Fluocinolone acetonide (Iluvien · Yutiq)

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti chiave di questo farmaco

• Il fluocinolone acetonide (FA) è un impianto steroideo a rilascio prolungato posizionato nel vitreo.
• Iluvien (0,19 mg) è indicato per l’edema maculare diabetico (DME), mentre Yutiq (0,18 mg) è indicato per l’uveite posteriore non infettiva (NIU-PS).
• Rilascia continuamente 0,25 µg al giorno per 36 mesi, riducendo significativamente il carico del trattamento senza la necessità di iniezioni frequenti. ²⁾
• Nello studio FAME (Fase III), a 24 mesi il miglioramento della vista di almeno 15 lettere ETDRS è stato significativamente superiore nel gruppo a basso dosaggio (28,7%) rispetto al gruppo sham (16,2%).
• I principali effetti collaterali sono la cataratta (nell’80% degli occhi con cristallino) e l’aumento della pressione intraoculare. I pazienti con DME che non hanno avuto un aumento della pressione intraoculare con precedenti steroidi sono idonei. ⁶⁾
• L’uso off-label è stato riportato anche per la sindrome di Irvine-Gass (CME post-cataratta) e la coroidite serpiginosa. ²⁾⁵⁾

1. Cos’è il fluocinolone acetonide

Il fluocinolone acetonide (FA) è un tipo di corticosteroide sintetico. In oftalmologia, viene utilizzato come impianto a rilascio prolungato posizionato nel vitreo.

Attualmente esistono tre formulazioni approvate dalla FDA. Iluvien e Yutiq sono entrambi realizzati in tubo di poliimmide non biodegradabile, con le stesse dimensioni: lunghezza 3,5 mm e diametro 0,37 mm. ¹⁾ Possono essere somministrati tramite iniezione intravitreale, a differenza di Retisert che richiede un impianto chirurgico.

Iluvien

Contenuto: 0,19 mg

Indicazione: edema maculare diabetico (DME)

Anno di approvazione: 2014 (FDA)

Modalità di somministrazione: iniezione intravitreale

Yutiq

Contenuto: 0,18 mg

Indicazioni: uveite posteriore non infettiva

Anno di approvazione: 2018 (FDA)

Modalità di somministrazione: iniezione intravitreale

Retisert

Contenuto: 0,59 mg

Indicazioni: uveite posteriore non infettiva

Anno di approvazione: 2005 (FDA)

Metodo di somministrazione: impianto chirurgico

L’impianto mantiene un tasso di rilascio iniziale di 0,25 µg al giorno, consentendo una somministrazione continua del farmaco per 36 mesi.²⁾I pazienti idonei per Iluvien sono limitati a quelli con DME che hanno precedentemente ricevuto una terapia steroidea senza presentare un aumento della pressione intraoculare.⁶⁾

Q Qual è la differenza tra Iluvien e Yutiq?

A

Il contenuto è quasi identico a Iluvien 0,19 mg e Yutiq 0,18 mg, e la struttura fisica del dispositivo è la stessa. ¹⁾ Le indicazioni approvate sono diverse: Iluvien è usato per l’edema maculare diabetico, mentre Yutiq per l’uveite posteriore non infettiva. ⁴⁾

2. Malattie e pazienti idonei

Indicazioni approvate dalla FDA

Iluvien (edema maculare diabetico): indicato per pazienti con edema maculare diabetico che hanno precedentemente ricevuto un trattamento steroideo senza presentare un aumento della pressione intraoculare. ⁶⁾ Generalmente, la terapia anti-VEGF è la prima scelta come trattamento iniziale, mentre l’impianto di FA è considerato un’opzione successiva.

Yutiq (NIU-PS): indicato per pazienti con uveite intermedia, posteriore o panuveite cronica non infettiva. ⁴⁾È stata riportata l’utilità in casi ricorrenti e refrattari.

Uso off-label

Sindrome di Irvine-Gass (edema maculare cistoide post-cataratta): edema maculare cistoide che si verifica dopo intervento di cataratta, con un’incidenza dello 0,1-2,0%. ²⁾ L’impianto di FA viene utilizzato nei casi resistenti al trattamento antinfiammatorio.

Kiernan (2024) ha riportato due casi di impianto di FA per edema maculare cistoide post-operatorio persistente. ²⁾Nel caso 1, lo spessore retinico foveale (CST) è passato da 668 µm a 292 µm (riduzione del 56,2%) e l’acuità visiva da 20/70 a 20/25 (follow-up di 15 mesi). Nel caso 2, lo spessore retinico foveale è passato da 450 µm a 293 µm (riduzione del 38,4%) e l’acuità visiva da 20/80 a 20/25 (6 settimane).

Marques et al. (2021) hanno riportato, in un follow-up di 36 mesi su 5 occhi di 3 pazienti, che la riduzione dello spessore maculare centrale (CMT) si è mantenuta. ³⁾ Nell’80% degli occhi è stato osservato un aumento della pressione intraoculare, ma in tutti i casi è stato gestibile con colliri.

Coroidite serpiginosa: in un caso di intolleranza alla terapia immunosoppressiva sistemica per 7 anni, è stato utilizzato Yutiq, con segnalazione di assenza di recidive per 20 mesi dopo la somministrazione. ⁵⁾

Uveite intermedia posteriore non infettiva bilaterale ricorrente: in un caso trattato con Yutiq per uveite posteriore non infettiva bilaterale, la migliore acuità visiva corretta è migliorata da 20/80 a 20/50 nell’occhio destro e da 20/70 a 20/40 nell’occhio sinistro. ⁴⁾

Controindicazioni

Non somministrare ai seguenti pazienti.

• Infezione attiva dell’occhio o della zona perioculare
• Glaucoma con escavazione della papilla ottica (rapporto C/D) superiore a 0.8
• Ipersensibilità al principio attivo del farmaco
• Pazienti con difetto o rottura della capsula posteriore (rischio di migrazione nella camera anteriore) ⁶⁾

Q Iluvien può essere usato per tutti i pazienti con edema maculare diabetico?

A

Non tutti gli edemi maculari diabetici sono indicati per il trattamento. Iluvien è limitato ai pazienti che non hanno avuto un aumento della pressione intraoculare con precedenti trattamenti steroidei. ⁶⁾ Nel trattamento iniziale dell’edema maculare diabetico, di solito i farmaci anti-VEGF sono la prima scelta.

3. Azione farmacologica e meccanismo d’azione

L’FA possiede il meccanismo d’azione antinfiammatorio comune agli steroidi e, come impianto a rilascio prolungato, mantiene una concentrazione stabile del farmaco nel corpo vitreo.

• Inibizione della fosfolipasi A2: blocca il rilascio di acido arachidonico, inibendo ampiamente la produzione di prostaglandine e leucotrieni. Riduce l’edema bloccando la parte superiore della cascata infiammatoria.
• Stabilizzazione della barriera emato-retinica: rafforza la struttura delle giunzioni strette e riduce la permeabilità vascolare mediata dal segnale dell’adenosina.
• Soppressione dei mediatori dell’infiammazione: inibisce ampiamente la produzione di citochine e proteine infiammatorie.

FA ha una potenza maggiore del desametasone, ma può essere somministrata a dosi inferiori rispetto a Retisert (0,59 mg), consentendo di mantenere un’elevata potenza riducendo al contempo gli effetti collaterali. ⁴⁾

Gli steroidi a breve durata d’azione (es. triamcinolone) perdono efficacia dopo 90-140 giorni. ²⁾ Al contrario, l’impianto FA garantisce un rilascio stabile a basso dosaggio per 36 mesi, sopprimendo le riacutizzazioni infiammatorie. ²⁾

Azione antinfiammatoria

Inibizione della fosfolipasi A2: blocca a monte la produzione di PG e LT

Inibizione dei mediatori dell’infiammazione: soppressione dell’ampia produzione di citochine

Riduzione dell’edema: interrompere alla radice la cascata infiammatoria

Stabilizzazione della barriera emato-retinica

Rafforzamento delle giunzioni strette: rinforzo della struttura di barriera

Riduzione della permeabilità vascolare: regolata dalla segnalazione dell’adenosina

Rilascio prolungato: mantiene un effetto farmacologico stabile per 36 mesi

Vantaggi dell’impianto a rilascio prolungato

L’impianto di fluocinolone acetonide rilascia una quantità costante di farmaco per 36 mesi. Ciò elimina la necessità di frequenti iniezioni intravitreali, riducendo significativamente il numero di visite ospedaliere e l’onere del trattamento. ²⁾

4. Studi clinici

Studio FAME (Fase III · Edema maculare diabetico)

Uno studio RCT in doppio cieco controllato con sham su 953 pazienti, randomizzati in rapporto 1:2:2 a sham, dose bassa (0,2 µg/die) e dose alta (0,5 µg/die). ⁷⁾

I risultati principali (a 24 mesi) sono mostrati di seguito. ⁶⁾⁷⁾

Parametro	Gruppo a basso dosaggio	Gruppo sham
Miglioramento di 15 o più lettere	28,7%	16,2%
Tasso di chirurgia della cataratta	80,0%	27,3%
Tasso di chirurgia del glaucoma	4,8%	0,5%

A 3 anni, il 75% dei pazienti ha mantenuto l’effetto con un solo impianto. ⁶⁾

Studio PALADIN (Fase IV · Edema maculare diabetico)

Studio in aperto su 95 pazienti (115 occhi). Dopo 36 mesi di follow-up sono stati ottenuti i seguenti risultati. ⁶⁾

• Miglioramento dello spessore retinico foveale: -60.69 µm (P<0.0001)
• Miglioramento della migliore acuità visiva corretta: +3,61 lettere (P=0,0222)
• Riduzione del carico terapeutico: laser -55%, iniezioni anti-VEGF -36%, iniezioni di steroidi -78% (tutti P<0.0001)
• Gestione della pressione intraoculare: incidenza di IOP >30 mmHg 10,89%, tasso di chirurgia per glaucoma 1,49%

Nello studio PALADIN, le iniezioni anti-VEGF sono diminuite del 36% e le iniezioni di steroidi del 78% prima e dopo l’impianto, confermando una significativa riduzione del carico terapeutico. ⁶⁾

Studio di fase 3 di Yutiq (NIU-PS)

I risultati del follow-up a 36 mesi sono mostrati di seguito. ²⁾

• Risoluzione dell’edema maculare cistoide senza recidiva: 34,5% vs 2,4% nel gruppo sham
• Miglioramento della migliore acuità visiva corretta di 15 o più lettere: 33,3% vs 14,7%
• Tasso di intervento chirurgico per riduzione della PIO: 5,7% vs 11,9% nel gruppo sham

Q Per quanto tempo dura l'effetto?

A

L’impianto rilascia il farmaco per 36 mesi. Nello studio FAME, il 75% dei pazienti ha mantenuto l’effetto con un singolo impianto a 3 anni. ⁶⁾Lo studio PALADIN ha confermato che il miglioramento della migliore acuità visiva corretta persiste a 36 mesi. ⁶⁾

5. Metodo di somministrazione e dosaggio

Tecnica di somministrazione

La somministrazione viene effettuata come iniezione intravitreale ambulatoriale. Non è necessario il ricovero. I punti salienti della procedura sono i seguenti.

• Posizione di inserimento: inserire a 4 mm dal limbo corneale, in direzione inferotemporale
• Trattamento della congiuntiva: spostare la congiuntiva in modo che non si sovrapponga al sito di iniezione
• Posizionamento ideale: l’impianto dovrebbe essere posizionato al di sotto della papilla ottica e posteriormente all’equatore
• Verifica della posizione: dopo l’iniezione, controllare il posizionamento dell’impianto con l’oftalmoscopio indiretto

Dosaggio e profilo di rilascio

• Iluvien: contiene 0,19 mg di FA. Rilascio iniziale di 0,25 µg al giorno
• Yutiq: contiene 0,18 mg di FA. Profilo di rilascio equivalente
• Durata：36 mesi

Punti di attenzione nella somministrazione

• Il monitoraggio dell’aumento della pressione intraoculare è essenziale. Prima della somministrazione, verificare che non si sia verificato un aumento della pressione intraoculare con precedenti steroidi. ⁶⁾
• Nei pazienti con difetto o rottura della capsula posteriore, esiste il rischio di migrazione nella camera anteriore. ⁶⁾
• Dopo la somministrazione, prestare attenzione ai segni di endoftalmite (dolore oculare, improvvisa diminuzione della vista, arrossamento).
• Nei pazienti con cristallino naturale, è necessario spiegare in anticipo il rischio di progressione della cataratta. ⁶⁾

6. Sicurezza ed effetti collaterali

Incidenza degli effetti collaterali principali

Di seguito sono riportati i tassi di incidenza dei principali effetti collaterali. ⁶⁾

Effetti collaterali	Incidenza	Gestione
Cataratta (occhio fachico)	80,0%	Chirurgia della cataratta
IOP>30 mmHg	10,89%	Collirio
Chirurgia del glaucoma	1,49–4,8%	Chirurgia incisionale

Dettagli di ciascun effetto collaterale

Cataratta: nello studio FAME, il tasso di intervento di cataratta negli occhi con cristallino naturale è stato elevato, pari all’80,0% (vs sham 27,3%). ⁶⁾ È necessaria un’adeguata spiegazione al paziente prima della somministrazione.

Aumento della pressione intraoculare: nello studio PALADIN, il 10,89% dei pazienti ha registrato una IOP >30 mmHg. ⁶⁾ Nella maggior parte dei casi è gestibile con colliri. Il tasso di intervento chirurgico per glaucoma nello studio FAME è stato del 4,8% (vs 0,5% nel gruppo sham), mentre nello studio PALADIN è stato dell’1,49%. ⁶⁾

Migrazione dell’impianto: in pazienti con difetto capsulare posteriore o rottura della zonula di Zinn esiste il rischio di migrazione in camera anteriore. In caso di migrazione in camera anteriore è necessaria la rimozione chirurgica. ⁶⁾

Rimozione dell’impianto: le indicazioni per la rimozione includono aumento incontrollabile della pressione intraoculare, endoftalmite, iniezione sottoretinica iatrogena e migrazione dell’impianto. ¹⁾Per la procedura di rimozione, è stata riportata una tecnica di estrazione non invasiva mediante aspirazione sfruttando la differenza di pressione nella cavità vitrea, aprendo la valvola di una cannula da 25 gauge. ¹⁾

Se è necessaria la rimozione dell’impianto, è possibile estrarlo con una procedura non invasiva aprendo la valvola della cannula da 25 gauge e sfruttando la differenza di pressione all’interno della cavità vitrea. ¹⁾

Anche nell’uso off-label (casi di Irvine-Gass), in 4 occhi su 5 (80%) è stato osservato un aumento della pressione intraoculare, ma tutti sono stati gestibili con colliri. ³⁾

Q Qual è il rischio di cataratta e glaucoma?

A

Negli occhi con cristallino naturale, l’80% necessita di un intervento di cataratta (studio FAME). ⁶⁾Il tasso di intervento chirurgico per glaucoma è stato del 4,8% nello studio FAME e dell’1,49% nello studio PALADIN. ⁶⁾Considerando questi rischi, la somministrazione è limitata ai pazienti che non hanno avuto un aumento della pressione intraoculare con precedenti steroidi.

7. Ricerche recenti e prospettive future

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o basati su rapporti limitati e non rappresentano un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri. Per la pratica clinica, si prega di consultare il proprio medico curante.

Studi clinici in corso e previsti

Studio NEW DAY: è in corso uno studio che confronta direttamente Iluvien vs aflibercept (farmaco anti-VEGF) in pazienti con DME non trattati, con risultati attesi nel 2025.

Espansione delle evidenze

Meta-analisi di rete: Yutiq ha mostrato un’efficacia equivalente a Ozurdex (impianto di desametasone) a 6 mesi, e secondo alcuni rapporti si colloca in una posizione più alta nella valutazione a lungo termine. ⁴⁾

Edema maculare diabetico refrattario agli anti-VEGF: l’uso di steroidi a rilascio prolungato è in fase di studio per i casi di edema maculare diabetico che non rispondono adeguatamente ai farmaci anti-VEGF. ⁶⁾

Segnalazioni di indicazioni off-label

L’uso nella sindrome di Irvine-Gass (edema maculare cistoide post-cataratta) è stato dimostrato in diversi casi clinici, ²⁾³⁾ ed è considerato un’opzione utile nell’edema maculare cistoide post-operatorio refrattario e ricorrente. Inoltre, è stata riportata l’efficacia a lungo termine in un caso di coroidite serpiginosa intollerante alla terapia immunosoppressiva sistemica. ⁵⁾

Sviluppi nella tecnologia di rimozione degli impianti

Lo sviluppo di tecniche mini-invasive per la rimozione di impianti non più necessari o dislocati sta progredendo. ¹⁾Il metodo di estrazione tramite cannula da 25 gauge, che sfrutta la differenza di pressione endovitreale, è considerato promettente come procedura che minimizza l’incisione.

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8. Riferimenti bibliografici

1. Valikodath N, Vajzovic L. Fluocinolone acetonide implant removal from the vitreous cavity. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(6):533-535.
2. Kiernan DF. Sustained-release low-dose fluocinolone acetonide intravitreal implant for chronic postoperative cystoid macular edema. Retinal Cases Brief Rep. 2024;18:421-427.
3. Marques JH, Abreu AC, Silva N, et al. Fluocinolone acetonide 0.19 mg implant in patients with cystoid macular edema due to Irvine-Gass syndrome. Int Med Case Rep J. 2021;14:127-132.
4. Babel AT, Chin EK, Almeida DRP. Long-acting fluocinolone acetonide intravitreal implant for recurrent bilateral non-infectious posterior uveitis. Int Med Case Rep J. 2022;15:665-669.
5. Siddiqui Y, Adams OE, Simmons MA, et al. Sustained control of serpiginous choroiditis with the fluocinolone acetonide 0.18 mg intravitreal implant. Case Rep Ophthalmol Med. 2022;2022:3962221.
6. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
7. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Diabetic retinopathy preferred practice pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P99-P168.