L’uveite anteriore acuta è un termine generico per un’infiammazione acuta del segmento anteriore dell’occhio. Quando sono presenti cellule infiammatorie nella camera anteriore, si parla di irite, mentre se l’infiammazione si estende anche al vitreo anteriore, si parla di iridociclite.
L’uveite anteriore acuta è la forma più comune di uveite1). Nei paesi occidentali rappresenta circa il 50% di tutte le uveiti, mentre in Giappone la sua frequenza è di circa il 2,5-6%, mostrando variazioni regionali. Colpisce più spesso i giovani uomini, ed è caratteristica la comparsa in soggetti HLA-B27 positivi; la percentuale di positività al B27 nei pazienti giapponesi con uveite anteriore acuta è riportata tra il 4 e il 63%.
Le principali eziologie dell’uveite anteriore acuta si dividono in quattro categorie: idiopatica, associata a malattia reumatica, iridociclite eterocromica di Fuchs e uveite erpetica1). Con un’appropriata terapia antinfiammatoria, i sintomi scompaiono nella maggior parte dei casi, ma le recidive non sono rare. Se l’infiammazione non si ripresenta per almeno tre mesi dopo la sospensione del trattamento, viene considerata un’infiammazione di «durata limitata».
QL'uveite anteriore acuta è una malattia comune in Giappone?
A
Nei paesi occidentali rappresenta circa il 50% di tutte le uveiti, quindi è una malattia molto comune, ma in Giappone è solo il 2,5-6%, mostrando variazioni regionali. In Giappone, le uveiti infettive (come da citomegalovirus), la malattia di Harada e la malattia di Behçet sono relativamente più frequenti.
L’esame con lampada a fessura rivela i seguenti segni:
Iperemia congiuntivale e ciliare: Forte arrossamento dell’intero segmento anteriore.
Infiammazione della camera anteriore: Numerose cellule infiammatorie, flare intenso e fibrina. La fibrina può aderire all’iride o alla superficie anteriore del cristallino, talvolta coprendo l’area pupillare.
Ipopion: Accumulo di cellule infiammatorie e fibrina nella parte inferiore della camera anteriore. Di consistenza viscosa e scarsamente mobile (a differenza dell’ipopion fluido della malattia di Behçet).
Precipitati retrocorneali (KP) e pieghe della membrana di Descemet: Depositi di cellule infiammatorie sulla superficie posteriore dell’endotelio corneale.
Sinechie posteriori: Frequenti. Se circonferenziali, causano iris bombé e possono portare a glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Variazioni della pressione intraoculare: Di solito ridotta a causa della diminuita funzione del corpo ciliare. Un aumento può verificarsi per ostruzione del deflusso dell’umore acqueo da sinechie posteriori o per blocco del trabecolato da parte di cellule infiammatorie.
Reperti del fondo oculare: iperemia della papilla ottica, dilatazione delle vene retiniche, talvolta associata a edema maculare cistoide (EMC).
Lieve opacità vitreale: osservata quando l’infiammazione si estende al vitreo anteriore.
Nell’uveite anteriore acuta associata a HHV-6A sono stati riportati reperti gravi: edema palpebrale, abbondante essudato fibrino-purulento in camera anteriore e pressione intraoculare superiore a 50 mmHg1). L’uveite anteriore acuta indotta da acido zoledronico è caratterizzata da un esordio rapido entro 24-36 ore dalla somministrazione, con KP polverosi, flare in camera anteriore ed essudato di fibrina2).
L’uveite anteriore acuta è classificata in tre gruppi in base all’eziologia: non infettiva (autoimmune/infiammatoria), infettiva e farmaco-indotta.
Non infettiva
Associata a HLA-B27: l’associazione più frequente con una malattia sistemica. È correlata alle spondiloartriti, tra cui spondilite anchilosante, artrite psoriasica, artrite reattiva e malattie infiammatorie intestinali. Circa la metà dei pazienti con spondilite anchilosante presenta uveite anteriore acuta.
Sarcoidosi: si presenta come uveite anteriore granulomatosa.
Malattia di Behçet: si manifesta come uveite anteriore con ipopion.
Artrite idiopatica giovanile: causa nei bambini un’uveite anteriore cronica, spesso asintomatica e bilaterale.
Malattia correlata a IgG4: rara causa di uveite anteriore granulomatosa ipertensiva. I livelli sierici di IgG4 sono significativamente elevati8).
Infettiva e farmaco-indotta
Virus erpetici (HSV, VZV, CMV): si presentano come herpes oculare con cheratite e irite.
HHV-6A: sono stati riportati casi in cui il DNA di HHV-6A è stato rilevato mediante mNGS nel liquido di puntura della camera anteriore1).
Sifilide: può imitare qualsiasi pattern di uveite, pertanto deve essere sempre esclusa.
Acido zoledronico (bisfosfonato) : L’incidenza di uveite anteriore acuta dopo la prima iniezione endovenosa è di circa l’1,1%, con un tempo medio di insorgenza di 3 giorni (intervallo 2-4 giorni) 2). Questo è significativamente più alto rispetto all’incidenza annuale dello 0,029% con alendronato orale.
Vaccino anti-COVID-19 : È stato riportato un aumento del rischio di uveite anteriore acuta dopo la vaccinazione. Con Pfizer-BioNTech, si sono verificati casi ipsilaterali 5 giorni dopo la prima dose e 3 giorni dopo la seconda dose 4).
Per quanto riguarda il rischio di uveite anteriore acuta indotta da acido zoledronico, il database di farmacovigilanza dell’OMS (VigiBase) ha riportato 195 casi di uveite su 48.990 segnalazioni, con un rischio relativo di 1,45 (IC 95%: 1,25–1,68) alla prima somministrazione di bisfosfonato 3). Anche nei pazienti che tollerano l’alendronato orale a lungo termine, non si può escludere il rischio di sviluppare uveite anteriore acuta dopo iniezione endovenosa di acido zoledronico 2). Poiché il 19,2-50% dei pazienti con uveite anteriore acuta associata a HLA-B27 presenta spondilite anchilosante, è importante valutare non solo i sintomi oculari ma anche quelli vertebrali e articolari.
QSe si sviluppa un'uveite dopo la vaccinazione anti-COVID-19, è meglio evitare la dose successiva?
A
L’uveite anteriore acuta associata al vaccino è transitoria e nella maggior parte dei casi migliora con colliri steroidei topici. Secondo le attuali conoscenze, non costituisce una ragione per interrompere la vaccinazione 4)5)6). Tuttavia, in caso di comparsa, è opportuno ricevere un trattamento oculistico e discutere la continuazione della vaccinazione con il medico curante.
La diagnosi si basa su un’attenta caratterizzazione clinica della modalità di insorgenza, del decorso, della lateralità (unilaterale/bilaterale) e dei reperti oculari.
L’esame con lampada a fessura è lo strumento diagnostico più importante. Valuta le cellule infiammatorie nella camera anteriore, il flare, i precipitati endoteliali corneali (KP), la fibrina, l’ipopion, i noduli dell’iride e le sinechie posteriori. Alla prima visita, dopo dilatazione pupillare, si esegue un esame del fondo oculare per determinare la presenza o l’assenza di infiammazione del segmento posteriore e orientare la diagnosi differenziale.
I seguenti esami sistemici sono utili per la diagnosi.
Screening per la sifilide : da eseguire in tutti i pazienti.
Tipizzazione HLA-B27 : da eseguire in caso di uveite anteriore acuta ricorrente.
Radiografia del torace : da eseguire in caso di lesioni bilaterali o granulomatose per escludere la sarcoidosi.
Dosaggio di ACE e lisozima : la loro utilità come diagnosi ausiliaria della sarcoidosi è dibattuta.
Un ampio «pannello di screening per uveite» non mirato non è raccomandato a causa del basso valore predittivo.
Sequenziamento metagenomico di nuova generazione (mNGS) : utile per identificare patogeni come HHV-6A non rilevati dalla PCR convenzionale1). Nei casi di HHV-6A, il DNA di HHV-6A è stato rilevato sia nell’umore acqueo che nel sangue1).
Cataratta concomitante: intervento chirurgico dopo remissione completa. Nei casi persistenti, considerare l’intervento continuando la terapia steroidea orale.
Glaucoma secondario: trattamento graduale con colliri ipotensivi (beta-bloccanti → analoghi delle PG → inibitori dell’anidrasi carbonica) → CAI orale → infusione di D-mannitolo. Attenzione: gli analoghi delle prostaglandine possono peggiorare l’infiammazione intraoculare, la pilocarpina può favorire sinechie posteriori.
In caso di malattia recidivante o cronica che minaccia la vista nonostante la terapia locale, si aggiunge una terapia sistemica.
Casi associati a spondilite anchilosante: i farmaci antinfiammatori non steroidei sono di prima scelta. In caso di inefficacia, considerare infliximab/adalimumab (inibitori del TNF-α).
Uveite anteriore acuta erpetica: associazione di steroidi topici e antivirali.
Uveite anteriore acuta associata a HHV-6A: un report descrive foscarnet (3 g/12 h) + ganciclovir (0,45 g/12 h) EV per 2 settimane, seguito da ganciclovir orale (1 g 3 volte/die) con riduzione graduale in 35 giorni1). L’acuità visiva corretta è migliorata a 20/50 a 2 mesi e a 20/22 a 5 mesi dopo il trattamento antivirale.
Uveite anteriore acuta indotta da acido zoledronico: collirio tobramicina/dexametasone 4 volte/die + unguento oftalmico di atropina solfato 2 volte/die è efficace. In caso di ipertensione oculare, aggiungere collirio al brinzolamide2). Gli antibiotici topici da soli sono inefficaci e possono peggiorare la situazione2). La durata media del trattamento con steroidi topici è di 26±10 giorni (range 17-44 giorni) e il recupero visivo senza sequele è frequente2)3).
QQuali tipi di colliri vengono utilizzati nel trattamento dell'uveite anteriore acuta?
A
Il trattamento standard in Giappone prevede l’associazione di colliri steroidei (Rinderon 0,1%: iniziare ogni 1-2 ore in base alla gravità dell’infiammazione, poi ridurre gradualmente) e un midriatico (Mydrin P 3 volte al giorno). Il midriatico viene sempre associato per prevenire le sinechie posteriori e alleviare il dolore. In caso di infiammazione grave, si possono aggiungere iniezioni sottocongiuntivali o una breve terapia steroidea orale.
Si ritiene che una predisposizione genetica (HLA-B27 positivo) associata a un’esposizione infettiva inneschi un mimetismo molecolare, provocando una reazione crociata con antigeni specifici dell’occhio e inducendo un’irite. Il TNF-α viene rilevato a livello genico e proteico nelle articolazioni sacroiliache colpite da spondilite anchilosante e svolge un ruolo centrale nella patogenesi della SA e dell’uveite associata. Studi animali suggeriscono anche che il microbioma intestinale potrebbe essere coinvolto nello sviluppo delle malattie correlate a HLA-B27.
Meccanismo dell’uveite anteriore acuta indotta da acido zoledronico
I bifosfonati azotati inibiscono la via del mevalonato, sopprimendo la sintesi di farnesil pirofosfato (FPP) e geranilgeranil pirofosfato (GGPP)3). Ciò porta all’accumulo di isopentenil pirofosfato (IPP) e dimetilallil pirofosfato (DMAPP), che attivano le cellule T γδ e rilasciano citochine infiammatorie come IL-1, IL-6, TNF-α e IFN-γ2)3).
Jin et al. (2021) hanno considerato questa uveite anteriore acuta come parte della reazione di fase acuta (APR), poiché si manifesta contemporaneamente a febbre, mialgie e artralgie2). I pazienti con 25(OH)D < 30 ng/mL presentano un rischio significativamente più elevato di sviluppare APR, ed è stato anche suggerito che la secrezione di bifosfonati nelle lacrime possa scatenare un’infiammazione intraoculare2).
Meccanismo dell'acido zoledronico
Inibizione della via del mevalonato: sopprime la sintesi di FPP e GGPP.
Accumulo di IPP e DMAPP: attiva potentemente le cellule T γδ.
Rilascio di citochine infiammatorie: vengono rilasciati IL-1, IL-6, TNF-α e IFN-γ.
Sviluppo di uveite : infiammazione oculare locale acuta.
Meccanismo correlato al vaccino
Mimetismo molecolare : i componenti virali sono strutturalmente simili agli autoantigeni, causando una reazione crociata dei linfociti B e T4)5)6).
Attivazione bystander : una risposta immunitaria eccessiva non specifica crea un ambiente infiammatorio locale6).
DAMPs/PAMPs : i componenti del vaccino a mRNA innescano una risposta immunitaria7).
Declino della memoria immunitaria : l’immunogenicità del vaccino diminuisce in 4-6 mesi7).
HHV-6 interagisce con CD46 (regolatore del complemento) tramite la glicoproteina virale H (gH), causando fusione e ingresso cellulare1). CD46 è presente su tutte le membrane cellulari nucleate, quindi l’infezione è possibile in vari tipi cellulari: linfociti T, fibroblasti, cellule epiteliali, cellule endoteliali, ecc.1). HHV-6A è più virulento di HHV-6B e induce fusione cellulare dipendente da CD46 tramite il complesso tetramerico gH/gL/gQ1/gQ2 senza replicazione virale1). Il tasso di rilevamento del DNA di HHV-6 nei fluidi intraoculari normali è inferiore al 2%, quindi la positività nel fluido intraoculare è un importante segno di infezione attiva1).
QPerché l'iniezione di acido zoledronico provoca uveite?
A
L’acido zoledronico inibisce la via del mevalonato, portando all’accumulo di IPP e DMAPP, che attiva i linfociti T γδ e rilascia massicciamente citochine infiammatorie come IL-6 e TNF-α. Si ritiene che l’uveite si sviluppi nell’occhio come parte di questa reazione infiammatoria sistemica (reazione di fase acuta)2)3).
Solo 9 casi sono stati riportati in letteratura in cui l’HHV-6 è stato identificato come unico patogeno dell’infiammazione intraoculare, di cui 4 in individui sani senza malattie di base preesistenti 1). L’uveite anteriore acuta associata a HHV-6A di tipo limitato al segmento anteriore è una segnalazione molto rara.
Ma et al. (2024) hanno rilevato HHV-6A mediante mNGS sia nell’umore acqueo che nel sangue, mentre non era rilevabile con PCR convenzionale 1). Dopo terapia antivirale con foscarnet + ganciclovir per via endovenosa, l’acuità visiva corretta è migliorata a 20/50 a 2 mesi e a 20/22 a 5 mesi. La risposta al trattamento ha confermato l’infezione attiva ed è stata utile anche per la differenziazione dall’HHV-6 integrato cromosomicamente (ciHHV-6).
La mNGS è considerata una tecnologia promettente per l’identificazione di patogeni nell’uveite anteriore acuta di causa sconosciuta e si attende la sua futura applicazione diagnostica 1).
Gestione del rischio di uveite anteriore acuta indotta da acido zoledronico
Una revisione di 34 segnalazioni di casi ha mostrato che la maggior parte si verifica unilateralmente entro 7 giorni dalla prima somministrazione e migliora senza sequele con colliri steroidei 3). Le attuali linee guida per il trattamento dell’osteoporosi non elencano l’uveite anteriore acuta indotta da acido zoledronico come controindicazione assoluta, e i dati sul rischio di recidiva alla ri-somministrazione sono ancora limitati 2)3).
Uveite anteriore acuta associata al vaccino COVID-19
Studi di popolazione su larga scala stanno accumulando evidenze di un aumento del rischio di uveite dopo la prima vaccinazione. L’uveite anteriore è la più frequente e la maggior parte si risolve con steroidi topici 4)5).
Sanjay et al. (2022) hanno riportato 41 casi di uveite anteriore acuta post-vaccinale in uno studio multicentrico 5). L’esordio medio è stato di 5,5 giorni (range 1-14 giorni) dopo la vaccinazione, la maggior parte dopo il vaccino Pfizer, e sono migliorati con steroidi topici. Sono stati mostrati casi che si verificano anche durante terapia immunosoppressiva (metotrexato 25 mg/settimana).
In un paziente con malattia cronica del trapianto contro l’ospite dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche, si è sviluppata uveite anteriore acuta (cellule 4+) con ipopion 3 giorni dopo la vaccinazione Moderna, e un caso refrattario è migliorato a 6 mesi dopo iniezione intravitreale di desametasone 0,5 mg 7). Non è considerato un motivo per interrompere la vaccinazione, ma è necessaria particolare attenzione nei pazienti immunosoppressi.
Malattia oculare correlata a IgG4 e uveite anteriore acuta
Le segnalazioni di malattia correlata a IgG4 che si manifesta solo come uveite anteriore sono rare 8). Un livello elevato di IgG4 sierico (1381 mg/dL; normale 1-123 mg/dL) è stato un indizio diagnostico 8). Segnalazioni di casi suggeriscono l’efficacia di rituximab nei casi refrattari e ricorrenti, e sono attesi studi più ampi 8).
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Sanjay S, Yathish GC, Singh Y, et al. COVID-19 vaccination and recurrent anterior uveitis. Indian J Ophthalmol. 2022;70(12):4445-4448.
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