılan non-invaziv bir teknikle ekstraksiyon mümkündür. 1)
Endikasyon dışı kullanımda (Irvine-Gass vakaları) 5 gözün 4’ünde (%80) göz içi basıncı artışı görülmüş, ancak tümü göz damlaları ile kontrol edilebilmiştir. 3)
Q
Katarakt veya glokom riski ne kadardır?
A
Doğal lensli gözlerde %80 oranında katarakt cerrahisi gerekir (FAME çalışması). 6) Glokom cerrahisi oranı FAME çalışmasında %4.8, PALADIN çalışmasında %1.49 idi. 6) Bu riskler göz önüne alındığında, uygulama yalnızca önceki steroidlerle göz içi basıncı artışı olmayan hastalarla sınırlıdır.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler”Devam Eden ve Planlanan Klinik Çalışmalar
Section titled “Devam Eden ve Planlanan Klinik Çalışmalar”NEW DAY Çalışması: Iluvien ile aflibercept (anti-VEGF ilacı) tedavi edilmemiş DME hastalarında karşılaştıran bir çalışma devam etmektedir ve sonuçların 2025’te açıklanması beklenmektedir.
Kanıtların Genişletilmesi
Section titled “Kanıtların Genişletilmesi”Ağ meta-analizi: Yutiq’in 6. ayda Ozurdex (deksametazon implantı) ile benzer etkinlik gösterdiği ve uzun dönem değerlendirmede daha yüksek sırada yer aldığı bildirilmiştir. 4)
Anti-VEGF’ye dirençli diyabetik makula ödemi: Anti-VEGF ilaçlarına yeterli yanıt vermeyen diyabetik makula ödemi vakalarında sürekli salınımlı steroid kullanımı araştırılmaktadır. 6)
Endikasyon Dışı Kullanım Raporları
Section titled “Endikasyon Dışı Kullanım Raporları”Irvine-Gass sendromunda (katarakt cerrahisi sonrası kistoid makula ödemi) kullanımı birkaç vaka raporunda gösterilmiştir 2)3) ve dirençli/nükseden postoperatif kistoid makula ödeminde faydalı bir seçenek olarak dikkat çekmektedir. Ayrıca, sistemik immünosupresif tedaviyi tolere edemeyen serpijinöz koroiditte uzun dönem etkinliği bir vakada rapor edilmiştir. 5)
İmplant Çıkarma Tekniklerindeki Gelişmeler
Section titled “İmplant Çıkarma Tekniklerindeki Gelişmeler”Gereksiz hale gelen veya yer değiştiren implantların çıkarılmasına yönelik minimal invaziv tekniklerin geliştirilmesi devam etmektedir. 1) Vitreus içi basınç farkından yararlanan 25 gauge kanül ile ekstraksiyon yöntemi, kesiyi en aza indiren bir teknik olarak umut vaat etmektedir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Valikodath N, Vajzovic L. Fluocinolone acetonide implant removal from the vitreous cavity. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(6):533-535.
- Kiernan DF. Sustained-release low-dose fluocinolone acetonide intravitreal implant for chronic postoperative cystoid macular edema. Retinal Cases Brief Rep. 2024;18:421-427.
- Marques JH, Abreu AC, Silva N, et al. Fluocinolone acetonide 0.19 mg implant in patients with cystoid macular edema due to Irvine-Gass syndrome. Int Med Case Rep J. 2021;14:127-132.
- Babel AT, Chin EK, Almeida DRP. Long-acting fluocinolone acetonide intravitreal implant for recurrent bilateral non-infectious posterior uveitis. Int Med Case Rep J. 2022;15:665-669.
- Siddiqui Y, Adams OE, Simmons MA, et al. Sustained control of serpiginous choroiditis with the fluocinolone acetonide 0.18 mg intravitreal implant. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:3962221.
- American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Diabetic retinopathy preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P99-P168.