La panuveite (panuveitis) è anche chiamata uveite diffusa. Si riferisce a un’infiammazione che interessa l’intera uvea, senza prevalere nelle parti anteriore, intermedia o posteriore.
Secondo la classificazione del gruppo di lavoro SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature), le uveiti sono anatomicamente suddivise nei seguenti quattro tipi6).
L’uveite è classificata in base all’eziologia in endogena (non infettiva) ed esogena (infettiva), e in base alla natura in granulomatosa e non granulomatosa. La panuveite può attraversare queste classificazioni.
L’incidenza e la prevalenza dell’uveite variano a seconda della regione e dello studio, ed è una delle cause importanti di disabilità visiva negli adulti. La panuveite è una delle principali cause di cecità e disabilità visiva.
QIn che modo la panuveite differisce dalle altre uveiti?
A
L’uveite anteriore è principalmente limitata all’iride e al corpo ciliare, l’uveite intermedia al vitreo, e l’uveite posteriore alla coroide e alla retina. La panuveite è la più estesa poiché coinvolge tutte queste aree, e le sue cause sono spesso sistemiche.
La panuveite presenta reperti vari che vanno dal segmento anteriore a quello posteriore.
Reperti del segmento anteriore
Precipitati retrocorneali: depositi di cellule infiammatorie sull’endotelio corneale. Nella forma granulomatosa sono sebacei, in quella non granulomatosa sono polverulenti.
Cellule e flare in camera anteriore : perdita di proteine e infiltrazione di cellule infiammatorie a causa della rottura della barriera emato-acquosa. Valutazione da 1+ a 4+.
Ipopion : Essudato purulento bianco formato dalla sedimentazione di cellule infiammatorie nella parte inferiore della camera anteriore.
Noduli dell’iride : i noduli di Koeppe (al bordo pupillare) e i noduli di Busacca (sulla superficie dell’iride) sono osservati nelle forme granulomatose.
Sinechie posteriori dell’iride : aderenza tra iride e superficie anteriore del cristallino. Può causare blocco pupillare.
Reperti del segmento posteriore
Opacità vitreale : opacità diffusa. Nella sarcoidosi sono caratteristiche le opacità a forma di palla di neve (snowball) o a collana di perle (string of pearls).
Retinovasculite: dilatazione, tortuosità e guaine bianche dei vasi. Nella sarcoidosi si presenta come periflebite segmentaria.
Arrossamento e gonfiore della papilla ottica : comune in molte uveiti.
Nell’uveite associata a sarcoidosi, la panuveite è il tipo più comune anche negli studi pediatrici, ed è interessante notare che nella maggior parte dei casi di panuveite l’infiammazione del segmento anteriore era non granulomatosa, come riportato7).
QQuali sono le possibili complicanze?
A
Le complicanze frequenti includono glaucoma secondario, cataratta complicata e edema maculare cistoide. Le cause del glaucoma secondario sono varie: ostruzione trabecolare, infiammazione, noduli angolari, sinechie anteriori periferiche e risposta steroidea.
La panuveite può essere causata da diverse eziologie. Si classifica in categorie principali: infettiva, non infettiva (autoimmune/infiammatoria), neoplastica e traumatica.
Sarcoidosi : malattia sistemica caratterizzata da granulomi non caseosi. In Giappone è la prima causa di uveite. Sette segni sono stati proposti dall’International Workshop on Ocular Sarcoidosis (IWOS): KP a grasso di lardo, noduli dell’angolo, opacità vitreali a palla di neve, lesioni corioretiniche periferiche multiple, periflebite segmentale e noduli della papilla ottica 7). È stato anche suggerito il coinvolgimento del batterio anaerobio Propionibacterium acnes.
Malattia di Behçet : caratterizzata da ulcere aftose orali, ulcere genitali e panuveite ricorrente. La vasculite retinica (occlusiva) è la principale causa di deficit visivo, con ipopion non granulomatoso. È chiara l’associazione con HLA-B51.
Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) : malattia autoimmune T-cellulare diretta contro i tessuti contenenti melanociti. Si manifesta con panuveite bilaterale, associata a segni di irritazione meningea, sordità e vitiligine cutanea. È associata a HLA-DR4. Nella fase iniziale si osservano distacco sieroso della retina e pieghe coroidali; nella fase tardiva, un fondo d’occhio a tramonto.
Oftalmia simpatica : panuveite granulomatosa bilaterale che insorge dopo un trauma perforante o multipli interventi vitreoretinici. È causata da un’immunizzazione contro le proteine associate alla melanina nel tessuto uveale.
Malattie infiammatorie intestinali (IBD) : il morbo di Crohn e la colite ulcerosa possono raramente associarsi a panuveite5). Nel morbo di Crohn si ipotizza che autoanticorpi contro antigeni intestinali reagiscano in modo crociato con i tessuti oculari5).
Sifilide : causata dall’infezione da Treponema pallidum, presenta segni oculari così vari da essere chiamata ‘la grande imitatrice’. Nella fase di disseminazione sistemica, l’uveite posteriore bilaterale o la panuveite sono le più comuni8). Uno studio ha riportato iridociclite granulomatosa nel 46%, iridociclite non granulomatosa nel 25% e panuveite nel 13% dei casi8).
Tubercolosi: l’infiammazione intraoculare è causata da infezione diretta da Mycobacterium tuberculosis o da una reazione di ipersensibilità immuno-mediata agli antigeni tubercolari. Si osservano KP grassose, vitreite, noduli coroidali e vasculite retinica.
Toxoplasmosi : causa infettiva più comune di retinite nei soggetti immunocompetenti. Spesso riattivazione di infezione congenita, con esordio tra i 10 e i 35 anni.
Linfoma intraoculare, retinoblastoma e leucemia possono mimare una panuveite. Il linfoma intraoculare è caratterizzato da un alone vitreale a velo descritto come aurorale; una scarsa risposta agli steroidi deve sempre includerlo nella diagnosi differenziale. Un rapporto IL-10/IL-6 >1 nell’umore vitreo supporta la diagnosi.
Sono stati riportati casi di distacco retinico essudativo bilaterale e panuveite associati a mieloma multiplo, con eziologia sospetta di vasculopatia retinica da sindrome da iperviscosità (HVS) e infiltrazione diretta da plasmacellule tumorali1).
Una panuveite può verificarsi dopo trauma oculare contusivo o perforante, o dopo chirurgia intraoculare come cataratta, trabeculectomia o vitreoretinica.
È stata riportata anche una panuveite dopo la somministrazione del vaccino a mRNA COVID-19 (BNT162b2). Una donna di 68 anni che ha ricevuto una dose di richiamo due giorni dopo un intervento di cataratta ha sviluppato una panuveite acuta il terzo giorno post-operatorio, presentando reperti simili a un’endoftalmite acuta post-operatoria4). Le colture sono risultate negative e, a causa dell’associazione temporale con la vaccinazione, del rapido recupero visivo (da percezione del movimento della mano a 20/80 entro 48 ore) e del completo recupero a 20/20 dopo 19 giorni, è stata ipotizzata come causa un’infiammazione immunitaria correlata al vaccino4).
QLa malattia di Crohn può causare uveite?
A
Lo 0,3–13% dei pazienti con IBD sviluppa una malattia infiammatoria oculare 5). L’uveite anteriore è comune, ma raramente può verificarsi anche una panuveite. Età giovane, sesso femminile, coinvolgimento del colon e storia familiare sono considerati fattori di rischio per complicanze oculari 5).
La diagnosi di panuveite si basa su un’attenta anamnesi e su un esame oftalmologico sistematico, associati a esami sistemici per identificare la causa sottostante. La ricerca eziologica è indispensabile, specialmente in caso di recidiva o bilateralità.
Esame con lampada a fessura: valutazione dell’infiammazione della camera anteriore (cellule, flare), della natura dei precipitati cheratici (fini vs. grassi), dei noduli dell’iride e delle sinechie posteriori. L’esame dell’angolo verifica la presenza di noduli angolari o sinechie anteriori periferiche a tenda.
Esame del fondo oculare: valutazione del grado di opacità vitreale (da 1+ a 4+), della vasculite retinica, di essudati, emorragie e lesioni coroidali.
Angiografia con verde indocianina (ICG): nella malattia di Vogt-Koyanagi-Harada, si osservano offuscamento dei vasi medi e grandi e macchie ipofluorescenti dovuti a disturbi della circolazione coroidale.
Esame OCT: utile per rilevare l’edema maculare cistoide e il distacco sieroso della retina e per valutare l’efficacia del trattamento. L’imaging a profondità potenziata (EDI-OCT) consente di valutare l’ispessimento coroideale 9).
Esame dei liquidi intraoculari: rilevamento del DNA virale mediante PCR nell’umore acqueo (iridociclite erpetica, necrosi retinica acuta, retinite da citomegalovirus) e, per la toxoplasmosi, diagnosi tramite il rapporto Q (rapporto anticorpale intraoculare/sierico).
Radiografia del torace e TC : Essenziali per la valutazione di sarcoidosi e tubercolosi.
Imaging della testa (TC, RM) : Utilizzato per indagare l’infiltrazione del sistema nervoso centrale da parte di un linfoma maligno intraoculare.
Ecografia (B-scan) : Utile per valutare il distacco di retina in caso di grave opacità vitreale che impedisce la visualizzazione del fondo oculare.
Prima di iniziare una terapia immunosoppressiva, verificare emocromo completo, funzionalità epatica e renale, test Quantiferon, radiografia del torace, sierologia per epatite B e C e test HIV.
QQuanto sono frequenti le uveiti di causa sconosciuta?
A
Con le tecniche diagnostiche tradizionali, circa il 40% dei casi era considerato non classificabile. Recentemente, il numero di diagnosi certe è in aumento grazie ai progressi della PCR multiplex per il DNA patogeno e dei test delle citochine nel liquido intraoculare.
Il trattamento della panuveite si basa su due pilastri: un trattamento specifico in base alla malattia causale e un trattamento non specifico per controllare l’infiammazione.
Trattamento non specifico (terapia antinfiammatoria)
Sono usati per alleviare lo spasmo dello sfintere dell’iride e del muscolo ciliare, riducendo il dolore e prevenendo o rompendo le sinechie posteriori. L’atropina 1% in collirio è un farmaco rappresentativo.
Sono i farmaci centrali per il controllo dell’infiammazione, utilizzati in base alla via di somministrazione come segue.
Collirio: prednisolone 1% o difluprednato 0,05%. Usato per controllare l’infiammazione del segmento anteriore.
Iniezione perioculare : iniezione sotto la capsula di Tenone. Effetto locale atteso per l’infiammazione del segmento posteriore.
Somministrazione sistemica : prednisolone per via orale (iniziare con 1 mg/kg/die e ridurre gradualmente). Indicata nei casi bilaterali e gravi. Nella fase acuta della malattia di VKH e della sarcoidosi, la somministrazione sistemica è la base.
Sifilide: la penicillina è la prima scelta. In caso di allergia alla penicillina, usare tetraciclina o eritromicina.
Tubercolosi: terapia antitubercolare standard (isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide).
Toxoplasmosi: associazione di clindamicina, sulfadiazina, pirimetamina, cotrimossazolo, atovaquone, azitromicina, ecc.
Correlato al morbo di Crohn: base con collirio steroideo. In caso di risposta insufficiente, considerare iniezione sottotenoniana o azatioprina. In caso di concomitante morbo di Crohn attivo, infliximab e adalimumab sono efficaci sia a livello gastrointestinale che oculare5).
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
L’uvea è uno strato ricco di vasi sanguigni che riveste l’interno della sclera ed è composto da iride, corpo ciliare e coroide. L’iride è responsabile del metabolismo del segmento anteriore attraverso l’umore acqueo, il corpo ciliare secerne l’umore acqueo e la coroide fornisce nutrimento agli strati esterni della retina. Sebbene queste tre strutture siano topograficamente separate, sono anatomicamente continue, il che facilita la diffusione dell’infiammazione da un’area all’altra.
Meccanismo della panuveite non infettiva (autoimmune)
Nella malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), si ritiene che il meccanismo patogenetico sia un’autoimmunità cellulo-mediata dai linfociti T contro le proteine della melanina. Infezioni come il virus di Epstein-Barr e il citomegalovirus potrebbero essere fattori scatenanti, ma il meccanismo dettagliato con cui l’autoimmunità viene indotta improvvisamente è sconosciuto.
La malattia di Behçet è caratterizzata da una vasculite retinica occlusiva dovuta a un’infiammazione non granulomatosa a predominanza neutrofila. L’angiografia con fluoresceina mostra un’iperpermeabilità capillare come perdita di fluoresceina a forma di felce anche nel periodo non acuto.
Nella sarcoidosi si formano granulomi non caseosi di causa sconosciuta. Una popolazione eterogenea di cellule immunitarie, comprendente cellule epitelioidi, macrofagi e linfociti, è coinvolta nella patologia. Si ipotizzano una predisposizione genetica e una risposta immunitaria eccessiva ad antigeni ambientali (Mycobacterium tuberculosis, Cutibacterium acnes, sostanze inorganiche come la silice)7).
Nelle infezioni endogene, agenti patogeni come la sifilide e la tubercolosi raggiungono l’occhio per via ematogena. Nell’uveite tubercolare, l’infiammazione intraoculare è causata non solo dall’infezione diretta da parte del bacillo tubercolare, ma anche da una reazione di ipersensibilità immunitaria indiretta agli antigeni del bacillo tubercolare provenienti da siti distanti.
Infiammazione eosinofila e infiammazione intraoculare
Bing et al. (2020) hanno dimostrato in un modello animale di uveite autoimmune sperimentale (EAU) che l’uveite dovuta a infiltrazione eosinofila intraoculare si sviluppa anche in assenza di entrambe le citochine IFN-γ e IL-17A10). È stato suggerito che il GM-CSF potrebbe essere la principale citochina effettrice che guida l’infiammazione eosinofila.
Nella panuveite associata a mieloma multiplo, sono stati ipotizzati diversi meccanismi1).
Infiltrazione diretta delle cellule tumorali: le plasmacellule infiltrano direttamente i tessuti intraoculari.
Sindrome da iperviscosità (HVS) : l’eccessiva produzione di immunoglobuline aumenta la viscosità sierica, causando disturbi vascolari retinici.
Maculopatia da immunoglobuline (IM) : L’immunoglobulina si accumula nella retina neurosensoriale e nello spazio sottoretinico, causando ritenzione di liquidi per gradiente osmotico1).
QL'uveite può verificarsi dopo la vaccinazione?
A
Sono state riportate uveiti dopo varie vaccinazioni, inclusa quella con vaccino a mRNA COVID-19 4). Una revisione sistematica dal 1984 al 2015 ha identificato 289 casi di uveite associata a vaccino. Si ipotizza che le citochine infiammatorie come IL-6 e TNF-α aumentino dopo la vaccinazione, potenzialmente inducendo infiammazione intraoculare 4).
Sono stati riportati casi di panuveite associata alla sindrome ipereosinofila idiopatica (HES) 3). I segni oculari migliorano con gli steroidi, ma gli eosinofili possono aumentare nuovamente con la riduzione della dose; il mepolizumab (300 mg/4 settimane), un anticorpo monoclonale anti-IL-5, è stato efficace per il controllo ematologico 3). Il tasso di recidiva di HES era inferiore nel gruppo mepolizumab rispetto al gruppo placebo (28% vs 53%), risultando un’alternativa terapeutica sicura ed efficace 3).
Kim et al. (2022) hanno riportato un caso di panuveite e massa coroidale associati a malattia di Rosai-Dorfman (RDD) sistemica, trattato con interferone pegilato α-2b (1,5 μg/kg/settimana) per 14 mesi, con stabilizzazione delle lesioni sistemiche e oculari2). Ciò potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per la RDD multiorgano difficile da controllare con steroidi.
Gestione delle lesioni oculari correlate al mieloma multiplo
Nguyen et al. (2024) hanno trattato un distacco retinico essudativo bilaterale e una panuveite associati a mieloma multiplo con steroidi orali e plasmaferesi, con una riduzione del livello di IgA (4879→1562 g/L) e un miglioramento del liquido sottoretinico e intrarretinico all’OCT1). Dopo 8 mesi, si è osservata una risoluzione completa nell’occhio destro, mentre nell’occhio sinistro persisteva liquido sottoretinico residuo. La comprensione della patologia complessa che coinvolge retinopatia correlata a HVS, maculopatia da immunoglobuline proteinopatica e infiammazione è cruciale per le future strategie terapeutiche1).
Sono in corso progressi nello sviluppo di tecniche di osservazione biologica non invasive che utilizzano l’autofluorescenza per ottenere informazioni qualitative su cellule e proteine nella camera anteriore, nonché l’applicazione del laser flare cell meter. Se le caratteristiche delle cellule infiammatorie e dei componenti proteici che infiltrano l’occhio potessero essere identificate in modo non invasivo, ciò potrebbe migliorare notevolmente la diagnosi e la valutazione dell’efficacia terapeutica delle uveiti.
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